Способ получения бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных в виде энантиомеров или рацематов, или их фармацевтически приемлемых солей - SU1582984A3

Код документа: SU1582984A3

Описание

Изобретение относится к органичес- .кой химии, а именно к. способу получения новых бензоконденсированных цик- лоалкантранс-1,2-диаминовых производ- НБМ общей формулы

R-N-COCH2в виде энантиомеров или рацематов, где В - Н, ОН, ОСОС2Н5, ОСОС(Н5 OR,

С - Н, OR, , ОН; R - С С алкил;

X и Y - С1 или вместе с бензольным кольцом образуют группу:

Реферат

Изобретение относится к амидам, в частности к получению бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных ф-лы I R-N-COCH 2 @ в виде энантиомеров или рацематов, где B-H, OH, OCOC 25, OCOC 6H 5, OR 1, CH* 2OR 1

C-H, OR 1, OH

R - C 1-C 3-алкил

X и Y - CL или вместе с бензольным кольцом образуют группу CH=CH-CH=CH-C=CH-S - CH=CH

R 1 - C 1-C 3-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают обезболивающими и мочегонным действием и могут найти применение в медицине. Цель - получение новых соединений, обладающих высокой обезболивающией активностью. Получение ведут ацилированием соединения ф-лы I, где B и C - указаны, соответствующей карбоновой кислотой в присутствии циклогексилкарбодиимида или хлорангидридом карбоновой кислоты в присутствии триэтиламина, или водного бикарбоната натрия, или ацилимидазолом (полученным из карбоновой кислоты с карбонилдиимидазолом). 3 табл.

Формула

Ry - Су-С,-алкил,

или их фармацевтически приемлемых солей , которые обладают обезболивающим и мочегонным действием и могут быть использованы в медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения соединений формулы I, обладающих высокой обезболивающей активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. транс-3,4-Дихлор- К-метил -№- - (пирролидин-1-ил)-5-ме- токси-1,2,3, 4-тетрагидронафт-1-ил J бензолацетамид и его хлоргидратная соль.

1.1. 5-Метокси-1-тетралол.

В круглодонную колбу емкостью 1 л вводят 5-метокси-1 тетралон (100,0 г, 0,57-моль), вводят этанол (400 мл) и полученную суспензию пере4 мешивают при комнатной температуре. Отдельными порциями в течение примерно 20 мин вводят боргидрид натрия (17 г, 0,45 моль). Когда реакционная смесь становится теплой (примерно 40° С), ее резко охлаждают в ледяной водяной бане примерно до комнатной температуры. Полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 4-5 ч после прекращения ввода и затем примерно 1/2 объема этанола выпаривают при пониженном давлении во вращающемся выпарном аппарате Оставшуюся смесь перемешивают с водой (примерно 1,5 л) и экстрагируют (три раза) эти ацетатом. Этилацетатные экстракты смешивают и промывают водой (два раза ) , а затем насыщенным NaCl, высушивают над MgS04 и выпаривают, в результате получают 5-метокси-1-тетра- лол (примерно 100 г), т.шт. 75-76°С. Тонкослойная хроматография (этилаце- татггексан 2:1):Rf 0,6, 1 пятно. ИК-спектр не показал никакого пика

1.2. 8-Метокси-1,2-дигидронафтаЛИН .

Указанный выше продукт (примерно 100 г) в диметилсульфоксиде (350 мл) нагревают в масляной бане при 170°С с одновременным перемешиванием в течение 12 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и вливают в Н20 (3 л). Смесь вода - диметилсульфоксид55 экстрагируют простым эфиром (3 раза)« Эфирные слои соединяют и промывают водой (2 раза), затем насыщенным NaCl

(1 раз) и высушивают над безводным К2 С03, Эфир выпаривают и оставшуюся жидкость-отгоняют из колбы в колбу, в результате получают 8-метокси-1,2- -дигидронафталин (примерно 80 г), т.кип. примерно 117-123°/ V,5-5 мм, (тонкослойная хроматография: Rf 0,8 (этил:гексан 1:1).

