N-(2-бензил)-2-фенилбутанамиды в качестве модуляторов рецептора андрогена - RU2378255C2
Код документа: RU2378255C2
Описание
Настоящее изобретение относится к производным N-(2-бензил)-2-фенилбутанамида, их синтезу и их применению в качестве модуляторов рецептора андрогена. Более конкретно, соединения настоящего изобретения являются тканеселективными модуляторами рецептора андрогена (SARM) и тем самым являются пригодными для лечения состояний, которые вызваны дефицитом андрогена или симптомы которых можно уменьшить введением андрогена, таких как остеопороз, периодонтальное заболевание, перелом костей, хрупкость костей и саркопения. Кроме того, SARM настоящего изобретения можно применять для лечения умственных нарушений, ассоциированных с низким содержанием тестостерона, таких как депрессия, половая дисфункция и снижение познавательной способности. SARM, будучи антагонистами в специфических тканях, являются также применимыми при состояниях, когда повышенный тонус или активность андрогена вызывает симптомы, такие как доброкачественная гиперплазия простаты и приступы апноэ во сне.
Рецептор андрогена (AR) относится к суперсемейству нуклеарных рецепторов стероидных/тироидных гормонов, другие члены которого включают рецептор эстрогена, рецептор прогестерона, рецептор глюкокортикоида и рецептор минералокортикоида. AR экспрессируется в различных тканях тела и является рецептором, посредством которого опосредуются физиологические, а также патофизиологические действия андрогенов, таких как тестостерон (Т) и дигидротестостерон (DHT). Структурно AR состоит из трех функциональных доменов: лигандсвязывающего домена (LBD), ДНК-связывающего домена и аминоконцевого домена. Соединение, которое связывается с AR и имитирует действия эндогенного лиганда AR, называют агонистом AR, тогда как соединение, которое ингибирует действия эндогенного лиганда AR, называют антагонистом AR.
Лиганд андрогена, связывающийся с AR, индуцирует комплекс лиганд/рецептор, который после транслокации в ядро клетки связывается с регуляторными ДНК-последовательностями (называемыми элементами восприимчивости андрогена) в районах промотора или энхансера генов-мишеней, присутствующих в ядре клетки. Другие белки, названные кофакторами, затем подвергаются рекрутингу и связываются с рецептором, что приводит к транскрипции гена.
Терапию андрогеном применяют для лечения различных мужских нарушений, таких как репродуктивные нарушения и первичный или вторичный мужской гипогонадизм. Кроме того, исследовали ряд природных или синтетических агонистов AR для лечения мышечно-скелетных нарушений, таких как костное заболевание, гематопоэтические нарушения, нейромышечное заболевание, ревматологическое заболевание, болезнь истощения и для гормональной заместительной терапии (HRT), например, при дефиците андрогена у женщин. Кроме того, антагонисты AR, такие как флутамид и бикалутамид, применяют для лечения рака простаты. Следовательно, полезным было бы иметь доступные соединения, которые могут активировать («агонизировать») тканеселективным образом функцию AR, которая может вызывать требуемые остео- и миоанаболические действия андрогенов без отрицательных андрогенных свойств, таких как вирилизация и репрессия холестерина липопротеина высокой плотности (HDL).
Полезные действия андрогенов на кости при постклимактерическом остеопорозе документированы в недавних исследованиях с применением комбинированного введения тестостерона и эстрогена [Hofbauer, еt al., Eur. J. Endocrinol., 140: 271-286 (1999)]. В последние 2 года было продемонстрировано сравнительным исследованием двойным, слепым методом, что пероральные комбинации конъюгированного эстрогена (СЕЕ) и метилтестостерона являются эффективными при стимуляции увеличения костной массы в спине и бедрах, тогда как терапия только конъюгированным эстрогеном предотвращает остеопороз (J. Reprod. Med., 44: 1012-1020)].
Кроме того, имеется доказательство того, что приливы уменьшаются у женщин, подвергнутых лечению СЕЕ и метилтестостероном; однако, 30% подвергнутых лечению женщин страдали значительным увеличением появления угрей и волос на лице, осложнением всех современных андрогенных фармакотерапий [Watts, et al., Оbstet. Gynecol., 86: 529-537 (1995)]. Обнаружено также, что добавление метилтестостерона к СЕЕ снижает уровни HDL, как показано в других исследованиях. Таким образом, вирилизующий потенциал и влияния на липидный профиль современных андрогенных терапий обеспечивают разумность разработки тканеселективных агонистов рецептора андрогена.
Андрогены играют важную роль в костном метаболизме человека [Anderson, et al., “Androgen supplementation in eugonal men with osteoporosis - еffects of six months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factor”, Bone, 18: 171-177 (1996)]. Даже у эугонадальных людей с остеопорозом терапевтическая восприимчивость к лечению тестостероном показывает, что андрогены оказывают значительные остеоанаболические действия. Средняя поясничная BMD повышалась от 0,799 г/см2 до 0,839 г/см2 за 5-6 месяцев в ответ на внутримышечное введение 250 мг сложного эфира тестостерона. Таким образом, SARM можно применять для лечения остеопороза у людей.
Дефицит андрогена имеет место у людей с раком простаты стадии D (метастатической), которых подвергали терапии депривации андрогена (ADT). Эндокринной орхиэктомии достигают длительным действием агонистов GnRH, тогда как блокада рецептора андрогена обеспечивается антагонистами AR. В ответ на гормональную депривацию эти люди страдали «приливами», значительным остеопорозом, слабостью и утомлением. В экспериментальном исследовании людей с раком простаты стадии D остеопения (50% по сравнению с 38%) и остеопороз (38% по сравнению с 25%) были более обычными у людей, которых подвергали ADT в течение более чем одного года, чем у пациентов, которых не подвергали ADT [Wei, et al., Urology, 54: 607-611 (1999)]. BMD поясничной части позвоночника была значительно ниже у людей, которых подвергали ADT. Таким образом, тканеселективные антагонисты AR в простате пациентов, которые лишены антагонистического действия в костях и мышцах, могут быть полезными агентами для лечения рака простаты, либо как таковые, либо как дополнение к традиционной ADT [См. также A. Stoch, et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 86: 2787-2791 (2001)].
Тканеселективные антагонисты AR могут также лечить синдром поликистоза яичников у постклимактерических женщин. См. C.A. Eagleson, et al., “Polycystic оvarian syndrome: evidence that flutamide restores sensivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesteron”, J. Clin. Endocrinol. Metab., 85: 4047-4052 (2000).
SARM могут также лечить некоторые гематопоэтические нарушения, когда андрогены стимулируют почечную гипертрофию и продуцирование эритропоэтина (ЕРО). До введения рекомбинантного ЕРО человека андрогены применяли для лечения анемии, вызванной хронической почечной недостаточностью. Кроме того, андрогены повышают уровни EPO сыворотки у анемичных пациентов с нетяжелой гипопластической анемией и миелодиспластическими синдромами. Лечение анемии может требовать селективного действия, такого как действие, которое может быть обеспечено SARM.
SARM могут иметь также клиническую ценность в качестве вспомогательного средства при лечении ожирения. Этот подход к снижению жира тела подтверждается опубликованными наблюдениями, что введение андрогена снижало подкожный и висцелярный жир у страдающих ожирением пациентов [J.C. Lovejoy, et al., “Oral anabolic steroid treatment, but not parenteral androgen treatment, decreases abdominal fat in obese, older men”, Int. J. Obesity, 19: 614-624 (1995)], [J.C. Lovejoy, et al., “Exogenous Androgens Influence Body Composition and Regional Body Fat Distribution in Obese Postmenopausal Women - A Clinical Research Center Study”, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 2198-2203 (1996)]. Таким образом, отсутствие у SARM нежелательных андрогенных действий может быть полезным при лечении ожирения.
Агонисты рецептора андрогена могут иметь также терапевтическую ценность в борьбе против метаболического синдрома (синдром инсулинорезистентности, синдром Х), особенно, у мужчин. Низкие уровни общего и свободного тестостерона и связывающего половой гормон глобулина (SHBG) у мужчин ассоциированы с диабетом типа 2, висцелярным ожирением, инсулинорезистентностью (гиперинсулинемией, дислипидемией) и метаболическим синдромом. D. Laaksonen, et al., Diabetes Care, 27 (5): 1036-1041 (2004); см. также D. Laaksonen, et al. Euro. J. Endocrin. 149: 601-608 (2003); P. Márin, et al. Int. J. Obesity, 16: 991-997 (1992), и P. Márin, et al. Obesity Res., 1(4): 245-251 (1993).
Агонисты рецептора андрогена могут иметь также терапевтическую ценность в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера (AD). Способность андрогенов индуцировать нейрозащиту посредством рецептора андрогена описана J. Hammond et al., “Testosteron-mediated neuroprotection through the androgen receptor in human primary neurons”, J. Neurochem. 77: 1319-1326 (2001). Gouras et al. описали, что тестостерон снижает секрецию β-амилоидных пептидов Альцгеймера и, следовательно, его можно применять при лечении AD [(Proc. Nat. Acad. Sci., 97: 1202-1205 (2000)]. Описан также механизм посредством ингибирования гиперфосфорилирования белков, принимающих участие в развитии АD [S. Papasozomenos, “Testosterone prevents the heat shock-induced over activaton of glycogen synthase kinase-3β but not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase and concomitantly abolishes Hyperphosphorylation of τ: Implications for Alzheimer's disease”, Proc. Nat. Acad. Sci., 99: 1140-1145 (2002)].
Агонисты рецептора андрогена могут иметь также полезное действие на тонус и силу мышц. Недавние исследования показали, что “физиологическая замена андрогена у здоровых, гипогональных мужчин связана со значительными увеличениями массы без жира, размера мышц и максимальной произвольной силы” [S. Bhasin, et al., J. Endocrin., 170: 27-38 (2001)].
Модуляторы рецептора андрогена могут быть применимыми при лечении пониженного либидо как у мужчин, так и у женщин. Дефицит андрогена у мужчин связан с пониженным либидо. S. Howell et al., Br. J. Cancer, 82: 158-161. Низкие уровни андрогена способствуют ослаблению полового интереса у многих женщин во время их последних репродуктивных лет. S. Davis, J. Clin. Endocrinol. Netab., 84: 1886-1891 (1999). В одном исследовании циркулирующий свободный тестостерон позитивно коррелировали с сексуальным желанием. Id. В другом исследовании женщины с первичной или вторичной адренальной недостаточностью были обеспечены физиологическим замещением DHEA (50 мг/день). По сравнению с женщинами, принимающими плацебо, женщины, которым вводили DHEA, проявляли повышение частоты сексуальной озабоченности, интереса и удовлетворения. W. Arlt, et al., N. Engl. J. Med. 341: 1013-1020 (1999), см. также K. Miller, J. Clin. Endocrinol. Metab., 86: 2395-2401 (2001).
Кроме того, модуляторы рецептора андрогена могут быть также применимы при лечении снижения познавательной способности. В последнем исследовании высокую дозу перорального эстрогена, либо отдельно, либо в комбинации с высокой дозой перорального метилтестостерона, давали постменструальным женщинам в течение четырех месяцев. Испытания на познавательную способность проводили до и после четырехмесячного гормонального лечения. Исследование показало, что женщины, получающие комбинацию эстрогена (1,25 мг) и метилтестостерона (2,50 мг), проявляли устойчивый уровень показателя по заданию повышения памяти, но женщины, получающие только эстроген (1,25 мг), проявляли пониженный показатель. A. Wisniewski, Horm. Res. 58: 150-155 (2002).
Настоящее изобретение относится к соединениям структурной формулы I:
или их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам, их применениям и фармацевтическим композициям.
Эти соединения являются эффективными в качестве агонистов рецептора андрогена и особенно эффективными в качестве SARM. Они поэтому применимы для лечения состояний, которые вызваны дефицитом андрогена или симптомы которых могут быть уменьшены введением андрогена.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
В данном изобретении авторы идентифицировали соединения, которые функционируют в качестве SARM, с применением ряда клеточных анализов in vitro, которые характеризуют опосредованную лигандом активацию AR, такую как (i) взаимодействие N-C, (ii) транскрипционную репрессию и (iii) транскрипционную активацию. Соединения SARM в данном изобретении, идентифицированные методами, перечисленными выше, проявляют тканеселективный агонизм AR in vivo, т.е. агонизм в костях (стимуляцию образования кости на крысиной модели остеопороза) и антагонизм в простате (минимальные влияния на рост простаты у кастрированных грызунов и антагонизм роста простаты, индуцированный агонистами AR).
Соединения настоящего изобретения, идентифицированные как SARM, можно применять для лечения заболеваний или состояний, которые вызваны дефицитом андрогена и симптомы которых можно уменьшить введением андрогена. Такие соединения являются идеальными для лечения остеопороза у женщин и мужчин в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами резорбции костей, такими как бисфосфонаты, эстрогены, SERM, ингибиторы катепсина К, антагонисты рецептора ανβ3-интегрина, кальцитонин и ингибиторы протонного насоса. Их можно также применять с агентами, которые стимулируют образование костей, такими как паратироидный гормон или его аналоги. Соединения SARM настоящего изобретения можно также применять для лечения заболевания простаты, такого как рак простаты и доброкачественная гиперплазия простаты (ВРН). Кроме того, соединения данного изобретения проявляют минимальные действия на кожу (появление угрей и рост волос на лице), они могут быть применимы для лечения гирсутизма. Кроме того, соединения данного изобретения могут стимулировать рост мышц и могут быть применимы для лечения саркопении и слабости. Их можно применять для снижения висцерального жира при лечении ожирения. Кроме того, соединения данного изобретения могут проявлять агонизм андрогену в центральной нервной системе и могут быть применимыми для лечения вазомоторных симптомов («приливов») и для повышения энергии и либидо. Их можно применять при лечении болезни Альцгеймера.