1.3.1.2-Эпокси-5-метокси-1,2,3,4- -тетрагидронафталин.

Раствор указанного выше продукта (80 г, 0,5 моль) в СН2С12 (300 мл) перемешивают в 5-литровой 3-горлой круглодонной колбе при 0-3°С в водно- ледяной бане. Раствор 3-хлорнадокси- бензойной кислоты (97 г,0,50 моль) степенью чистоты 85% в СН2С12 (2 л) вводят по каплям с одновременным охлаждением в течение 3 ч (примерно 13 мл/мин) и затем при продолжающемся охлаждении перемешивают в течение более чем 3 ч при 0°С. Затем в холодную реакционную смесь вводят с одновременным перемешиванием 10%-ный вод1 ный раствор Na2C03 (750 мл). Смесь направляют в разделительную воронку и нижний слой СН2С12 удаляют. Слой СН2С12 промывают 10%-ным водным раствором Na2C03 (2x75 мл) и один раз водой . Раствор СН2С12 анализируют с помощью реактивной бумаги, смоченной крахмалом-иодидом, на отсутствие перекиси . Этот раствор высушивают над MgS04 и выпаривают при 45°С, в результате чего получают 1,2-эпокси-5-ме- токси-1,2,3,4-тетрагидронафталин (95 г).

1.4.транс-1-(Пирролидин-1-ил)-2- -окси-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрона- фталин.

В колбу, содержащую указанное выше эпоксидное соединение (17,6 г, О,1 моль)j вводят по каплям с одновременным перемешиванием в течение примерно 10 мин пирролидин (10 мл, 0,12 моль) в этаноле (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 18 ч и затем нагревают при 50°С в течение примерно 1 ч. После охлаждения твердый продукт извлекают путем фильтрации и перекри- сталлиэовывают из абсолютного этанола . Кристаллический продукт - транс- -1-(пирролидин-1-ил)-2-окси-5-меток- си-1,2,3,4-тетрагидронафталин (14,5 г, выход ) извлекают путем фильтра-; ции, промывают холодным этанолом и высушивают в воздухе. Т.пл. 113 115° С . Тонкослойная хроматография

(этилацетат:гексан 2:1), Rf e 0,33.

1.5.транс-1-(Пирролидин-1-ил)-2- -окси-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрона- фталин-0-сульфокислота.

Раствор указанного выше пирролиди- нового спирта (47 г, 0,19 моль) в СН2С12 (250 мл) перемешивают в атмосфере азота и охлаждают в водно-ледяной бане с одновременным вводом по каплям хлорсульфоновой кислоты (12,7 мл, 22,2 г, 0,19 моль) в СН2С12 (250 мл). После прекращения добавления смесь перемешивают при 0-5°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт извлекают путем фильтрации и высушивают воздухом, в результате получают транс-1-(пирролидин-1-ил)-2- -окси-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрона- фталин-0-сульфокислоту (62 г, 100%), т.пл. 213-215°С (с разложением),

1.6.транс-1-Метиламино-5-метокси- -2-(пирролидин-1-ил)-1,2,3, 4-тетра- гидронафталин.

В склянку Парра, предназначенную для гидрогенизации, вводят указанную выше сухую сульфонатную соль (62 г, 0, 19 моль) и 33% СН3Ш2 - этанол (120 г, 1 моль). Склянку герметично закрывают резиновой пробкой, поддерживаемой на месте с помощью лапок, и нагревают в масляной бане в течение 20 ч с одновременным перемешиванием. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают во вращающемся выпарном аппарате, при этом удаляется наибольшая часть этанола. В остаточный продукт выпаривания вводят этилацетат, а затем 5%- ный водный раствор NaOH (100 мл). Этилацетатный слой удаляют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты высушивают над К2С03. После выпаривания растворителя получают сырой диамин в виде свободного основания транс-1-метиламино- -5-метокси-2-(пирролидин-1-ил)-1,2,3, 4-тетрагидронафталин (49 г).