Соединения настоящего изобретения можно также применять при лечении рака простаты, как таковых, или в качестве вспомогательного средства для агонистической/антагонистической терапии для GnRH, по причине их способности восстанавливать кости или в качестве заместителя для антиандрогенной терапии вследствие их способности создавать антагонизм андрогену в простате и минимизировать костное истощение. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно применять вследствие их способности восстанавливать кости при лечении панкреатического рака, в качестве вспомогательного средства для лечения антиандрогенным средством или в качестве монотерапии вследствие их антиандрогенных свойств, обеспечивая преимущество относительно традиционных антиандрогенных средств, будучи щадящими кости средствами. Кроме того, соединения данного изобретения могут увеличивать число клеток крови, таких как эритроциты и тромбоциты, могут быть применимы для лечения гематопоэтических нарушений, таких как гипопластическая анемия. Таким образом, вследствие их указанного выше тканеселективного агонизма для рецептора андрогена, соединения данного изобретения являются идеальными для гормональной заместительной терапии у гипогонадных (дефицит андрогена) мужчин.
Изобретение относится также к безопасному и специфическому лечению субъекта-мужчины с ожирением брюшной полости, метаболическим синдромом (известным также как «синдром инсулинорезистентности» и «синдром Х») и диабетом типа II.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно применять в качестве модуляторов рецептора андрогена, в частности, в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена (SARM). Соединения настоящего изобретения описываются структурной формулой I:
или являются их фармацевтически приемлемыми солями или стереоизомерами, где
Х представляет собой -СН- или -N-;
n равно 0, 1, 2 или 3;
m равно 0, 1 или 2;
R1, R4 и R5, каждый независимо, выбран из
водорода,
галогена,
циано,
перфторС1-6алкила,
перфторС1-6алкокси,
С1-10алкила,
С2-10алкенила,
С2-10алкинила,
С1-10алкилтио,
арил-С0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС2-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС2-10алкила,
(С0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила,
(арилС0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила,
(С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила,
(С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила,
(С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила,
(С0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила,
(арилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкиламинокарбониламиноС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкиламинокарбониламиноС0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкиламинокарбониламиноС0-10алкила,
(С0-10алкил)1-2аминокарбонилС0-10алкила,
(арилС0-10алкил)1-2аминокарбонилС0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила,
С0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила,
арил-С0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила,
С0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила,
арил-С0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила,
С0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила,
арил-С0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила,
С1-10алкокси(карбонил)0-1С0-10алкила,
С1-10алкилкарбоксиС0-10алкиламино,
гидроксикарбонилС1-10алкила,
гидроксикарбонилС2-10алкенила,
гидроксикарбонилС2-10алкинила,
С1-10алкокси,
С1-10алкилоксиС0-10алкила,
арилоксиС0-10алкила,
С3-8циклоалкилоксиС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС2-10алкилоксиС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС2-10алкилоксиС0-10алкила,
С1-10алкилкарбонилоксиС0-10алкила,
(С0-10алкил)1-2аминосульфонилС0-10алкила,
(арилС0-10алкил)1-2аминосульфонилС0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкиламиносульфонилС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкиламиносульфонилС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкиламиносульфонилС0-10алкила,
С0-10алкилсульфониламиноС0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкилсульфониламиноС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкилсульфониламиноС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилсульфониламиноС0-10алкила,
арилС0-10алкилсульфониламиноС0-10алкила,
С1-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино,
С3-8гетероциклилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино,
С3-8циклоалкилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино,
арилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино,
(С0-10алкил)1-2аминокарбонилокси,
(арилС0-10алкил)1-2аминокарбонилокси,
(С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминокарбонилокси,
(С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилокси,
(С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилокси и
гидроксиС0-10алкила,
и с условием, что когда Х представляет собой -N-, то R5 иной, чем остаток, выбранный из (С0-10алкил)1-2амино, С0-10алкилоксикарбониламино, С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбониламино, арилС0-10алкилоксикарбониламино, С1-10алкилокси(карбонил)0-10С0-10алкиламино, С1-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино, С3-8циклоалкилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино и арилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино;
R2 и R3, каждый независимо, выбраны из
водорода,
галогена,
циано,
амино,
гидроксиС0-10алкила,
перфторС1-6алкила,
перфторС1-6алкокси,
С1-10алкила,
С2-10алкенила,
С2-10алкинила,
арил-С0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкила,
(С0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила,
(арилС0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила,
(С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила,
(С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила,
(С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила,
(С0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила,
(арилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила,
(С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила,
(С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила,
(С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила,
(С0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила,
(арилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила,
(С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила,
(С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила,
(С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила,
(С0-10алкил)1-2аминокарбонилС0-10алкила,
(арилС0-10алкил)1-2аминокарбонилС0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкил-С0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила,
С0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила,
арил-С0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила,
С0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила,
арилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила,
арилкарбонилоксиС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилкарбонилоксиС0-10алкила,
С3-8циклоалкилкарбонилоксиС0-10алкила,
С3-8гетероциклилкарбонилоксиС0-10алкила,
С0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила,
арилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила,
С1-10алкокси(карбонил)0-1С0-10алкила,
С0-10алкилкарбоксиС0-10алкиламино,
С1-10алкоксиС0-10алкила,
арилоксиС0-10алкила,
С3-8циклоалкилоксиС0-10алкила,
С3-8гетероциклилоксиС0-10алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкилоксиС0-10алкила,
С1-10алкилкарбонилоксиС0-10алкила,
С1-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино,
С3-8гетероциклилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино,
С3-8циклоалкилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино и
арилС0-10алкилокси(карбонил)1-2С0-10алкиламино, и
где в R1, R2, R3, R4и R5 каждый из указанного алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, СО2Н, циано, О(С=О)С1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, -О(0-1)(С1-10)перфторалкила, С0-10алкиламинокарбониламино, С1-10алкилоксикарбониламино, С1-10алкилкарбониламино, С0-10алкиламиносульфониламино, С1-10алкилсульфониламино, С1-10алкилсульфонила, С0-10алкиламиносульфонила, С0-10алкиламинокарбонила и NH2.
В другом варианте осуществления соединения описаны структурной формулой
и их фармацевтически приемлемыми солями или стереоизомерами, где
А и В, каждый независимо, выбраны из -СН-, -N- и -О-;
R6 и R7, каждый независимо, выбраны из
водорода,
галогена,
циано,
амино,
гидроксиС0-9алкила,
перфторС1-6алкила,
перфторС1-6алкокси,
С1-9алкила,
С2-9алкенила,
С2-9алкинила,
арил-С0-9алкила,
С3-8циклоалкилС0-9алкила,
С3-8гетероциклилС0-9алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-9алкила,
(С0-10алкил)1-2аминоС0-9алкила,
(арилС0-10алкил)1-2аминоС0-9алкила,
(С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминоС0-9алкила,
(С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминоС0-9алкила,
(С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминоС0-9алкила,
(С0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-9алкила,
(арилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-9алкила,
(С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-9алкила,
(С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-9алкила,
(С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-9алкила,
(С0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-9алкила,
(арилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-9алкила,
(С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-9алкила,
(С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-9алкила,
(С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-9алкила,
(С0-10алкил)1-2аминокарбонилС0-9алкила,
(арилС0-10алкил)1-2аминокарбонилС0-9алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкиламинокарбонилС0-9алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкиламинокарбонилС0-9алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкиламинокарбонилС0-9алкила,
С0-10алкилкарбониламиноС0-9алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкилкарбониламиноС0-9алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкилкарбониламиноС0-9алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилкарбониламиноС0-9алкила,
арил-С0-10алкилкарбониламиноС0-9алкила,
С0-10алкилоксикарбониламиноС0-9алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-9алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-9алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-9алкила,
арил-С0-10алкилоксикарбониламиноС0-9алкила,
С0-10алкилоксикарбонилоксиС0-9алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-9алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-9алкила,
С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-9алкила,
арилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-9алкила,
С1-10алкокси(карбонил)0-1С0-9алкила,
С1-10алкоксиС0-9алкила,
арилоксиС0-9алкила,
С3-8циклоалкилоксиС0-9алкила,
С3-8гетероциклилоксиС0-9алкила,
С3-8гетероциклилС0-10алкилоксиС0-9алкила и
С1-10алкилкарбонилоксиС0-9алкила, и
где в R6и R7 каждый из указанного алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, СО2Н, циано, О(С=О)С1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, -О(0-1)(С1-10)перфторалкила, С0-10алкиламинокарбониламино, С1-10алкилоксикарбониламино, С1-10алкилкарбониламино, С0-10алкиламиносульфониламино, С1-10алкилсульфониламино, С1-10алкилсульфонила, С0-10алкиламиносульфонила, С0-10алкиламинокарбонила и NH2; и
R8 выбран из водорода, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, СО2Н, циано, О(С=О)С1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, -О(0-1)(С1-10)перфторалкила, С0-10алкиламинокарбониламино, С1-10алкилоксикарбониламино, С1-10алкилкарбониламино, С0-10алкиламиносульфониламино, С1-10алкилсульфониламино, С1-10алкилсульфонила, С0-10алкиламиносульфонила, С0-10алкиламинокарбонила и NH2.
Иллюстративными, но неограничивающими примерами соединений настоящего изобретения являются следующие соединения:
(S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-фенилбутанамид;
N-(2-фтор-5-метилбензил)-2-фенилбутанамид;
(S)-N-((2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид;
(S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-фенилбутанамид;
N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-фенилбутанамид;
N-(5-этил-2-фторбензил)-2-фенилбутанамид;
(S)-N-(5-этил-2-фторбензил)-2-фенилбутанамид;
N-(5-циклопропил-2-фторбензил)-2-фенилбутанамид;
N-(2-фтор-5-винилбензил)-2-фенилбутанамид;
N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-фторфенил)бутанамид;
N-(5-этил-2-фторбензил)-2-(4-хлорфенил)бутанамид;
N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид;
(S)-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид;
(S)-N-((5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид;
N-(5-бром-2-фторбензил)-2-фенилбутанамид;
N-(5-этил-2-фторбензил)-2-(3-хлорфенил)бутанамид;
N-(5-этил-2-фторбензил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамид;
(S)-N-((5-циклопропил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид;
(2R или 2S)-N-[(5-циклопропил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамид;
(2R или 2S)-N-[(5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамид;
(2R или 2S)-N-[(5-метил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамид;
(2R или 2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-бромфенил)бутанамид;
(2R или 2S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(3-бромфенил)бутанамид;
(2R или 2S)-N-(5-циклопропил)-2-фторбензил)-2-(3-бромфенил)бутанамид;
(2R или 2S)-N-(5-хлор-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамид;
(2R или 2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(4-бромфенил)бутанамид;
(2R или 2S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамид;
(2R или 2S)-N-(5-(циклопропил)-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамид;
N-[5-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензил]-2-фенилбутанамид;
(2R или 2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамид;
(2R или 2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксибутанамид;
(2R или 2S)-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамид;
(2R или 2S)-2-циклопропил-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилацетамид;
(2R или 2S)-N-((5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамид;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;
(2R или 2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилбутанамид;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-этилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-бромбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-хлорбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;
(2R или 2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5-циклопропилбензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамид;
(2R или 2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамид;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2,3,5-трифторбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;
(2R или 2S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-3,3,3-трифтор-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-гидроксипропанамид;
(2R или 2S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-3,3,3-трифтор-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-гидроксипропанамид;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-циано-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-4-циано-5-этилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид
и их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.
Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметричные центры, хиральные линии симметрии и хиральные плоскости (как описано в E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190) и существуют в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных диастереомеров, причем все возможные изомеры и их смеси, в том числе оптические изомеры, включены в настоящее изобретение.
Термин «алкил» будет означать алканы с неразветвленной или разветвленной цепью с общим числом атомов углерода от одного до десяти или любым числом в этом диапазоне (т.е. метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.). Термин «С0-алкил» (как в «С0-8алкилариле») будет относиться к отсутствию алкильной группы.
Термин «алкенил» будет означать алкены с неразветвленной или разветвленной цепью с общим числом атомов углерода от двух до десяти или любым числом в этом диапазоне.
Термин «алкинил» относится к неразветвленному, разветвленному или циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Может присутствовать до трех углерод-углеродных тройных связей. Так, «С2-С6алкинил» означает алкинильный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают этинил, пропинил, бутинил, 3-метилбутинил и т.д. Неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещена, если указывается замещенная алкинильная группа.
Применяемый в описании термин «циклоалкил» предназначен для включения неароматических циклических углеводородных групп, имеющих определенное число атомов углерода, которые могут быть или могут не быть мостиковыми или структурно напряженными. Примеры таких циклоалкилов включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, циклооктил, циклогептил, тетрагидронафталин, метиленциклогексил и тому подобное. Применяемые в описании примеры «С3-С10циклоалкила» могут включать, но не ограничиваются указанными циклоалкилами:
«Алкокси» представляет собой либо циклическую, либо нециклическую алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Следовательно, термин «алкокси» включает указанные выше определения алкила и циклоалкила.
«Перфторалкил» представляет собой алкильные цепи с числом атомов углерода до 10, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора.
Применяемый в описании термин «арил» предназначен для обозначения любого стабильного моноциклического или бициклического углеродного кольца, содержащего в каждом цикле до 7 атомов, где, по меньшей мере, один цикл является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают, но не ограничиваются перечисленным, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил. В случаях, когда арильный заместитель является бициклическим и один цикл является неароматическим, понятно, что кольцо присоединено через ароматический цикл.
Термин «гетероарил», применяемый в описании, обозначает стабильное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее в каждом цикле до 7 атомов, где, по меньшей мере, один цикл является ароматическим и содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S. Гетероарильные группы в объеме данного определения включают, но не ограничиваются перечисленным, азабензимидазол, акридинил, карбазолил, циннолинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензодигидрофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолил, хинолил, хиноксалинил, изохинолил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пирролил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тетрагидрохинолинил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, имидизопиридинил, тетразолил и инданил. Понятно, что как в приведенном ниже определении гетероцикла «гетероарил» включает также N-оксидное производное любого содержащего азот гетероарила. В случаях, когда гетероарильный заместитель является бициклическим и один цикл является неароматическим или не содержит гетероатомы, понятно, что кольцо присоединено через ароматический цикл или через цикл, содержащий гетероатом, соответственно.
Всякий раз, когда термин «алкил» или «арил» или любое их сочетание присутствует в названии заместителя (например, арилС0-8алкил), он должен интерпретироваться как включающий ограничения, указанные выше для «алкила» и «арила». Указанное число атомов углерода (например, С0-8) будет относиться независимо к числу атомов углерода в алкильной или циклической алкильной части или к алкильной части большего заместителя, в котором алкил присутствует как его часть.