Это свободное основание растворяют в толуоле, раствор выпаривают с тем, чтобы удалять следы воды и этанола до осуществления следующего этапа. Этот диамин может быть также получен путем химического взаимодействия транс-1-(пирролидин-1-ил)-2-ОКСИ-5- -метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина с метансульфонилхлоридом в присутстсодержимое при ™°

582984

вии триэтиламина с последующей обработкой метансульфоната метиламином с использованием процедуры, описанной , ниже в примере 2.2.

1,7. транс-3,4-Дихлор-№-метил-М- (пирролидин-1-ил)-5-метокси-1,2, ,3, 4-тетрагидронафт-1-ил7бензолацет- амид.

10 В раствор 3, 4-дихлорфенилуксусной кислоты (51,6 г, 0,25 моль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл) в атмосфере N, вводят с одновременным перемешиванием 1,1-карбонилдиимидазол (40,8 г, 15 0,25 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной . температуре и затем вводят по каплям раствор диамина,полученного в 1.6

(54,6 г, 0,21 моля), в сухом тетрагидрофуране (110 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере N2. Затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаточный продукт выпаривания растворяют в простом эфире (1 л) и раствор промывают 5%-ным водным раствором NaOH (2x250 мл), затем водой, высушивают над MgSO и выпаривают, в результате чего получают транс-3,4-ди30 хлор-Ы-метил-М- 2-(пирролидин-1-ил)- -5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-1- -ил бензолацетамид (89 г).

1.8. Хлоргидрат транс-3,4-дихлор- -Ы-метил-М- 2-(пирролидин-1-ил)-535 -метокси-1,2, 3,4-тетрагидронафт-1-шт бензолацетамида.

Указанный выше сырой амин в форме амида (свободное основание, 89 г) paj створяют в тетрагидрофуране (400 мл) и данный раствор вводят в простой эфир (1 л), содержащий растворенную газообразную НС1, в результате чего осаждается смолообразная хлористоводородная соль. В эту смесь вводят простой эфир (500 мл) и растирают смолу. Жидкость декантируют, вводят свежую порцию эфира (700 мл), в результате чего образуется твердое вещество . Эфир декантируют и вводят ацетон (400 мл) в полученный твердый продукт. Ацетоновую смесь кипятят в течение 10-15 мин,выдерживают при комнатной температуре в течение 1 - 1,5 ч и фильтруют, получая твердую хлористоводородную соль (32 г). После перекристаллизации из смеси изопро- панол - метанол (1:1, 400 мл) с использованием обесцвечивающего древесного угля и выдержки в течение ночи

при комнатной температуре получают хлоргидр.ат транс-3,4-дихлор-М-метил- (пирролидин-1-ил)5-метокси- -1,2,3, 4-тетрагицронафт-1-илЛбензаце- тамида в виде бепых кристаллов (21,6 г), т.пл. 230-232°С (с разложением ) «. Ацетоновый фильтрат, из которого выделяется 32 г сырого продукта , выпаривают и в результате получают масло (55 г).

Кипячение остаточного масла со с велей порцией ацетона и последующее Еыпаривание ацетона во вращающемся выпарном аппарате повторяют три раза, с целью удаления следов растворителя, сатем продукт кристаллизуют из изо- пропанола и ацетона и получают вторую, порцию продукта (примерно 9 г) с т.пл. 225-227 С. Иногда может быть выделена третья порция продукта в еще меньшем количестве,

Пример 2. Хлоргидрат транс- -3,4-дихлор-Н-метил-№- 2-(пирролидин- )-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил бенэолацетамида.

2.1,транс-I,2,3,4-Тетрагидро-2- окси-1- пирролидин-1-ил }-нафталин«

Смесь 1,2-этокси- 1,2,3,4-тетрагид- ронафталина (19,8 г), пирролидина (15 мл) и этанола (75 мл) перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч и вьтаривают при пониженном давления с целью удаления летучих Остаточный продукт выпаривания растворяют в простом эфире и раствор экстрагируют 1 н„соляной кислотой (200 мл), Кислотный экстракт промывают простым эфиром и подщелачивают 1 н водным раствором гидрата окиси натрия с одновременным охлааде нием. Смесь экстрагируют простым эфиром (двукратно) и соединенные эфирные экстракты промывают водой, высушивают рад сульфатом магния и вьтаривают при пониженном давлении. Остаточное вязкое масло отгоняют в вакууме, в результате получают транс-1,2,3,4-тет- рагидро-2-окси-1-(пирролидин-1-i п)нафталин (16,5 г) с т,кии. 128 - ,25 мм рт.ст.