Как понятно специалисту в данной области, применяемый в описании термин «галоген» предназначен для включения в него хлора, фтора, брома и йода.
Термин «гетероцикл» или «гетероциклил», применяемый в описании, предназначен для обозначения 5-14-членной ароматической или неароматической циклической системы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранной из группы, состоящей из О, N и S, и включает бициклические группы. Следовательно, «гетероциклил» включает указанные выше гетероарилы, а также их дигидро- и тетрагидроаналоги. Следующие примеры «гетероциклила» включают, но не ограничиваются следующими примерами: азабензимидазол, бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, азиридинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил и их N-оксиды. Гетероциклический заместитель может быть присоединен через атом углерода или через гетероатом.
Термины «арилалкил» и «алкиларил» включают алкильную часть, где алкильная часть имеет значение, указанное выше, и включает арильную часть, где арил имеет значения, указанные выше. Примеры арилалкила включают, но не ограничиваются перечисленным, бензил, фенилэтил, фенилпропил, нафтилметил и нафтилэтил. Примеры алкиларила включают, но не ограничиваются перечисленным, толуол, этилбензол, пропилбензол, метилпиридин, этилпиридин, пропилпиридин и бутилпиридин.
Термин «окси» означает атом кислорода (О). Термин «тио» означает атом серы (S). Термин «оксо» означает «=О». Термин «карбонил» означает «С=О».
Считается, что термин «замещенный» будет включать высокие степени замещения названным заместителем. Когда описано или заявлено несколько частей-заместителей, соединение может быть независимо замещено одним или несколькими описанными или заявленными частями-заместителями однократно или многократно. Независимо от замещения это означает, что заместители (два или более) могут быть одинаковыми или разными.
Когда любой символ (например, R5, R6 и т.д.) присутствует более чем один раз в любом заместителе или в формуле I, его определение в каждом случае не зависит от его определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или символов являются допустимыми только в тех случаях, когда такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений.
По стандартной номенклатуре, применяемой на всем протяжении данного описания, концевая часть указанной боковой цепи описывается первой, за ней следует соседняя по направлению к точке присоединения функциональная группа. Например, заместитель С1-5алкилкарбониламиноС1-6алкил является эквивалентным
При выборе соединений настоящего изобретения средний специалист в данной области должен понимать, что различные заместители, т.е. R1, R2, R3, R4, R5 и т.д., должны быть выбраны в соответствии с хорошо известными принципами связности химической структуры.
Линии, проведенные в циклические системы от заместителей, означают, что указанная связь может быть присоединена к любому из замещаемых атомов цикла. Если циклическая система является полициклической, имеется в виду, что связь присоединяется к любому из подходящих атомов углерода только на ближайшем цикле.
Понятно, что заместители и структуры заместителей на соединениях настоящего изобретения могут быть выбраны средним специалистом в данной области для образования соединений, которые являются химически стабильными и которые можно легко синтезировать методиками, известными в данной области, а также методами, указанными ниже, из легко доступных исходных веществ. Если заместитель сам замещен более чем одной группой, понятно, что эти несколько групп могут быть на одном и том же атоме углерода или на разных атомах углерода, при условии, что образуется стабильная структура. Фраза «необязательно замещенный одним или несколькими заместителями» должна быть эквивалентной фразе «необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем», и в таких случаях один вариант осуществления будет иметь от нуля до трех заместителей.
В одном варианте осуществления Х представляет собой -СН-. В другом варианте осуществления Х представляет собой -N-.
В одном варианте осуществления каждый из R1, R4 и R5 независимо выбран из водорода, галогена, циано, перфторС1-6алкила, С1-10алкила, С2-10алкенила, арилС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкила, С3-8гетероциклилС2-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС2-10алкила, С0-10алкиламиноС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкиламиноС0-10алкила, арилС0-10алкиламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкиламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкиламиноС0-10алкила, С0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила, арилС0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила, С0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила, арилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила, С0-10алкилкарбоксиС0-10алкиламино, гидроксикарбонилС1-10алкила, гидроксикарбонилС2-10алкенила, С1-10алкокси, С1-10алкилоксиС0-10алкила, арилоксиС0-10алкила, С3-8циклоалкилоксиС0-10алкила, С3-8гетероциклилС2-10алкилоксиС0-10алкила, С3-8гетероциклоакилС2-10алкилоксиС0-10алкила, С1-10алкилкарбонилоксиС0-10алкила, С0-10алкиламиносульфонилС0-10алкила, С0-10алкилсульфониламиноС0-10алкила, арилС0-10алкилсульфониламиноС0-10алкила, С1-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино, С3-8гетероциклилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино, С3-8циклоалкилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино, арилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино, циано и гидроксиС0-10алкил; где в R1, R4и R5 каждый из указанного алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, СО2Н, циано, О(С=О)С1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, -О(0-1)(С1-10)перфторалкила, С0-10алкиламинокарбониламино, С1-10алкилоксикарбониламино, С1-10алкилкарбониламино, С0-10алкиламиносульфониламино, С1-10алкилсульфониламино, С1-10алкилсульфонила, С0-10алкиламиносульфонила, С0-10алкиламинокарбонила и NH2.
В другом варианте осуществления каждый из R1, R4 и R5 независимо выбран из водорода, галогена, циано, перфтор-С1-6алкила, С1-10алкила, С2-10алкенила, перфторС1-6алкокси, С2-10алкинила, С1-10алкилтио, (С1-10алкил)2аминоС0-10алкила, (арилС0-10алкил)2аминоС0-10алкила, (С3-8циклоалкилС0-10алкил)2аминоС0-10алкила, (С3-8гетероциклилС0-10алкил)2аминоС0-10алкила, (С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)2аминоС0-10алкила, (С1-10алкил)2аминокарбониламиноС0-10алкила, (арилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила, С0-10алкиламинокарбониламиноС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкиламинокарбониламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкиламинокарбониламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкиламинокарбониламиноС0-10алкила, (С1-10алкил)2аминокарбонилС0-10алкила, (арилС0-10алкил)1-2аминокарбонилС0-10алкила, С0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила, арилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила, С0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила, гидроксикарбонилС2-10алкинила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила, арилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила, С1-10алкокси(карбонил)0-1С0-10алкила, (С1-10алкил)2аминосульфонилС0-10алкила, (арилС0-10алкил)1-2аминосульфонилС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкиламиносульфонилС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкиламиносульфонилС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкиламиносульфонилС0-10алкила, арилС0-10алкиламиносульфонилС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкилсульфониламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкилсульфониламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилсульфониламиноС0-10алкила, (С1-10алкил)2аминокарбонилокси, (арилС0-10алкил)1-2аминокарбонилокси, (С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминокарбонилокси, (С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилокси, циано и (С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминосульфонилокси; где в R1, R4и R5 каждый из указанного алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, СО2Н, циано, О(С=О)С1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, -О(0-1)(С1-10)перфторалкила, С0-10алкиламинокарбониламино, С1-10алкилоксикарбониламино, С1-10алкилкарбониламино, С0-10алкиламиносульфониламино, С1-10алкилсульфониламино, С1-10алкилсульфонила, С0-10алкиламиносульфонила, С0-10алкиламинокарбонила и NH2.
В одном варианте осуществления каждый из R2 и R3 независимо выбран из водорода, галогена, амино, гидроксиС0-10алкила, перфторС1-6алкила, перфторС1-6алкокси, С1-10алкила, С2-10алкенила, арилС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкила, (С0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила, (арилС0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила, (С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила, (С0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила, (арилС0-10алкил)1-2ариламинокарбонилоксиС0-10алкила, (С0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила, (арилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила, (С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила, (С0-10алкил)1-2аминокарбонилС0-10алкила, (арилС0-10алкил)1-2аминокарбонилС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила, (С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила, арилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила, С0-10алкилкарбоксиС0-10алкиламино, С1-10алкилоксиС0-10алкила, арилокси, С3-8гетероциклилС0-10алкилокси, С1-10алкилкарбонилокси, арилкарбонилоксиС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилкарбонилоксиС0-10алкила, С3-8циклоалкилкарбонилоксиС0-10алкила, С3-8гетероциклилкарбонилоксиС0-10алкила, арилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино, (С0-10алкил)2аминокарбонилокси, (арилС0-10алкил)1-2аминокарбонилокси, где в R2и R3 каждый из указанного алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, СО2Н, циано, О(С=О)С1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, -О(0-1)(С1-10)перфторалкила, С0-10алкиламинокарбониламино, С1-10алкилоксикарбониламино, С1-10алкилкарбониламино, арилкарбонилоксиС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилкарбонилоксиС0-10алкила, С3-8циклоалкилкарбонилоксиС0-10алкила, С3-8гетероциклилкарбонилоксиС0-10алкила, С0-10алкиламиносульфониламино, С1-10алкилсульфониламино, С1-10алкилсульфонила, С0-10алкиламиносульфонила, С0-10алкиламинокарбонила и NH2.
В одном варианте осуществления каждый из R2 и R3 независимо выбран из циано, С2-10алкинила, С3-8циклоалкилС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкила, (С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила, (С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминоС0-10алкила, (С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила, (С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила, (С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила, (С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкиламинокарбонилС0-10алкила, С0-10алкилакарбониламиноС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилкарбониламиноС0-10алкила, С0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила, арилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-10алкила, С0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила, арилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-10алкила, С1-10алкокси(карбонил)0-1С0-10алкила, С3-8циклоалкилокси, С3-8гетероциклилокси, С1-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино, С3-8гетероциклилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино, С3-8циклоакилС0-10алкилокси(карбонил)0-1С0-10алкиламино, (С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминокарбонилокси, (С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилокси и (С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилокси; арилкарбонилоксиС0-10алкила, С3-8гетероциклоалкилкарбонилоксиС0-10алкила, С3-8циклоалкилкарбонилоксиС0-10алкила и С3-8гетероциклилкарбонилоксиС0-10алкила, и где в R2и R3 каждый из указанного алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, СО2Н, циано, О(С=О)С1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, -О(0-1)(С1-10)перфторалкила, С0-10алкиламинокарбониламино, С1-10алкилоксикарбониламино, С1-10алкилкарбониламино, С0-10алкиламиносульфониламино, С1-10алкилсульфониламино, С1-10алкилсульфонила, С0-10алкиламиносульфонила, С0-10алкиламинокарбонила и NH2.
В одном варианте осуществления соединений структурной формулы II каждый из R6 и R7 независимо выбран из водорода, галогена, циано, амино, гидроксиС0-9алкила, перфторС1-6алкила, перфторС1-6алкокси, С1-9алкила, арилС0-9алкила, С3-8циклоалкилС0-9алкила, С3-8гетероциклилС0-9алкила, (С0-10алкил)1-2аминоС0-9алкила, (арилС0-10алкил)1-2аминоС0-9алкила, (С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминоС0-9алкила, (С0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-9алкила, (арилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-9алкила, (С0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-9алкила, (арилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-9алкила, С0-10алкилкарбониламиноС0-9алкила, арил-С0-10алкилкарбониламиноС0-9алкила, С0-10алкилоксикарбониламиноС0-9алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-9алкила, арил-С0-10алкилоксикарбониламиноС0-9алкила, С0-10алкилоксикарбонилоксиС0-9алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкилоксиС0-9алкила и С1-10алкилкарбонилоксиС0-9алкила, и где в R6и R7 каждый из указанного алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, СО2Н, циано, О(С=О)С1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, -О(0-1)(С1-10)перфторалкила, С0-10алкиламинокарбониламино, С1-10алкилоксикарбониламино, С1-10алкилкарбониламино, С0-10алкиламиносульфониламино, С1-10алкилсульфониламино, С1-10алкилсульфонила, С0-10алкиламиносульфонила, С0-10алкиламинокарбонила и NH2.
В другом варианте осуществления каждый из R6 и R7 независимо выбран из водорода, С2-9алкенила, С2-9алкинила, С3-8гетероциклоалкилС0-9алкила, (С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминоС0-9алкила, (С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминоС0-9алкила, (С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-9алкила, (С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-9алкила, (С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-9алкила, (С3-8циклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-9алкила, (С3-8гетероциклилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-9алкила, (С3-8гетероциклоалкилС0-10алкил)1-2аминокарбониламиноС0-9алкила, (С0-10алкил)1-2аминокарбонилС0-9алкила, (арилС0-10алкил)1-2аминокарбонилС0-9алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкиламинокарбонилС0-9алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкиламинокарбонилС0-9алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкиламинокарбонилС0-9алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкилкарбониламиноС0-9алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкилкарбониламиноС0-9алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилкарбониламиноС0-9алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-9алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилоксикарбониламиноС0-9алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-9алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-9алкила, С3-8гетероциклоалкилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-9алкила, арилС0-10алкилоксикарбонилоксиС0-9алкила, С1-10алкокси(карбонил)0-1С0-9алкила, С1-10алкоксиС0-9алкила, арилоксиС0-9алкила, С3-8циклоалкилоксиС0-9алкила, С3-8гетероциклилоксиС0-9алкила, С3-8гетероциклилС0-10алкилоксиС0-9алкила и С1-10алкилкарбонилоксиС0-9алкила, и где в R6и R7 каждый из указанного алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, СО2Н, циано, О(С=О)С1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, -О(0-1)(С1-10)перфторалкила, С0-10алкиламинокарбониламино, С1-10алкилоксикарбониламино, С1-10алкилкарбониламино, С0-10алкиламиносульфониламино, С1-10алкилсульфониламино, С1-10алкилсульфонила, С0-10алкиламиносульфонила, С0-10алкиламинокарбонила и NH2.
В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения выбраны из (2R)-N-[(5-циклопропил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида; (2R)-N-[(5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида; (2R)-N-[(5-метил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида; (2R)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-бромфенил)бутанамида; (2R)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(3-бромфенил)бутанамида; (2R)-N-(5-циклопропил)-2-фторбензил)-2-(3-бромфенил)бутанамида; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида; (2R)-N-(5-хлор-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида; (2R)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида; (2R)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида; (2R)-N-(5-(циклопропил)-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида; (2R)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида; (2R)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксибутанамида; (2R)-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида; (2R)-2-циклопропил-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида; (2R)-N-((5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида; (2R)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилбутанамида; (2R)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-3,3,3-трифтор-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-гидроксипропанамида; (2R)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилдиметилкарбамата; (2R)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата; (2R)-3-{[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата; (2R)-3-{[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилдиметилкарбамата; 3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-1-метил-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата; 3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидрокси-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата и их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.
В другом варианте осуществления соединение формулы I выбрано из (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида, (2R)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата и (2R)-2-циклопропил-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилацетамида и их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров. В варианте данного осуществления соединением согласно данному изобретению является (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид и его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры. Другим вариантом соединения формулы I является (2R)-2-циклопропил-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилацетамид и его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.
В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения выбраны из (S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-фенилбутанамида; (S)-N-((2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамида; (S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-фенилбутанамида; (S)-N-(5-этил-2-фторбензил)-2-фенилбутанамида; (S)-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамида; (S)-N-((5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамида; (S)-N-((5-циклопропил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамида; (2S)-N-[(5-циклопропил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида; (2S)-N-[(5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида; (2S)-N-[(5-метил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида; (2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-бромфенил)бутанамида; (2S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(3-бромфенил)бутанамида; (2S)-N-(5-(циклопропил)-2-фторбензил)-2-(3-бромфенил)бутанамида; (2S)-N-(5-хлор-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида; (2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида; (2S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида; (2S)-N-(5-(циклопропил)-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида; (2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида; (2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксибутанамида; (2S)-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида; (2S)-2-циклопропил-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилацетамида; (2S)-N-((5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида; (2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилбутанамида; (2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5-циклопропилбензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида; (2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида; (2S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-3,3,3-трифтор-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-гидроксипропанамида; (2S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-3,3,3-трифтор-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-гидроксипропанамида; (2S)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилдиметилкарбамата; (2S)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата; (2S)-3-{[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата; (2S)-3-{[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилдиметилкарбамата и их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.
В другом варианте осуществления соединение формулы I выбрано из (2S)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилдиметилкарбамата, (2S)-N-[(5-метил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида и (S)-N-((2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамида и их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров. В варианте данного варианта осуществления соединением согласно данному изобретению является (2S)-N-[(5-метил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамид и его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры. Другим вариантом соединения формулы I является (S)-N-((2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамида и его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.
Обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются тканеселективными модуляторами рецептора андрогена (SARM). В одном аспекте соединения настоящего изобретения могут быть применимы для активации функции рецептора андрогена у млекопитающего и, в частности, активации функции рецептора андрогена в костной и/или мышечной ткани и блокирования или ингибирования («антагонизации») функции рецептора андрогена в простате индивидуума-мужчины или в матке индивидуума-женщины.
Следующим аспектом настоящего изобретения является применение соединений формулы I для ослабления или блокирования функции рецептора андрогена в простате индивидуума-мужчины или в матке индивидуума-женщины, индуцированной агонистами AR, но не в коже с растущими волосами или голосовых складках, и активации функции рецептора андрогена в костной и/или мышечной ткани, но не в органах, которые регулируют уровни липидов крови (например, печени).
Репрезентативные соединения настоящего изобретения обычно проявляют субмикромолярную аффинность связывания для рецептора андрогена. Следовательно, соединения данного изобретения являются применимыми при лечении млекопитающих, страдающих нарушениями, связанными с функцией рецептора андрогена. Терапевтически эффективные количества соединения, в том числе их фармацевтически приемлемые соли, вводят млекопитающему для лечения нарушений, относящихся к функции рецептора андрогена, таких как дефицит андрогена, нарушения, которые можно ослабить замещением андрогена или которые можно улучшить замещением андрогена, включающих повышение ослабленного мышечного тонуса, лечение остеопороза, остеопении, индуцированного глюкокортикоидами остеопороза, периодонтального заболевания, перелома кости (например, вертебральных и невертебральных переломов), повреждения костей после реконструктивной хирургии, саркопении, хрупкости, старения кожи, мужского гипогонадизма, постклимактерических симптомов у женщин, атеросклероза, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, ожирения, гипопластической анемии и других гематопоэтических нарушений, панкреатического рака, воспалительного артрита и лечение для репарации суставов, лечения истощения при ВИЧ-инфекции, рака простаты, доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН), раковой кахексии, болезни Альцгеймера, мышечной дистрофии, снижения познавательной способности, половой дисфункции, приступов апноэ во сне, преждевременного угасания функции яичников и аутоиммунного заболевания. Лечение проводят введением терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы I млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Кроме того, эти соединения применимы в качестве ингредиентов в фармацевтических композициях как таковых или в комбинации с другими активными агентами.
В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно применять для лечения состояний у индивидуумов-мужчин, которые вызваны дефицитом андрогена или которые можно улучшить замещением андрогена, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, остеопороз, остеопению, индуцированный глюкокортикоидом остеопороз, периодонтальное заболевание, истощение при ВИЧ-инфекции, рак простаты, раковую кахексию, ожирение, артритные состояния, анемии, такие как, например, гиперпластическая анемия, мышечные дистрофии и болезнь Альцгеймера, снижение познавательной способности, половую дисфункцию, приступы апноэ во сне, депрессию, доброкачественную гиперплазию простаты (ВРН), абдоминальное ожирение, метаболический синдром, диабет типа II и атеросклероз, причем указанные соединения применяют как таковые или в комбинации с другими активными агентами. Лечение проводят введением терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы I индивидууму-мужчине, нуждающемуся в таком лечении.
«Артритное состояние» или «артритные состояния» относятся к заболеванию, при котором воспалительные повреждения ограничиваются суставами или любыми воспалительными состояниями суставов, особенно остеоартриту и ревматоидному артриту (Academic Press Dictionary of Science Technology; Academic Press; 1st edition, January 15, 1992). Соединения формулы I также применимы как таковые или в комбинации для лечения или профилактики артритных состояний, таких как болезнь Бехчета; бурсит и тендинит; заболевание типа депонирования CPPD; синдром канала запястья; синдром Элерса-Данлоса; фибромиалгия; подагра; инфекционный артрит; воспалительное заболевание кишечника; болезнь Стилла; системная красная волчанка; болезнь Лайма; синдром Марфана; миозит; остеоартрит; несовершенный остеогенез; остеонекроз; полиартрит; ревматическая полимиалгия; псориатический артрит; болезнь Рейно; синдром рефлекторной симпатической дистрофии; болезнь Рейтера; ревматоидный артрит; склеродерма и синдром Sjogren. Вариант осуществления изобретения включает лечение или профилактику артритного состояния, которое включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Субвариантом осуществления является лечение или профилактика остеоартрита, которое включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I. См.: Cutolo M, Swriolo B, Villaggio B, Pizzorni C, Craviotto C, Sulli A. Ann. N. Y. Acad.Sci. 2002 Jun; 966: 131-42; Cutolo, M. Rheum Dis Clin North Am 2000 Nov; 26(4): 881-95; Bijlsma JW, Van den Brink HR. Am. J. Reprod. Immunol. 1992 Oct-Dec; 28(3-4): 231-4; Jansson L., Holmdahl R.; Arthritis Rheum 2001 Sep; 44(9): 2168-75; и Purdie DW. Br Med Bull 2000; 56(3); 809-23. Также см. Merck Manual, 17th edition, pp.449-451.
При применении в комбинации для лечения артритных состояний соединения формулы I можно применять с любым из лекарственных средств, описанных в описании, в качестве пригодных для комбинированной терапии, или можно применять с известными лекарственными средствами для лечения или профилактики артритных состояний, такими как кортикостероиды, цитотоксичные лекарственные средства (или другие лекарственные средства, модифицирующие или индуцирующие ремиссию заболевания), соединения золота, метотрексат, NSAID и ингибиторы СОХ-2.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно применять для лечения у индивидуумов-женщин состояний, которые вызваны дефицитом андрогена или которые можно облегчить восполнением андрогена, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, остеопороз, остеопению, старение кожи, остеопороз, индуцированный глюкокортикоидом, постклимактерические симптомы, периодонтальное заболевание, истощение, вызванное ВИЧ, раковую кахексию, ожирение, анемии, такие как, например, гиперпластическая анемия, мышечные дистрофии, болезнь Альцгеймера, преждевременное угасание функции яичников, снижение познавательной способности, половую дисфункцию, депрессию, воспалительный артрит, и лечения для репарации суставов, лечения атеросклероза и аутоиммунного заболевания, причем такие соединения применяют как таковые или в комбинации с другими активными агентами. Лечение проводят введением терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы I индивидууму-женщине, нуждающейся в таком лечении.
Соединения формулы I могут быть также применимы при повышении мышечного тонуса у млекопитающих, таких как, например, люди. Соединения структурной формулы I можно также применять в качестве вспомогательных средств для традиционной терапии при истощении андрогена при лечении рака простаты или для восстановления костей, минимизации костной потери и поддержания минеральной плотности костей. Этим способом их можно применять вместе с традиционной терапией при недостаточности андрогена, включающей применение агонистов/антагонистов GnRH, таких как агонисты/антагонисты, описанные в P. Limonta, et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 10: 709-720 (2001); H.J. Stricker, Urology, 58 (Suppl. 2A): 24-27 (2001); R.P. Millar, et al., British Medical Bulletin, 56: 761-772 (2000); и A.V. Schally et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 28: 157-169 (1997). Соединения структурной формулы I можно применять в комбинации с антиандрогенами, такими как флутамид, 2-гидроксифлутамид (активный метаболит флутамида), нилутамид и бикалутамид (CasodexТМ), при лечении рака простаты.
Кроме того, соединения настоящего изобретения можно также применять при лечении рака простаты, либо для проявления их антагонистических свойств для андрогена, либо в качестве вспомогательного средства для антиандрогена, такого как флутамид, 2-гидроксифлутамид (активный метаболит флутамида), нилутамид и бикалутамид (CasodexТМ).
Термин «лечение рака» относится к введению млекопитающему, пораженному раковым состоянием, и относится к действию, которое облегчает раковое состояние уничтожением раковых клеток, а также к действию, которое приводит к подавлению роста и/или метастазы рака.
Соединения структурной формулы I могут минимизировать отрицательные действия на метаболизм липидов. Следовательно, с учетом их тканеселективных агонистических свойств для андрогена, соединения данного изобретения проявляют преимущества по сравнению с существующими подходами для гормональной заместительной терапии для гипогонадных (дефицит андрогена) индивидуумов-мужчин.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут повышать число клеток крови, таких как эритроциты и тромбоциты, и их можно применять для лечения гематопоэтических нарушений, таких как гиперпластическая анемия.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективные количества соединения формулы I вводят млекопитающему для лечения или улучшения состояния при нарушениях, например, для повышения ослабленного мышечного тонуса, лечения остеопороза, остеопении, индуцированного глюкокортикоидом остеопороза, периодонтального заболевания, перелома костей, повреждения кости после реконструктивной хирургии, саркопении, хрупкости, старения кожи, мужского гипогонадизма, постклимактерических симптомов у женщин, атеросклероза, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, ожирения, гипопластической анемии и других гематопоэтических нарушений, панкреатического рака, воспалительного артрита и для лечения с целью репарации суставов, для лечения истощения, вызванного ВИЧ, рака простаты, доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН), раковой кахексии, болезни Альцгеймера, мышечных дистрофий, снижения познавательной способности, половой дисфункции, приступов апноэ во сне, депрессии, преждевременного угасания функции яичников и аутоиммунного заболевания.
В другом варианте осуществления терапевтически эффективные количества соединения можно применять для лечения или улучшения состояния при нарушении, выбранном из ослабленного мышечного тонуса, остеопороза, остеопении, индуцированного глюкокортикоидом остеопороза, периодонтального заболевания, перелома кости, повреждения кости после реконструктивной хирургии кости, саркопении, болезни Альцгеймера и хрупкости.
В другом варианте осуществления соединение согласно изобретению можно применять для лечения или улучшения состояния при нарушении, таком как мужской гипогонадизм, постклимактерические симптомы у женщин, атеросклероз, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, ожирение, гиперпластическая анемия и другие гематопоэтические нарушения, панкреатический рак, воспалительный артрит и для лечения с целью репарации суставов, для лечения истощения, вызванного ВИЧ-инфекцией, рака простаты, доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН), раковой кахексии, мышечной дистрофии, снижения познавательной способности, половой дисфункции, приступов апноэ во сне, депрессии, преждевременного угасания функции яичников и аутоиммунного заболевания.
Соединения настоящего изобретения можно вводить в их энантиомерно чистой форме. Рацемические смеси можно разделить на их индивидуальные энантиомеры любым из числа общепринятых методов. Они включают хиральную хроматографию, дериватизацию с хиральным вспомогательным средством с последующим разделением хроматографией или кристаллизацией и фракционную кристаллизацию диастереомерных солей.
Применяемое здесь соединение настоящего изобретения, которое функционирует в качестве «агониста» рецептора андрогена, может связываться с рецептором андрогена и инициировать физиологическую или фармакологическую реакцию, характеристичную для этого рецептора. Термин «тканеселективный модулятор рецептора андрогена» относится к лиганду рецептора андрогена, который имитирует действие природного лиганда в некоторых тканях, но не в других тканях. «Частичным агонистом» является агонист, который не способен индуцировать максимальную активацию популяции рецепторов, независимо от количества применяемого соединения. «Полный агонист» индуцирует полную активацию популяции рецепторов андрогена при данной концентрации. Соединение настоящего изобретения, которое функционирует в качестве «антагониста» рецептора андрогена, может связываться с рецептором андрогена и блокировать или ингибировать ассоциированные с андрогеном ответные реакции, обычно индуцированные природным лигандом рецептора андрогена.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включающих неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Неограничивающие репрезентативные соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия, цинка и тому подобное. В одном варианте изобретения соли выбраны из солей аммония, кальция, лития, магния, калия и натрия. Неограничивающие примеры солей, полученных из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих существующие в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.
Когда соединение настоящего изобретения является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Репрезентативные кислоты, которые можно применять, включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорасульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, малоновую, слизиевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, пропионовую, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и тому подобное. В одном варианте кислоты выбраны из лимонной, фумаровой, бромистоводородной, хлористоводородной, малеиновой, фосфорной, серной и винной кислот.
Получение фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, и других типичных фармацевтически приемлемых солей более полно описано Berg et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977: 66, 1-19.