2.2.транс-1,2,3,4 Тетрагидро-1- -метиламино-2-(пирролидин-1-ил)-н .

Раствор метансульфонилхлорида (10,3 г) в хлористом метилене (50 мл) быстро вводят по каплям в перемешанный и охлажденный до 0S5°C раствор транс-1,2,3,4-тетрагидро-2-окси-1

-(пирролидин-1-ил)нафтапина (10,3 г) и триэтиламина (10 г) в хлористом метилене (100 мл). После прекращения ввода смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем вьтаривают при пониженном давлении . Остаточный продукт выпаривания тщательно обрабатывают 33%-ным раствором метиламина в этаноле (125 мл) и смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаточный продукт выпаривания обрабатывают водой и двукратно экстрагируют простым эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают 2 н,гидратом окиси натрия и затем водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении„ Остаточный вязкий жидкий продукт отгоняют в вакууме и в результате получают транс-1,2,3,4- -тетрагидро-1-метиламино-2-(пирролидин- 1 -ил) нафталин (6,2 г) с т.кип, J26-1340С/0,25 мм рт.ст.

2.3, Хлоргидрат транс-3,4-дихлор- -К-метил-Н-С2-(пирролидин-1-ил)- -1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил бензол- ацетамида.

Раствор дихлорфенилацетилхлорида (1,1 г) в хлористом метилене (25 мл) вводят в раствор указанного выше диамина (1,1 г) в хлористом метилене (50 мл), полученный раствор перемешивают с водным раствором бикарбоната натрия (75 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяют и промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, высушивают над MgSO и выпаривают, в результате получают масло (.1,5 г) сырого конечного продукта, которое растворяют в тетрагидрофуране и вводят в раствор НС1 в простом эфире. Выпавшую в осадок хлористоводородную соль промывают простым эфиром и высушивают воздухом, Сырую соль выкристаллизовывают из ацетона. После перекристаллизации из изопропанола получают чистую хлоргидратную сель конечного соединения с т.пл. 234 С (с разложением).

Пример 3. транс-3,4-Дихлор- -N-ме тил- К- 2 -(пирролидин -1 -ил)- 6-ме токси-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил бензолацетамид и его хлористоводородная соль.

3.1.транс-2-Бром-1-окси-6-метох- си-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

В раствор 6-метокси-1,2-дигидрона фталина (44,8 г, 0,28 моль) в диме- тилсульфоксиде (450 мл) вводят с одновременным перемешиванием Н20(1бмл). В перемешанную смесь вводят в виде пяти порций N-бромсукцинимид (99,7 г, 0,56 моль) с одновременным контролем экзотермы с использованием ледяной бани. Смесь перемешивают при комнат- ной температуре в течение 3 ч. Вводят воду (примерно 1 л) и смесь экстрагируют простым эфиром (3-кратно). Сое- диненные экстракты двукратно промывают водой, затем 5%-ной NaHC03, высушивают над КгС03, фильтруют и выпаривают , в результате получают масло. После удаления всего растворителя получают кристаллизованное масло. Это масло перекристаллиэовывают из смеси гексан - этилацетат и получают транс- -2-бром-1-окси-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин с т.пл. 80-82°С, хроматография на силикагеле с использованием этилацетата: Rf 0,85, вторая порция продукта, получаемая из фильтрата , 13 г, т.пл. 80-81°С.

3.2.транс-2-Окси-1-(пирролидин-1- -ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронаф- талин.