Следует также отметить, что соединения настоящего изобретения являются потенциально внутренними солями или цвиттерионами, поскольку в физиологических условиях депротонированная кислотная часть в соединении, такая как карбоксильная группа, может быть анионной, и этот электронный заряд может быть затем сбалансирован внутренним образом катионным зарядом протонированной или алкилированной основной части, такой как четвертичный атом азота.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения структурной формулы I, которое может вызывать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которую добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.
Термин «композиция», применяемый в описании, предназначен для включения продукта, включающего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают непосредственным или косвенным образом из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не должен быть вредным для его реципиента.
Должно быть понятно, что термин «введение соединения» и «введенное соединение» означает снабжение соединением изобретения или пролекарством соединения изобретения индивидуума, нуждающегося в лечении.
Термин «модуляция функции, опосредуемой рецептором андрогена в ткани селективным образом», означает модуляцию функции, опосредуемой рецептором андрогена в ткани селективно (или дискриминационно), в анаболической (костной и/или мышечной) ткани (костной или мышечной) в отсутствие такой модуляции в андрогенной (репродуктивной) ткани, такой как ткани простаты, яичка, семенных пузырьков, яичника, матки и других половых побочных тканях. В одном варианте осуществления функция рецептора андрогена в анаболической ткани активируется, тогда как функция рецептора андрогена в андрогенной ткани блокируется или подавляется. В другом варианте осуществления функция рецептора андрогена в анаболической ткани блокируется или подавляется, тогда как функция рецептора андрогена в андрогенной ткани активируется.
Введение соединения структурной формулы I для осуществления на практике настоящих методов терапии проводят введением селективного количества соединения структурной формулы I пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Необходимость для профилактического введения согласно способам настоящего изобретения определяют посредством применения хорошо известных факторов риска. Эффективное количество индивидуального соединения определяется в конечном анализе врачом, возглавляющим данный случай, но оно зависит от таких факторов, как точное заболевание, подвергаемое лечению, тяжесть заболевания и другие заболевания и состояния, которыми страдает пациент, выбранный путь введения, другие лекарственные средства и лечения, которые одновременно могут требоваться пациенту, и другие факторы, учитываемые при врачебном решении.
Если такие продукты комбинации изготовляют в виде заданной дозы, то применяют количество соединения данного изобретения в диапазоне доз, описанных ниже, и количество другого фармацевтически активного агента(ов) в его подходящем диапазоне доз. Соединения данного изобретения можно в противном случае применять последовательно с известным фармацевтически приемлемым агентом(ами), когда комбинированный препарат является неподходящим.
Обычно суточная доза соединения структурной формулы I варьирует в широком диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг для взрослого человека в день. Например, дозы составляют от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 мг/день. Для перорального введения композиции могут быть представлены в форме таблеток, содержащих от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг, например, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3,0, 5,0, 6,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225 и 500 миллиграммов активного ингредиента для симптоматического регулирования дозы для подвергаемого лечению млекопитающего.
Дозу можно вводить в виде одной суточной дозы или общую суточную дозу можно вводить в виде разделенных доз два, три или четыре раза в день. Кроме того, на основании свойств индивидуального соединения, выбранного для введения, дозу можно вводить менее часто, например, еженедельно, два раза в неделю, ежемесячно и т.д. Унифицированная доза, конечно, может быть соответственно больше для менее частого введения.
При введении через интраназальные пути, трансдермальные пути, ректальными или вагинальными суппозиториями или посредством внутривенного раствора введение дозы будет, конечно, непрерывным, а не прерывистым на всем протяжении схемы приема лекарственного средства.
Примером изобретения является фармацевтическая композиция, включающая любое из описанных выше соединений, и фармацевтически приемлемый носитель. Примером изобретения является также фармацевтическая композиция, приготовленная комбинированием любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ изготовления фармацевтической композиции, включающей комбинацию любого их соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.
Препараты тканеселективного модулятора рецептора андрогена, применяемые в настоящем способе лекарственного применения, включают соединение структурной формулы I вместе с его приемлемым носителем и необязательно другими терапевтически активными ингредиентами. Носитель должен быть фармацевтически приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не должен быть вредным для субъекта-реципиента препарата.
Следовательно, настоящее изобретение далее предлагает фармацевтический препарат, включающий соединение структурной формулы I вместе с его фармацевтически приемлемым носителем. Препараты включают препараты, подходящие для перорального, ректального, интравагинального, интраназального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения. В одном варианте осуществления препаратами являются препараты, подходящие для перорального введения.
Подходящие местные препараты соединения формулы I включают чрескожные устройства, аэрозоли, кремы, растворы, мази, гели, лосьоны, присыпки и тому подобное. Местные фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, обычно включают от приблизительно 0,005% до приблизительно 5 мас.% активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем. Чрескожные пластыри для нанесения на кожу, пригодные для введения соединений настоящего изобретения, включают пластыри, хорошо известные среднему специалисту в данной области.
Препараты могут быть представлены в виде унифицированной лекарственной формы и могут быть получены любым из методов, известных в области фармации. Все методы включают стадию объединения активного соединения с носителем, который состоит из одного или нескольких ингредиентов. В общем, препараты получают однородным или тесным объединением активного соединения с жидким носителем, воскообразным твердым носителем или тонкоизмельченным твердым носителем и затем, если необходимо, формованием продукта в требуемую лекарственную форму.
Препараты настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатка, таблетки или пастилки, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения; в виде порошка или гранул; или суспензии или раствора в водной жидкости или неводной жидкости, например, сиропа, эликсира или эмульсии.
Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить прессованием в подходящей машине активного соединения в свободно сыпучей форме, например, в форме порошка или гранул, необязательно смешанных с дополнительными ингредиентами, например, связывающими веществами, смазывающими веществами, инертными разбавителями, дезинтегрирующими агентами или красящими агентами. Формованные таблетки можно изготовить формованием в подходящей машине смеси активного соединения, предпочтительно, в порошкообразной форме, с подходящим носителем. Подходящие связывающие вещества включают без ограничения перечисленным, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подслащивающие агенты, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Неограничивающие репрезентативные смазывающие вещества, применяемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтегрирующие агенты включают, но без ограничения перечисленным, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.
Пероральные жидкие формы, такие как сиропы или суспензии в содержащих подходящие корригенты суспендирующих или диспергирующих агентах, таких как синтетические и природные камеди, например, трагакант, аравийская камедь, метилцеллюлоза и тому подобное, можно приготовить добавлением активного соединения к раствору или суспензии. Дополнительные диспергирующие агенты, которые можно применять, включают глицерин и тому подобное.
Препараты для вагинального или ректального введения можно представить в виде суппозиториев с общепринятым носителем, т.е. основой, которая является нетоксичной и нераздражающей для слизистой оболочки, совместимой с соединением структурной формулы I и является стабильной при хранении и не связывается с соединением структурной формулы I или не мешает высвобождению этого соединения. Подходящие основы включают масло-какао (масло-какао по другому названию), полиэтиленгликоли (такие как карбовакс и полигликоли), комбинации гликоль-поверхностно-активное вещество, полиоксил-40-стеарат, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (такие как Tween, Myrj и Arlacel), глицеринированный желатин и гидрогенизированные растительные масла. Когда в качестве суппозиториев применяют глицеринированный желатин, можно применять консервант, такой как метилпарабен или пропилпарабен.
Местные препараты, содержащие активный лекарственный компонент, могут быть смешаны с различными материалами-носителями, хорошо известными в данной области, такими как, например, спирты, гель алоэ вера, аллантоин, глицерин, масла витаминов А и Е, минеральное масло, миристилпропионат РРG2 и тому подобное, для образования, например, спиртовых растворов, местных очищающих или дезинфицирующих средств, гелей для кожи, лосьонов для кожи и шампуней в форме кремов или гелей.
Соединения настоящего изобретения можно также вводить в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы можно получать из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения настоящего изобретения можно также доставить с применением моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми сочетают молекулы соединения. Соединения настоящего изобретения можно также сочетать с растворимыми полимерами в качестве носителей для направленной доставки лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно сочетать с классом биоразрушаемых полимеров, пригодных для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Препараты, подходящие для парентерального введения, включают препараты, которые включают стерильный водный препарат активного соединения, который может быть изотоническим с кровью реципиента. Такие препараты подходящим образом включают раствор или суспензию соединения, которая является изотонической с кровью реципиента. Такие препараты могут содержать дистиллированную воду, 5% декстрозу в дистиллированной воде или физиологическом растворе и активное соединение. Часто полезным является применение фармацевтически и фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли активного соединения, которая имеет подходящую растворимость в применяемых растворителях. Пригодные препараты включают также концентрированные растворы или твердые вещества, включающие активное соединение, которое при разбавлении подходящим растворителем дает раствор, подходящий для парентерального введения.
Фармацевтическая композиция и способ настоящего изобретения может дополнительно включать другие терапевтически активные соединения, обычно применяемые при лечении вышеуказанных состояний, включающих остеопороз, периодонтальное заболевание, перелом костей, повреждения костей после реконструктивной хирургии костей, саркопению, хрупкость, старение кожи, мужской гипогонадизм, постклимактерические симптомы у женщин, атеросклероз, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гематопоэтические нарушения, такие как, например, гиперпластическая анемия, панкреатический рак, болезнь Альцгеймера, воспалительный артрит, и при лечении для репарации суставов.
Для лечения и профилактики остеопороза соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации, по меньшей мере, с одним укрепляющим кости агентом, выбранным из антирезорбирующих агентов, остеоанаболических агентов и других агентов, полезных для укрепления скелета посредством механизмов, которые точно не определены, таких как кальциевые добавки, флавоноиды и аналоги витамина D. Состояния при периодонтальном заболевании, переломе костей и повреждении костей после реконструктивной хирургии костей могут быть также улучшены в результате этих комбинированных лечений. Например, соединения настоящего изобретения можно эффективно вводить в комбинации с эффективными количествами других агентов, таких как эстрогены, бисфосфонаты, SERM, ингибиторы катепсина К, антагонисты рецептора ανβ3-интегрина, ингибиторы вакуолярной АТФазы, полипептидный остеопротегерин, антагонисты VEGF, тиазолидиндионы, кальцитонин, ингибиторы протеинкиназы, паратироидный гормон (РТН) и аналоги, антагонисты рецептора кальция, средства, усиливающие секрецию гормона роста, гормон, высвобождающий гормон роста, инсулиноподобный фактор роста, костный морфогенетический белок (ВМР), ингибиторы антагонизма ВМР, производные простагландинов, фибробластные факторы роста, витамин D и его производные, витамин К и его производные, соевые изофлавоны, соли кальция и фторидные соли. Состояния при периодонтальном заболевании, переломе костей и повреждения костей после реконструктивной хирургии костей могут быть также улучшены в результате этих комбинированных лечений.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение настоящего изобретения можно эффективно вводить в комбинации с эффективным количеством, по меньшей мере одного, укрепляющего кости агента, выбранного из эстрогена и производных эстрогена, применяемых как таковых или в комбинации с прогестином или производными прогестина; бисфосфонатов; антиэстрогенов или селективных модуляторов рецептора эстрогена; антагонистов рецептора ανβ3-интегрина; ингибиторов катепсина К, ингибиторов остеокластной вакуолярной АТФазы; кальцитонина и остеопротегерина.
При лечении остеопороза активность соединений настоящего изобретения отличается от активности агентов против резорбции: эстрогенов, бисфосфонатов, SERM, кальцитонина, ингибиторов катепсина К, ингибиторов вакуолярной АТФазы, агентов, препятствующих путям RANK/RANKL/остеопротегерина, ингибиторов р38 или любых других ингибиторов генерации остеокластов и активации остеокластов. Вместо того, чтобы ингибировать резорбцию кости, соединения структурной формулы I помогают в стимуляции образования кости, действуя, например, на кортикальном слое кости, который является ответственным за значительную часть прочности кости. Утолщение кортикального слоя кости значительно способствует снижению риска перелома, особенно переломов бедра. Комбинация тканеселективных SARM структурной формулы I с агентами против резорбции, такими как, например, эстроген или производные эстрогена, бисфосфонаты, антиэстрогены, SERM, кальцитонин, антагонисты рецептора ανβ3-интегрина, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, ингибиторы вакуолярной АТФазы и ингибиторы катепсина К, является особенно применимой вследствие комплементарного эффекта анаболических и антирезорбирующих действий на кости.
Неограничивающие представители эстрогена и производных эстрогена включают стероидные соединения, имеющие эстрогенную активность, такие как, например, 17β-эстрадиол, эстрон, конъюгированный эстроген (PREMARIN®), конский эстроген, 17β-этинилэстрадиол и тому подобное. Эстроген или производное эстрогена можно применять как таковое или в комбинации с прогестином или производным прогестина. Неограничивающими примерами производных прогестина являются норэтиндрон и ацетат медроксипрогестерона.
Неограничивающие примеры бисфосфонатных соединений, которые можно также применять в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают
(а) алендронат (известен также как алендроновая кислота, 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота, алендронат-натрий, тригидрат мононатрийалендроната или тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты. Алендронат описан в патентах США 4922007 на имя Kieczykowski et al., выданном 1 мая 1990; 5019651 на имя Kieczykowski, выданном 28 мая 1991; 5510517 на имя Dauer et al., выданном 23 апреля 1996; 5648491 на имя Dauer et al., выданном 15 июля 1997;
(b) [(циклогептиламино)метилен]бисфосфонат (инкадронат), который описан в патенте США 4970335 на имя Isomura et al., выданном 13 ноября 1990;
(с) (дихлорметилен)бисфосфоновую кислоту (клодроновую кислоту) и ее двунатриевую соль (клодронат), которые описаны в патенте Бельгии 672205 (1966) и J. Org. Chem. 32, 4111 (1967);
(d) [1-гидрокси-3-(1-пирролидинил)пропилиден]бисфосфонат (ЕВ-1053);
(е) (1-гидроксиэтилиден)бисфосфонат (этидронат);
(f) [1-гидрокси-3-(метилпентиламино)пропилиден]бисфосфонат (ибандронат), который описан в патенте США № 4927814, выданном 22 мая 1990;
(g) (6-амино-1-гидроксигексилиден)бисфосфонат (неридронат);
(h) [3-(диметиламино)-1-гидроксипропилиден]бисфосфонат (олпадронат);
(i) (3-амино-1-гидроксипропилиден)бисфосфонат (памидронат);
(j) [2-(2-пиридинил)этилиден]бисфосфонат (пиридронат), который описан в патенте США № 4761406;
(k) [1-гидрокси-2-(3-пиридинил)этилиден]бисфосфонат (ризедронат);
(l) {[(4-хлорфенил)тио]метилен}бисфосфонат (тилудронат), который описан в патенте США 4876248 на имя Breliere et al., October 24, 1989;
(m) [1-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)этилиден]бисфосфонат (золедронат) и
(n) [1-гидрокси-2-имидазопиридин(1,2-а)-3-илэтилиден]бисфосфонат (минодронат).