В указанный выше бромгидрин (30,8 г, 0,12 моль), охлажденный в водяной бане, вводят пирролидин (240 мл) и воду (47 мл) одновременно. Смесь охлаждают в течение 10 мин и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 22 ч. Избыток пир- ролидина выпаривают во вращающемся выпарном аппарате. Вводят водный 10%-ный Na2С03 и смесь экстрагируют этилацетатом (три раза). Экстракт высушивают над MgS04 и выпаривают, в результате получают транс-2-окси- -1-(пирролидин-1-ил)-6-метокси- -1,2,3,4-тетрагидронафталин, который кристаллизуется из изопропанола. Первая порция продукта 17 г (т.пл. 79 - 80°С), вторая порция 7 г (т.пл, 78 - 79°С).

3.3. транс-2-Окси-1-(пирролидин-1- -ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронаф- талин-0-сульфокислота.

Раствор указанного выше аминрспир- та (7,4 г, 30 ммоль) в хлористом метилене (30 мл) охлаждают во льду и одновременно по каплям вводят раствор хлорсульфоновой кислоты (2 мл) в

Q е 5

хлористом метилене (60 мл). Смесь перемешивают в атмосфере азота в тече- ние 2 ч с одновременным охлаждением и затем при комнатной температуре в течение ночи. Выпавший в осадок белый продукт извлекают путем фильтрации , двукратно промывают свежей порцией хлористого метилена и высушивают , в результате получают транс-2-ок- си-1-(пирролидин-1-ил)-6-ме токси- -1,2,3,4-тетрагидронафталин-О-сульфо- кислоту (8,7 г) с т.пл. 2Ю-212°С (с разложением).

„3.4. транс-1-Meтиламино-2-(пирролидин- 1-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетра- гидронафталин.

Указанную выше соль 0-сульфокис- лоты (8,6 г) и 30%-ный метиламин в этаноле (20 мл) нагревают в герметически закрытой склянке Парра при 50°С в течение 3-4 ч и затем при 70 С в течение ночи. Смесь выпаривают в вакууме и в остаточный продукт выпаривания вводят этилацетат. Вводят водный 5%-ный раствор гидрата окиси натрия и смесь быстро экстрагируют этилацетатом (З кратно). Этилацетат- ный экстракт высушивают над безводным карбонатом калия, затем выпаривают и получают транс-1-метиламино-2-(пирролидин- 1-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тет- рагидронафталин (3,5 г) в виде масла. Водный слой дополнительно экстрагируют хлористым метиленом и получают дополнительное количество продукта (0,5 г).

3.5. Хлоргидрат транс-3,4-дихлор- -Н-метил-М-Ј2-(пирролидин-1-ил)-5-ме- токси-1,2, 3,4-тетрагидро-1-ил ензол- ацетамида.

Указанный выше диамин превращается в соответствующий 3,4-дихлорбензол- ацетамид путем воздействия 3, 4-дихлор- фенилуксусной кислоты (3,37 г), которая подвергалась обработке N,N-Kap6o- нилдиимидазолом (2,6 г) в тетрагидро- фуране способом, аналогичным тому, который описан в примере 1.7.

В результате получают аминоамид, который превращают в его хлоргидрат- ную соль по способу, описанному в примере 1.8. Соль перекристаллизовы- вают из смеси изопропанол - метанол. Эту соль промывают ацетоном и пере- кристаллизовывают из смеси изопропанол - метанол, получая аналитически чистый продукт - хлоргидрат транс- -3,4-дихлор-М-мётил-М- 2-(пирролидин11

-1-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро- -1-шОбензолацетамида, т.пл. 245 - (с разл.).

Пример 4„ Хлоргидрат транс- -3,4-дихлор-М-метил-N- 2-(пирролидин- -1-ил)-6-окси-1,2,3,4-тетрагидронафт- -1 -itnjf бензол ацетамида.