В одном варианте осуществления способов и композиций настоящего изобретения бисфосфонат выбран из алендроната, клодроната, этидроната, ибандроната, инкадроната, минодроната, неридроната, олпадроната, памидроната, пиридроната, ризедроната, тилудроната, золедроната, фармацевтически приемлемых солей этих бисфосфонатов и их смесей. В одном варианте бисфосфонат выбран из алендроната, ризедроната, золедроната, ибандроната, тилудроната и клодроната. В подклассе этого класса бисфосфонатом является алендронат, его фармацевтически приемлемые соли и гидраты и их смеси. Конкретной фармацевтически приемлемой солью алендроната является мононатрийалендронат. Фармацевтически приемлемые гидраты мононатрийалендроната включают моногидрат и тригидрат. Конкретной фармацевтически приемлемой солью ризедроната является мононатрийризедронат. Фармацевтически приемлемые гидраты мононатрийризедроната включают гемипентагидрат.
Далее, антиэстрогенные соединения, такие как ралоксифен (см., например, патент США № 5393763), кломифен, зукломифен, энкломифен, нафоксиден, CI-680, CI-628, CN-55945-27, Mer-25, U-11555A, U-100A и их соли и тому подобное (см., например, патенты США № 4729999 и 4894373), можно применять в комбинации с соединением структурной формулы I в способах и композициях настоящего изобретения. Эти агенты являются известными также как SERM или селективными модуляторами рецептора эстрогена, агентами, известными в данной области для профилактики остеопороза ингибированием резорбции костей через пути, которые, как считают, являются сходными с путями эстрогенов.
Неограничивающие представители SERM включают, например, тамоксифен, ралоксифен, лазофоксифен, торемифен, азорксифен, ЕМ-800, ЕМ-652, TSE 424, кломифен, дролоксифен, идоксифен и левормелоксифен [Goldstein, et al., “A pharmacological rewiew of selective estrogen receptor modulators”, Human Reproduction Update, 6: 212-224 (2000); Lufkin, et al., Rheumatic disease Clinics of North America, 27: 163-185 (2001), and “Targeting the Estrogen Receptor with SERMs”, Ann. Rep. Med. Chem. 36: 149-158 (2001)].
Антагонисты рецептора ανβ3-интегрина подавляют резорбцию костей и их можно применять в комбинации с SARM структурной формулы I для лечения заболеваний костей, включая остеопороз. Пептидил, а также пептидоимитирующие антагонисты рецептора ανβ3-интегрина описаны как в научной, так и патентной литературе. Например, ссылка сделана на публикацию W.J. Hoekstra and B.L. Poulter. Curr. Med. Chem. 5: 195-204 (1998) и цитированные в ней ссылки; WO 95/32710; WO 95/37655; WO 97/01540; WO 97/37655; WO 98/08840; WO 98/18460; 98/18461; WO 98/25892; WO 98/31359; WO 98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 00/03973; EP 853084; EP 854140; EP 854145; патенты США № 5204350; 5217994; 5639754; 5741796; 5780426; 5929120; 5952341; 6017925 и 6048861.
Другие антагонисты ανβ3 описаны в R.M. Keenan et al., J. Med. Chem. 40: 2289-2292 (1997); R.M. Keenan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3165-3170 (1998); и R.M. Keenan et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171-3176 (1998).
Другие неограничивающие репрезентативные примеры опубликованных патентов и заявок на патенты, которые описывают различные антагонисты рецептора ανβ3-интегрина, включают описывающие антагонисты, включающие бензазепин, бензодиазепин и бензоциклогептен, заявки РСТ № WO 96/00574, WO 96/00730, WO 96/06087, WO 96/26190, WO 97/24119, WO 97/24122, WO 97/24124, WO 98/14192, WO 98/15278, WO 99/05107, WO 99/06049, WO 99/15170, WO 99/15178, WO 97/34865, WO 99/15506 и патент США 6159964; описывающие антагонисты, включающие дибензоциклогептен и дибензоксапин, заявки РСТ № WO 97/01540, WO 98/30542, WO 99/11626, WO 99/15508 и патенты США № 6008213 и 6069158; описывающие антагонисты, имеющие фенольную часть, заявки РСТ № WO 98/00395, WO 99/32457, WO 99/37621, WO 99/44994, WO 99/45927, WO 99/52872, WO 99/52879, WO 99/52896, WO 00/06169, европейские патенты № ЕР 0820988, ЕР 0820991 и патенты США № 5741796, 5773644, 5773646, 5843906, 5852210, 5929120, 5952281, 6028223 и 6040311; описывающие антагонисты, имеющие моноциклическое кольцо, заявки РСТ № WO 99/26945, WO 99/30709, WО 99/30713, WO 99/31099, WO 99/59992, WO 00/00486, WO 00/09503, европейские патенты № ЕР 0796855, ЕР 0928790, ЕР 0928793 и патенты США № 5710159, 5723480, 5981546, 6017926 и 6066648 и описывающие антагонисты, имеющие бициклическое кольцо, заявки РСТ № WO 98/23608, WO 98/35949 и WO 99/33798, европейский патент № ЕР 0853084 и патенты США № 5760028, 5919792 и 5925655.
Катепсин К, прежде известный как катепсин 02, является цистеинпротеазой и описан в публикации международной патентной заявки РСТ № WO 96/13523; патентах США № 5501969 и 5736357. Цистеинпротеазы, особенно катепсины, связывают с рядом патологических состояний, таких как метастаза опухоли, воспаление, артрит и реконструкция костей. При кислотных значениях рН катепсины могут разрушать коллаген типа-1. Ингибиторы катепсиновой протеазы могут ингибировать резорбцию остеокластных костей ингибированием разрушения коллагеновых волокон и поэтому являются применимыми при лечении заболеваний типа резорбции костей, таких как остеопороз. Неограничивающие примеры ингибиторов катепсина К можно найти в публикациях международных патентных заявок РСТ WO 01/49288 и WO 01/77073.
Обнаружено, что члены класса ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, известные как «статины», запускают рост новой кости, возмещая потерю костной массы в результате остеопороза (см. The Wall Street Journal, Friday, December 3, 1999, page B1). Поэтому статины имеют перспективу для лечения резорбции костей. Примеры ингибиторов HMG-CoA-редуктазы включают статины в их лактонизированной форме или форме дигидроксикислоты с открытой цепью и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, включающие, но не ограничивающиеся ими, ловастатин (см. патент США № 4342767); симвастатин (см. патент США № 4444784); симвастатин в форме дигидроксикислоты с открытой цепью, особенно его аммониевые или кальциевые соли; правастатин, особенно его натриевую соль (см. патент США № 4346227); флувастатин, особенно его натриевую соль (см. патент США № 5354772); аторвастатин, особенно его кальциевую соль (см. патент США № 5273995); церивастатин, особенно его натриевую соль (см. патент США № 5177080), розувастатин, известный также как ZD-4522 (см. патент № 5260440), и питавастатин, обозначаемый также NK-104, итавастатин или низвастатин (см. публикацию международной патентной заявки номер WO 97/23200).
Ингибиторы остеокластной вакуолярной АТФазы, называемые также ингибиторами протонного насоса, можно применять вместе с SARM структурной формулы I. Описано, что протонная АТФаза, которая обнаружена на апикальной мембране остеокласта, играет значительную роль в процессе резорбции костей. Поэтому этот протонный насос представляет собой перспективную цель для разработки ингибиторов резорбции костей, которые являются потенциально применимыми для лечения и профилактики остеопороза и родственных метаболических нарушений [см. C. Farina et al., DDT, 4: 163-172 (1999)].
Обнаружено, что ангиогенный фактор VEGF стимулирует резорбирующую кости активность выделенных зрелых кроличьих остеокластов посредством связывания с его рецепторами на остеокластах [см. M. Nakagawa et al., FEBS Letters, 473: 161-164 (2000)]. Поэтому разработка антагонистов VEGF, связывающихся с рецепторами остеокластов, такими как KDR/Flk-1 и Flt-1, может обеспечить еще один подход к лечению или профилактике резорбции костей.
Активаторы активированного пролифератором пероксисомы рецептора-γ (РРАRγ), такие как тиазолидиндионы (TZD), ингибируют образование клеток, подобных остеокластам, и резорбцию костей invitro. Результаты, описанные R. Okazaki et al. в Endocrinology, 140: 5060-5065 (1999) указывают локальный механизм на клетках костного мозга, а также системный механизм на метаболизме глюкозы. Неограничивающие примеры активаторов PPARγ включают глитазоны, такие как троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон и BRL 49653.
Кальцитонин можно также применять вместе с SARM структурной формулы I. Кальцитонин предпочтительно применяют в виде оранжево-розового назального спрея (Azra et al., Calcitonin. 1996. In: J.P. Bilezikian, et al., Ed., Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press; and Silverman, “Calcitonin”, Rheumatic Disease Clinics of North America, 27: 187-196, 2001).
Ингибиторы протеинкиназы можно также применять вместе с SARM структурной формулы I. Ингибиторы киназы включают ингибиторы, описанные в WO 01/17562, и в одном варианте осуществления выбраны из ингибиторов р38. Неограничивающие примеры ингибиторов р38, применяемые в настоящем изобретении, включают SB 203580 [Badger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996)].
Известно, что остеоанаболическими агентами являются те агенты, которые строят кость повышением продуцирования белковой матрицы костей. Такие остеоанаболические агенты включают, например, паратироидный гормон (РТН) и его фрагменты, такие как существующие в природе РТН (1-84), РТН (1-34), их аналоги, нативные или с замещениями, и особенно паратироидный гормон для подкожной инъекции. Обнаружено, что РТН повышает активность остеобластов, клеток, которые образуют кости, тем самым активируя синтез новой кости (Modern Drug Discovery, Vol. 3, № 8, 2000). Инъецируемая рекомбинантная форма РТН человека, фортео (терипаратид), получила нормативное одобрение в США для лечения остеопороза.
В комбинации с SARM настоящего изобретения пригодными являются также антагонисты рецептора кальция, которые индуцируют секрецию РТН, как описано Gowen et al., J. Clin. Invest. 105: 1595-604 (2000).
Для лечения остеопороза с соединениями согласно структурной формулы I можно применять дополнительные остеоанаболические агенты, включающие средства, усиливающие секрецию гормона роста, гормон роста, гормон, высвобождающий гормон роста, и тому подобное. Репрезентативные средства, усиливающие секрецию гормона роста, описаны в патентах США № 3239345, 4036979, 4411890, 5206235, 5283241, 5284841, 5310737, 5317017, 5374721, 5430144, 5434261, 5438136, 5494919, 5494920, 5492916 и 5536716; публикациях европейских патентов № 0144230 и 0513974; публикациях международных патентных заявок РСТ № WO 94/07486, WO 94/08583, WO 94/11012; WO 94/13696, WO 94/19367, WO 95/03289, WO 95/03290, WO 95/09633, WO 95/11029, WO 95/12598, WO 95/13069, WO 95/14666, WO 95/16675, WO 95/16692, WO 95/17422, WO 95/17423, WО 95/34311 и WO 96/02530; статьях, Science, 260, 1640-1643 (June 11, 1993); Ann. Rep. Med. Chem., 28: 177-186 (1993); Bioorg. Med. Chem. Lett., 4: 2709-2714 (1994); и Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92; 7001-7005 (1995).
Инсулиноподобный фактор роста (IGF) можно также применять вместе с SARM структурной формулы I. Инсулиноподобные факторы роста могут быть выбраны из инсулиноподобного фактора роста I, применяемого как такового или в комбинации с IGF-связывающим белком 3 и IGFII [см. Johannson and Rosen, “The IGFs as potential therapy for metabolic bone diseases”, 1996, In: Bilezikian, et al., Ed., Principles of Bone Biology, San Diego; Academic Press; и Ghiron et al., J. Bone Miner. Res. 10: 1844-1852 (1995)].
Костный морфогенетический белок (ВМР) можно также применять вместе с SARM структурной формулы I. Костный морфогенетический белок включает ВМР 2, 3, 5, 6, 7, а также родственные молекулы TGF бета и GDF 5 [Rosen et al., “Bone morphogenetic proteins”, 1996. In: J.P. Bilezikian, et al., Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press; и Wang EA, Trends Biotechnol., 11: 379-383 (1993)].
Ингибиторы антагонизма ВМР можно также применять вместе с SARM структурной формулы I. В одном варианте осуществления ингибиторы антагониста ВМР выбраны из ингибиторов антагонистов SOST ВМР, ноггина, хордина, гремлина и дана [см. Massague and Chen, “Controlling TGF-beta signaling,” Genes Dev., 14: 627-644, 2000; Aspenberg et al., J. Bone Miner. Res. 16: 497-500, 2001; и Brunkow et al., Am. J. Hum. Genet. 68: 577-89 (2001)].
Тканеселективные модуляторы рецептора андрогена настоящего изобретения можно также комбинировать с полипептидным остеопротегерином для лечения состояния, ассоциированного с костной потерей, такого как остеопороз. Остеопротегерин можно выбрать из остеопротегерина млекопитающих и остеопротегерина человека. Полипептидный остеопротегерин, член суперсемейства рецептора фактора некроза опухолей, применим для лечения костных заболеваний, характеризующихся повышенной костной потерей, такого как остеопороз. Ссылка дается на патент США № 6288032.
Производные простагландина можно также применять вместе с SARM структурной формулы I. Неограничивающие представители производных простагландина выбраны из агонистов рецепторов простагландина ЕР1, ЕР2, ЕР4, FP, IP и их производные [Pilbeam et al., “Prostaglandins and bone metabolism,” 1996. In: Bilezikian, et al. Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Acadimec Press; Weinreb et al., Bone, 28: 275-281 (2001)].