транс-3,4-Дихлор П-метил-М-С2-1тир- ролидин-1-ил)-6-метокси-1,2, 3,4-тет- рагидронафт-1-шОбензолацетамид подвергают Обработке шестью молярными эквивалентами трибромида бора в СН,С1 при -78еС. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч« Эту реакционную смесь затем обрабатывают метанолом , а затем водным 5%-ным раствором NaHC03. В результате экстракции CHjCl получают целевой продукт в форме свободного основания. Это свободное основание растворяют в тетрагидрофуране и обрабатывают смесью НС1 - простой эфир, в результате получают целевое соединение с т.пл. 238-240°С,

Пример 5,

А. (+) транс-3,4-Дихлор-М-метил-и- (пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетра- гидронафт-1 ил бензолацетамид и его хлоргидратная соль.

Хпоргидрат (d, I) 3,4 дихлор-К-ме- тил-N- 2-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4- -тетрагидронафт-1-ил бензолацетамида, полученный, как описано в примере 2, превращается в его свободное основа1 ние с помощью водного раствора карбоната калия.

Раствор этого свободного основания (1,10 г, 2,64 ммоль) в горячем ацето- нитриле (5 мл) вводят в раствор (-)- дибензоилвинной кислоты, Н20 (0,90 г, 2,4 ммоль, полученные из нейтральной

1582984 2

винной кислоты) в горячем ацетонитри- ле (5 мл), Полученный раствор нагре10

n 25

вается, растворяя масло, которое образуется , и затем медленно охлаждается с затравкой кристаллов от материала , образованного ранее в аналогичном эксперименте. На следующий день кристаллический твердый продукт извлекают , промывают свежей порцией ацетонитрила (5 мл) и высушивают при 55°С в вакууме, в результате чего получают разделенную соль (0,92 г) с т.пл, 157-158 С, Разделенная соль, полученная из (-)-дибензоилвинной кислоты, снова превращается в свободное основание и затем в солянокислую соль конечного соединения с т.пл. 222-223°С, fcOjf +63,0 ±0,8°(с 1,0, этанол).

В. (-) транс-3,4-Дихлор-№-метил- (пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тет- рагидронафт-1-ил бензолацетамид и его хлоргидратная соль.

Маточные растворы от процесса кристаллизации , описанного в пункте А, обрабатывают избытком водного раствора К2С03, и полученное таким образом свободное основание обрабатывают (+)- дибензоилвинной кислотой, Н20, полученной из искусственной винной кислоты , и в результате получают энантио- мерную соль (0,616 г) с т.пл. 157 - 158ВС. Эта соль превращается в свободное основание и затем в солянокислую соль конечного соединения с т.пл. 221-222°С, ,6 (с 1,0, этанол).

Соединения, примерам 1-5,

полученные согласно и другие соединения,

полученные по описанной методике, представлены в табл. 1.

Таблица 1

Методика испытания на обезболивающее действие.

Стандартная методика определения и сопоставления обезболиваклцего действия соединений заключается в проведении испытания на синдром паралича , вызванного фенилхинолином (PQW).

Подвергаемые испытанию соединения растворяются в солевой или дистиллированной воде с использованием по мере необходимости разбавленной молочной кислоты или суспендируются в водном носителе, содержащем 2 об,% Тви-. на 80® - фармакологического диспергирующего средства (фирма Fisher-Scientific Company), содержащего 100% по- лисорбат 80 и 0,25 мас,% порошка Methocel A15C - суспендирующего

1582984

14 Продолжение табл. 1

агента (фирма Dow Chemical Co ), содержащего 100% метилцеллкшозы. Испытываемые соединения вводят орально с или подкожно в организм подвергнутых голоданию (17-21 ч) самцов белых мышей (CFI), 5-15 животных на калиброванную дозу, в количестве 10 мл/кг веса тела. Спустя 5-25 мин осущест0 вляют внутрибрюшинную инъекцию водного 0, 01%-ного фенил-парабенэохино- на, 0,125 мг/кг. Спустя дополнительно 5 мин мышей наблюдают (10 мин), определяя растягивающий синдром или

5 параличный синдром, что является показателем боли, вызываемой фенилхино- ном. Рассчитывают эффективную обезбо-, ливающую дозу у 50% мышей (ЕД) методом усреднения.

Данные испытаний приведены табл. 2.

Таблица

488Н - транс-З -дихлор-N- метил-М С2-(пирролидин-I-ил)™цикло гексил}бензолацетамид,

Как видно из табл,. 2, соединения, полученные согласно предлагаемому способу,обладают сильным обезболивающим действием на теплокровных животных . Это обезболивающее действие имеет те же пределы, что и морфин и стандартное обезболивающее средство at-агонистическое - U-50, 488H,

Как показали испытания, эти соединения оказывают сильное успокаивающее действие, вызываемое дозой, в 3 раза большей обезболивающей дозы ЕД е-в. Это успокаивающее действие характерно. „

58298416

для ,-агонистических соединений, таких1 как U-50, 488H. Морфин и другие соединения, являющиеся обезболивающими -агонистическими средствами, не показывают успокаивающего действия при испытании на мышах. Все соединения , полученные по предлагаемому способу , которые показывают обезболиваю

Q щее действие на мышах (табл. 2), проявляют также сильное успокаивающее действие в их обезболивающе-эффективном пределе дозы, т.е. проявляют избирательную активность ае агонистичесJ5 кого средства,

Стандартная методика, используемая для подтверждения опиоидной активности .-рецептора, заключается в том, чтобы вызвать полиурию у крыс.

20 Известные jf-агонистические средства, такие как U-50, 488H, вызывают значительное повышение истечения мочи. Обезболивающие / -агонистические средства , такие как морфин, в значитель25 ной мере лишены этого свойства.

Испытание на полиуретическое действие проводили на крысах Sprague Dawley несом примерно 200-300 г„ До использования крысы не подвергались предварительному голоданию, но в ходе данного исследования пища и вода им не подавались. Животных подвергали аклиматизации в течение примерно 30 мин в отдельных метаболических клетках, затем им вводили подкожно испытываемое соединение дозой 1 мл/кг уесА, Самопроизвольно выделяемую мочу собирали в течение последующих 5 ч. Испытываемые соединения приготавливались либо в дистиллированной зоде (растворы), либо в суспензиях Методел® (Твин®).

Данные пополиурии у крыс приведены в габл 3, . Таблица 3

50 330

-50, 488H

орфин

4 16

0,0

0,33

9 27

0,0 0,063 0,25 1 4 16 0,0 0,1

Незначительно

Р 0,05, значительно по сравнению с контрольным и животными , которым вводили лишь носитель.

Как видно из табл. 3, соединения, полученные согласно предлагаемому способу, приводят к значительному уве личению истечения мочи, аналогичному тому, которое наблюдается при использовании стандартного обезболивающего Зе-агонистического средства U-50, 488H /v-Агонистические обезболивающие сред- ства (морфин) вызывают минимальную полиурию у крыс или совсем ее не вызывают . Эти данные подтверждают, что соединения,полученные по предлагаемому способу, являются обезболивающими Ж-агонистическими средствами.

Все испытанные соединения проявляют низкую токсичность.

138298413

Продолжение табл. 3

8,76 10,9 8,64 1,40 0,96 2, 24 3,08 6,36 8,56

2,44 3,48 2,84 5,44 10,5 13,6 0,93 1,38 2,41

оксично /2/8 мерщвлено)

995 1263 980

-31 60

120 354 511

43 16

123 330 457

48 159

Формула изобретения Способ получения бензоконденсиро- ванных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных общей формулы

R-N-COCH2

в виде энантиомеров или рацематов, где В - Н, ОН, OCOC-jHj-, ,,

CHa.ORt;

С - Н, OR,, ОН; R - С1-Сэ-алкил;

X и Y - С1 или вместе с бензольным кольцом образуют группу

RT, - С,-С3 алкил,,

или их фармацевтически приемлемых солей , отличающийся тем, что.соединение формулы

нооссн

в присутствии циклогексилкарбодиими- да или хлорангидридом карбоновой кис лоты в присутствии триэтиламина или водного бикарбоната натрия, или ацил- имидазолом, полученным путем химического взаимодействия карбоновой кисло- ты с карбонилдимидазолом.