Факторы роста фибробластов можно также применять вместе с SARM структурной формулы I. Факторы роста фибробластов включают aFGF, bFGF и родственные пептиды с активностью FGF [Hurley Florkiewicz, “Fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor families”, 1996. In: J.P. Bilezikian, et al., Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press].
Помимо ингибиторов резорбции костей и остеоанаболических агентов имеются также другие агенты, которые, как известно, являются полезными для скелета благодаря механизмам, которые точно не определены. Эти агенты можно также благоприятным образом комбинировать с SARM структурной формулы I.
Витамин D, производные и аналоги витамина D можно также применять вместе с SARM структурной формулы I. Витамин D и производные витамина D включают, например, D3 (холекальциферол), D2 (эргокальциферол), 25-ОН-витамин D3, 1α,25-(ОН)2-витамин D3, 1α-ОН-витамин D3, 1α-ОН-витамин D2, дигидротахистерол, 26,27-F6-1α,25-(ОН)2-витамин D3, 19-нор-1α,25-(ОН)2-витамин D3, 22-оксакальцитриол, кальципотриол, 1α,25-(ОН)2-16-ен-23-инвитамин D3 (Ro 23-7553), ЕВ1089, 20-эпи-1α,25-(ОН)2-витамин D3, КН1060, ED71, 1α,24(S)-(ОН)2-витамин D3, 1α,24(R)-(ОН)2-витамин D3 [см. Jones G., “Pharmacological mechanisms of therapeutics: vitamin D and analogs”, 1996. In: J.P. Bilezikian, et al. Ed. Principles of Вone Biology, San Diego: Academic Press].
Витамин К и производные витамина К можно также применять вместе с SARM структурной формулы I. Витамин К и производные витамина К включают менатетренон (витамин К2) [см. Shiraki et al., J. Bone Miner. Res., 15: 515-521 (2000).
Соевые изофлавоны, в том числе иприфлавон, можно применять вместе с SARM структурной формулы I.
Фторидные соли, в том числе фторид натрия (NaF), и мононатрийфторфосфат (MFP) можно также применять вместе с SARM структурной формулы I. Пищевые кальциевые добавки можно также применять вместе с SARM структурной формулы I. Пищевые кальциевые добавки включают карбонат кальция, цитрат кальция и природные кальциевые соли (Heaney. Calcium. 1996. In: J. P. Bilezikian, et al., Ed., Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press).
Диапазоны суточных доз для ингибиторов резорбции костей, остеоанаболических агентов и других агентов, которые можно применять для благоприятного воздействия на скелет, когда их применяют в комбинации с соединением структурной формулы I, являются диапазонами доз, которые являются известными в данной области. В таких комбинациях обычно диапазон суточных доз для SARM структурной формулы I составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг для взрослого человека в день, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 мг/день. Однако вследствие повышенной эффективности комбинированного агента могут быть сделаны корректировки для снижения дозы каждого агента.
В частности, когда применяют бисфосфонат, дозы от приблизительно 2,5 до приблизительно 100 мг/день (измерены как свободная бисфосфоновая кислота) являются подходящими для лечения, например, дозы, составляющие 5-20 мг/день или приблизительно 10 мг/день. В случаях профилактики нужно применять дозы от приблизительно 2,5 до приблизительно 10 мг/день и, особенно, приблизительно 5 мг/день. Для снижения побочных действий может быть желательно вводить комбинацию соединения структурной формулы I и бисфосфоната один раз в неделю. Для введения один раз в неделю можно применять дозы, составляющие от приблизительно 15 мг до приблизительно 700 мг бисфосфоната в неделю и от приблизительно 0,07 до приблизительно 7000 мг соединения структурной формулы I, которые вводят либо по отдельности, либо в комбинированной лекарственной форме. Соединение структурной формулы I можно подходящим образом вводить в устройстве с доставкой при регулируемом высвобождении, особенно, для введения один раз в неделю.
Для лечения атеросклероза, гиперхолестеринемии и гиперлипидемии соединения структурной формулы I можно эффективно вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными агентами. Дополнительный активный агент или агенты можно выбрать из изменяющих липиды соединений, таких как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, агентов, имеющих другие фармацевтические действия, и агентов, которые имеют как изменяющие липиды действия, так и другие фармацевтические действия. Неограничивающие примеры ингибиторов HMG-CoA-редуктазы включают статины и их лактонизированные формы или формы дигидроксикислот с открытой цепью и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, ловастатин (см. патент США № 4342767); симвастатин (см. патент США № 4444784); симвастатин в форме дигидроксикислоты с открытой цепью, особенно его аммониевые или кальциевые соли; правастатин, особенно его натриевую соль (см. патент США № 4346227); флувастатин, особенно его натриевую соль (см. патент США № 5354772); аторвастатин, особенно его кальциевую соль (см. патент США № 5273995); церивастатин, особенно его натриевую соль (см. патент США № 5177080) и низвастатин, обозначаемый также NK-104 (см. публикацию международной патентной заявки номер WO 97/23200).
Дополнительные активные агенты, которые можно применять в комбинации с соединением структурной формулы I, включают, но не ограничиваются перечисленным, ингибиторы HMG-CoA-синтазы; ингибиторы скваленэпоксидазы; ингибиторы скваленсинтетазы (известные также как ингибиторы скваленсинтазы), ингибиторы фермента ацилкофермент А: холестеринацилтрансфераза (АСАТ), включающие селективные ингибиторы АСАТ-1 или АСАТ-2, а также двойные ингибиторы АСАТ-1 и -2; ингибиторы белка переноса микросомальных триглицеридов (МТР); пробукол; ниацин; ингибиторы абсорбции холестерина, такие как SCH-58235, известный также как эзетимиб и 1-(4-фторфенил)-3(R)-[3(S)-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)]-4(S)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон, который описан в патентах США № 5767115 и 5846966; вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот; индукторы рецептора LDL (липопротеина низкой плотности); ингибиторы агрегации тромбоцитов, например, антагонисты рецептора фибриногена гликопротеина IIb/IIIa и аспирин; агонисты гамма-рецептора, активированного пролифератором пероксисомы человека (PPARγ), включающие соединения, обычно называемые глитазонами, например, троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон, и включающие такие соединения, включенные в структурный класс, известный как тиазолидиндионы, а также такие агонисты PPARγ вне структурного класса тиазолидиндиона; агонисты PPARα, такие как клофибрат, фенофибрат, включающий микронизированный фенофибрат, и гемфиброзил; двойные α/γ-агонисты PPAR; витамин В6 (известный также как пиридоксин) и его фармацевтически приемлемые соли, такие как соль HCl; витамин В12 (известный также как цианокобаламин); фолиевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, такую как соль натрия и соль метилглутамина, или эфир; антиоксидантные витамины, такие как витамин С и Е и бета-каротин; бета-блокаторы; антагонисты ангиотензина II, такие как лозартан; ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, такие как эналаприл и каптоприл; блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедрин и дилтиазем; антагонисты эндотелина; такие агенты, как лиганды LXR, которые усиливают экспрессию гена АВС1; бисфосфонатные соединения, такие как алендронатнатрий; и ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как рофекоксиб и целекоксиб, а также другие агенты, которые, как известно, являются применимыми при лечении указанных состояний.
Диапазоны суточных доз для ингибиторов HMG-CoA-редуктазы при применении в комбинации с соединениями структурной формулы I соответствуют диапазонам, которые известны в данной области. Аналогично этому, диапазоны суточных доз для ингибиторов HMG-CoA-синтазы; ингибиторов скваленэпоксидазы; ингибиторов скваленсинтетазы (известных также как ингибиторы скваленсинтазы), ингибиторов фермента ацилкофермент А: холестеринацилтрансфераза (АСАТ), включающих селективные ингибиторы АСАТ-1 или АСАТ-2, а также двойные ингибиторы АСАТ-1 и -2; ингибиторов белка переноса микросомальных триглицеридов (МТР); пробукола; ниацина; ингибиторов абсорбции холестерина, таких как эзетимиб; веществ, усиливающих экскрецию желчных кислот; индукторов рецептора LDL (липопротеина низкой плотности); ингибиторов агрегации тромбоцитов, включающих антагонисты рецептора фибриногена гликопротеина IIb/IIIa и аспирин; агонистов гамма-рецептора, активированного пролифератором пероксисомы человека (PPARγ); агонистов PPARα; двойных α/γ-агонистов PPAR; витамина В6; витамина В12; фолиевой кислоты; антиоксидантных витаминов; бета-блокаторов; антагонистов ангиотензина II; ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин; блокаторов кальциевых каналов; антагонистов эндотелина; агентов, таких как лиганды LXR, которые усиливают экспрессию гена АВС1; бисфосфонатных соединений и ингибиторов циклооксигеназы-2 также соответствуют диапазонам доз, которые являются известными в данной области, хотя вследствие комбинированного действия с соединениями структурной формулы I доза может быть несколько ниже при введении в комбинации.
Одним вариантом осуществления изобретения является способ влияния на маркер метоболизма костей у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле I. Неограничивающие примеры маркеров костного метаболизма можно выбрать из С-телопептидных продуктов разложения коллагена типа I (СТХ) мочи, сшитых N-телопептидов коллагена типа I мочи (NTX), остеокальцина (костный белок G1a), маркера, идентифируемого двухлучевой рентгеновской абсорбционметрией (DXA), специфичной для костей щелочной фосфатазы (BSAP), маркера, идентифицируемого количественным ультразвуковым анализом (QUS), и сшитого деоксипиридинолина (DPD).
Согласно способу настоящего изобретения индивидуальные компоненты комбинации можно вводить раздельно в разное время в течение курса терапии или одновременно в разделенных формах или в виде одной комбинированной формы. Должно быть понятно поэтому, что настоящее изобретение включает все такие схемы одновременного или чередующегося лечения и термин «введение» должен быть интерпретирован соответственно. Должно быть понятно, что диапазоны комбинаций соединений данного изобретения с другими агентами являются пригодными для лечения заболеваний, которые вызваны дефицитом андрогена или симптомы которых можно уменьшить добавлением андрогена.
Аббревиатуры, применяемые в описании получения соединений настоящего изобретения:
Соединения данного изобретения можно получить с применением реакций, показываемых на нижеследующих схемах, помимо других стандартных манипуляций, которые являются известными в литературе или указываются в качестве примеров в экспериментальных методиках. Поэтому приведенные ниже иллюстративные схемы не ограничиваются перечисленными соединениями или любыми конкретными заместителями, применяемыми в иллюстративных целях. Число заместителей, показываемых на схемах, необязательно соответствует числу заместителей, применяемых в формуле изобретения, и часто для ясности показан один заместитель, присоединенный к соединению, вместо нескольких заместителей, которые разрешаются при определении значений символов формулы I, указанных ранее.
На схемах А-F предоставлены общие принципы получения соединений формулы I. На схеме А показано получение амидов, исходя из коммерчески доступного хлорангидрида 2-фенилбутановой кислоты или (2S)-фенилбутановой кислоты. На схеме В указаны синтетические пути введения функциональной группы в 3-положение и введения различных 5-алкильных групп в 2-пиридиновую часть, исходя из коммерчески доступного 5-бром-2-фторпиридина (В-1). Схема С является синтетическим путем для создания 2-фторпиридиновой части с различными R4, исходя из коммерчески доступных 5-замещенных 2-аминопиридинов (С-1). На схеме D показана синтетическая методология для введения дифторметиленовой группы в 5-положение бензиламиновой части. Химические превращения, приведенные на схеме Е, показывают получение 2-алкил-2-гидроксифенилуксусных кислот (Е-3), исходя из коммерчески доступных бензоилмуравьиных кислот (Е-1). На схеме F показаны два различных синтетических пути для синтеза 2-гидрокси-2-перфторалкил-2-арилуксусной кислоты (F-5) либо из F-1, либо из F-3. На схеме G показано, что R3, который может быть выбран из галогенидов или любой группы, которую можно ввести реакциями перекрестного сочетания, можно ввести в бензиламиновую часть (G-1). На схеме Н показаны синтетические пути введения аминоацилоксиметильной группы в 2-положение части фенилуксусной кислоты, исходя из коммерчески доступной троповой кислоты (Н-1).
Схема А
Схема В
Схема С
Схема D
Схема Е
Схема F
Схема G
Схема H
ПРИМЕРЫ
Пример 1-1
Соединения примеров 1-1 и 1-2 синтезируют согласно схеме 1.
Схема 1
(S)-N-(2-Фтор-5-(трифтометил)бензил)-2-фенилбутанамид (1-1)
Раствор (S)-2-фенилбутановой кислоты (1-d, 50 мг, 0,30 ммоль, Sigma-Aldrich, Milwaukee, Wisconsin) и диизопропилэтиламина (98 мкл, 0,60 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) обрабатывают при комнатной температуре гексафторфосфатом бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (PyBop, 158 мг, 0,30 ммоль). Спустя 15 мин добавляют (2-фтор-5-(трифторметил)фенил)метанамин (1-g, 60 мг, 0,30 ммоль, Synthesis, Inc., Wyndham, New Hampshire). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, распределяют между дихлорметаном и 0,5 н. NaOH. Водный слой удаляют и органический слой промывают 0,5 н. HCl. Водный слой удаляют фильтрованием через пластиковую фритту. Органический слой концентрируют в вакууме, получая при этом требуемый продукт (1-1). NRMS (M+1) = 340,1294.1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,49 (ушир.с, 1H), 7,41 (д, 1H, J=6,5 Гц), 7,34-7,26 (м, 5H), 7,10 (т, 1Н, J=9,0 Гц), 5,77 (ушир.с, 1H), 4,47 (д, 1H, J=3,0 Гц), 3,30 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,22 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 0,89 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Пример 1-2
N-(2-Фтор-5-метилбензил)-2-фенилбутанамид (1-2)
Раствор (2-фтор-5-метилфенил)метанамина (1-f, 50 мг, 0,26 ммоль, Oakwood Products, Inc., West Columbia, South Calorina) и диизопропилэтиламина (88 мкл, 0,52 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают при комнатной температуре 2-фенилбутаноилхлоридом (1-а, 47 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, распределяют между дихлорметаном и 0,1 н. NaOH. Водный слой удаляют и органический слой промывают 0,1 н. HCl. Водный слой удаляют фильтрованием через пластиковую фритту. Органический слой упаривают в вакууме, получая при этом требуемый продукт (1-2); HRMS (М+1)= 286,1586.
Дополнительно, соединения примеров от 1-3 до 1-28, указанные ниже в таблице 1, получают в соответствии с процедурами, описанными на схеме 1. Конкретные подробности синтеза конкретных соединений представлены ниже.
Соединения примеров от 1-6 до 1-9 получают непосредственным введением этильной, винильной или циклопропильной группы в соответствующий бромид (1-4 или 1-15) в соответствии с процедурой, показанной на схеме 2 (1-6 и 1-7), или известными синтетическими способами, описанными в Weichert, A. еt al., Synlett 1996, 473, и Krolski, M.E. et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 1171 (1-8 и 1-9).
Остаток 2-арилбутановой кислоты в соединениях примеров 1-10, 1-11, 1-16 и 1-17 получают алкилированием (диизопропиламид лития; этилиодид) соответствующего этиларилацетата с последующим гидролизом (КОН в МеОН).
Остаток 2-арилбутановой кислоты в соединениях примеров 1-19 и от 1-20 до 1-28 получают согласно методике, описанной в Myers, A. G., et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9361.
Остатки бензиламина соединений примеров 1-13, 1-14 и 1-18 (2-е, 2-g и 2-k), соответственно, синтезируют, как показано на схеме 2.
Схема 2
Стадия А
5-Этил-2-фторпиридин (2-b)
Смесь 5-бром-2-фторпиридина (2-а, 5,03 г, 28,6 ммоль, Lancaster Synthesis, Inc., Wyndham, New Hampshire), триэтилборана (1 М в тетрагидрофуране, 42,8 мл, 42,8 ммоль), К2СО3 (15,8 г, 114,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,65 г, 1,43 ммоль) в N,N-диметилформамиде нагревают при 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют гексанами. Органический слой промывают водой (×2),отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Хроматография (50% CH2Cl2 в гексанах), получая при этом требуемый продукт (2-b);1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, 1Н, J=1,0 Гц), 7,60 (дт, 1Н, J=8,0, 2,5 Гц), 6,85 (дд, 1Н, J=8,3, 2,8 Гц), 2,65 (кв, 2Н, J=7,8 Гц), 1,21 (т, 3Н, J=7,7 Гц).
Стадия В
5-Этил-2-фторпиридин-3-карбальдегид (2-f)
Раствор диизопропиламина (1,01 мл, 7,19 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывают на ледяной бане н-бутиллитием (2,5 М, 2,9 мл, 7,19 ммоль) перемешивают в течение 30 мин. Образовавшийся раствор при -78°С подвергают взаимодействию с 5-этил-2-фторпиридином (2-b, 0,75 г, 5,99 ммоль), перемешивают в течение 4 час и обрабатывают N,N-диметилформамидом (482 мг, 6,59 ммоль). Реакционную смесь гасят уксусной кислотой (1 мл), распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 0,5 н. HCl и затем насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Хроматография (30% этилацетат в гексанах) дает требуемое соединение (2-f);1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,3 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,12 (дд, 1Н, J=9,0, 2,5 Гц), 2,73 (кв, 2Н, J=7,8 Гц), 1,29 (т, 3Н, J=7,5 Гц).
Стадия С
Гидрохлорид (5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метанамина (2-g)
Раствор 5-этил-2-фторпиридин-3-карбальдегида (2-f, 152 мг, 0,99 ммоль), трет-бутилсульфинамида (144 мг, 1,19 ммоль) и тетраэтоксида титана (679 мг, 2,98 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и вводят борогидрид натрия (150 мг, 3,97 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и гасят метанолом. Густую суспензию фильтруют через подушку целита и промывают этилацетатом. Раствор-фильтрат промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая при этом промежуточный сульфинамид (148 мг, 58%). Промежуточный продукт (148 мг, 0,57 ммоль) обрабатывают этанолом, насыщенным HCl (5 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 30 мин и разбавляют этанолом (20 мл). Все летучие компоненты удаляют в вакууме, получая при этом гидрохлорид (5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метанамина (2-g);1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,49 (ушир.с, 3Н), 8,10 (ушир.с, 1Н), 8,03 (дд, 1Н, J=9,5, 2,5 Гц), 4,05 (д, 2Н, J=5,0 Гц), 2,64 (кв., 2Н, J=7,5 Гц), 1,21 (т, 3Н, J=7,7 Гц).
(2-Фтор-5-метилпиридин-3-ил)метанамин (2-е)
(2-Фтор-5-метилпиридин-3-ил)метанамин (2-е) получают таким же синтетическим путем, как путь для (2-g), но с применением коммерчески доступного 2-фтор-5-метилпиридина (2-с) в качестве исходного соединения;1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6), δ 8,65 (ушир. с, 3Н), 8,07 (д, 1Н, J=1,0 Гц), 8,01 (дд, 1Н, J=15,5, 3,0 Гц), 4,02 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н).
Пример 1-3
Соединение 1-3 синтезируют, как показано на схеме 3 и описано ниже.
Схема 3
Стадия А
(S)-N-((2-Амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид (3-g)
Раствор 5-(трифторметил)пиридин-2-амина (3-а с R4=СF3, 1,6 г, 9,87 ммоль) (Maybridge Chemical company, Cornwall, England) в N,N-диметилформамиде (30 мл) обрабатывают при комнатной температуре сульфатом серебра (3,1 г, 9,87 ммоль) и йодом (2,5 г, 9,87 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 час и фильтруют. Раствор-фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (SiO2, 25% этилацетат в гексанах), получая при этом 5-(трифторметил)-3-иодпиридин-2-амин (3-b с R4=СF3). Йодид (3-b с R4=СF3, 1,0 г, 3,47 ммоль) и цианид меди(I) (CuCN, 78 г, 8,68 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (6 мл) и нагревают при обработке микроволновым излучением при 100°С в течение 30 мин, охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют этилацетатом. Осадки удаляют фильтрованием. Раствор-фильтрат распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Растирание остатка с гексанами дает требуемый продукт, 2-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-карбонитрил (3-с с R4=CF3). 2-Амино-5-(трифторметил)пиридин-3-карбонитрил (3-с с R4=CF3, 545 мг, 29,2 ммоль) перемешивают в метаноле (10 мл, насыщен аммиаком) в атмосфере водорода в присутствии Pd/C (200 мг) на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют и раствор-фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом неочищенный амин (3-d с R4=CF3). Раствор (S)-2-фенилбутановой кислоты (300 мг, 18,3 ммоль) и диизопропилэтиламина (888 мкл, 52,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) обрабатывают при комнатной температуре гексафторфосфатом бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (PyBop, 953 мг, 18,3 ммоль). Спустя 15 мин добавляют 3-(аминометил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (500 мг, 26,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час, распределяют между этилацетатом и 0,5 н. NaOH. Водный слой удаляют и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая при этом требуемый продукт (3-g); HRMS (М+1)=338,1405.
Стадия В
(2S)-N-((2-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид (1-3)
К раствору 3-g (100 мг, 0,30 ммоль) в системе HF-пиридин (2 мл, в пробирке из ПЭГ для культуры) добавляют порциями при охлаждении на ледяной бане нитрит натрия (61,5 мг, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, выливают в лед, распределяют между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Хроматография (SiО2, 15% этилацетат в гексанах) дает (2S)-N-((2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид (1-3); HMRS (M+1) = 341,1283;1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,37 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,37-7,34 (м, 2Н), 7,31-7,26 (м, 3Н), 5,84 (ушир.с, 1Н), 4,50 (дд, 1Н, J=16,0, 6,0 Гц), 4,40 (дд, 1Н, J=16,0, 6,0 Гц), 3,31 (т, 2Н, J=7,8 Гц), 2,20 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 0,88 (т, 3Н, J=7,5 Гц).
Пример 1-29
Соединение 1-29 синтезируют, как показано на схеме 4 и описано ниже.
Схема 4
Стадия А
5-Ацетил-2-фторбензонитрил (4-d)
К перемешиваемому раствору 2-фтор-5-формилбензонитрила (110 мг, 0,74 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют при -78°С раствор метилмагнийбромида (3 М в ТГФ, 0,27 мл, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при такой же температуре в течение 6 ч, нагревают до комнатной температуры, распределяют между этилацетатом и насыщенным NH4Cl. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая при этом неочищенный продукт, который окисляют в кетон. Раствор неочищенного спирта, полученного выше, в CH2Cl2 (10 мл) подвергают взаимодействию при комнатной температуре с периодинаном Dess-Martin (493 мг, 1,16 ммоль) в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяют между CH2Cl2 и 0,5 н. NaOH. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая при этом неочищенный продукт, который растирают с гексанами (4-d, 106 мг);1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ 8,26-8,21 (м, 2Н), 7,34 (т, 1Н, J=8,5 Гц), 2,63 (с, 3Н).
Стадия В
N-[5-(1,1-Дифторэтил)-2-фторбензил]-2-фенилбутанамид (1-29)
К перемешиваемому раствору кетона (4-d, 106 мг, 0,65 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют при 0°С по каплям [бис-(2-метоксиэтил)амино]сератрифторид (717 мг, 3,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, распределяют между этилацетатом и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт разбавляют в МеОН (10 мл) и перемешивают в атмосфере Н2 в присутствии Pd/C (50 мг). Спустя 3 час реакционную смесь фильтруют и раствор-фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный амин разбавляют CH2Cl2 (5 мл) и подвергают взаимодействию с 2-фенилбутаноилхлоридом (119 мг) в присутствии DIEA (0,45 мл, 2,6 ммоль). Спустя 3 час реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют (SiO2, 20% этилацетат в гексанах), получая при этом требуемый продукт (1-29); HRMS (M+1) = 336,1573;1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ 7,27 (м, 7Н), 7,04 (т, 1Н, J=8,5 Гц), 5,78 (с, 1Н), 4,47 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 3,28 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 2,21 (м, 1Н), 1,82 (т, 1Н, J=18,0 Гц), 0,89 (т, 1Н, J=7,5 Гц).
Пример 2-1
Соединение 2-1 синтезируют согласно методике, указанной на схеме 5 и описанной ниже.
Схема 5
(2R или 2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамид (2-1)
Раствор 2-оксо-2-фенилуксусной кислоты (10 г, 66,6 ммоль) (Acros Organics B.V.B.A., Belgium) в тетрагидрофуране (ТГФ, 200 мл) обрабатывают при комнатной температуре этилмагнийбромидом (2,5 М, 80 мл, 200 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, распределяют между этилацетатом и 1 н. HCl. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая при этом 2-гидрокси-2-фенилбутановую кислоту. Раствор 2-гидрокси-2-фенилбутановой кислоты (100 мг, 0,55 ммоль) и диизопропилэтиламина (188 мкл, 1,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) обрабатывают при комнатной температуре гексафторфосфатом бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (PyBop, 290 мг, 0,55 ммоль). Спустя 15 мин добавляют (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)метанамин (107 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, распределяют между дихлорметаном и 0,5 н. NaOH. Водный слой удаляют и органический слой промывают 0,5 н. HCl. Водный слой удаляют фильтрованием через пластиковую фритту. Органический слой выпаривают в вакууме, получая при этом рацемическую смесь амида, которую разделяют с применением хиральной колонки (CiralPak AD), получая при этом требуемый продукт (2-1); HRMS (М+Н-Н2О)=338,1167;1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,59 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,51 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 7,37 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 7,32 (д, 1Н, J=7,0 Гц), 7,13 (т, 1Н, J=9,0 Гц), 7,01 (ушир.с, 1Н), 4,52 (дкв., 2Н, J=15,6, 6,4 Гц), 2,83 (с, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 0,94 (т, 3Н, J=7,2 Гц).
Соединения от 2-1 до 2-5, которые указываются в качестве примеров в таблице 2, синтезируют, как показано на схеме 5. Кислотную часть соединения примера 2-2 получают известным методом (Negishi, E., et al., Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5181) с последующим превращением продукта по реакции Гриньяра (EtMgBr) и гидролизом сложного эфира (КОН в водном EtOH).
Пример 3-1
Соединение 3-1 синтезируют согласно общей методике, указанной ниже на схеме 6.
Схема 6
(2R)-3,3,3-Трифтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилпропанамид (3-1)
Раствор (2R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-фенилпропановой кислоты (6-е с R=СF3 и R'=Н, 105 мг, 0,48 ммоль), амина (2-е, 67 мг, 0,48 ммоль) и диизопропилэтиламина (415 мкл, 2,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) обрабатывают при комнатной температуре гексафторфосфатом бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (PyBop, 274 мг, 0,53 ммоль). Спустя 14 час реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 0,5 н. NaOH. Водный слой удаляют и органический слой промывают 0,5 н. HCl. Водный слой удаляют фильтрованием через пластиковую фритту. Органический слой упаривают в вакууме, получая при этом требуемый продукт (3-1); HRMS (M+H)=343,1059;1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ 7,89 (ушир. с, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,43 (м, 3Н), 7,39 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 6,67 (ушир., 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,48 (д, 2Н, J=6,1 Гц), 2,26 (с, 3Н); соединение 3-3, [(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-трифтометилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид], получают такой же методикой (2-фтор-5-трифторметилбензиламин приобрели у Alfa Aesar); HRMS (M+H)=396,0825;1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6), δ 8,95 (т, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,39 (м, 5Н), 4,40 (дкв., 2Н).
Остатки карбоновых кислот соединений от 3-1 до 3-10, 3-11, приведенных в таблице 3, получают из 6-а, как показано на схеме 6, известным методом (Mosher, H.S., et al., J. Org. Chem. 1969, 34, 2543). Разделение энантиомерной смеси сложного эфира проводят с применением ChiralPack AD [360 нм, 95% гексанов (0,1% диэтиламина) и 5% смеси МеОН/EtOH (1:1)] вместо фракционной кристаллизации кислоты, как указано в литературе. Определено, что абсолютной конфигурацией (2R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-фенилпропановой кислоты (6-е с R1=Н и R2=CF3) является R-конфигурация (измеренное значение [α]D +24,8, с 0,1, МеОН, литературное значение [α]D +29,8, с 0,8, МеОН, Sharpless, K.B. et al., Tetrahedron; Asymmetry 1994, 5, 1473). Абсолютную конфигурацию разделенной 3,3,4,4,4-пентафтор-2-гидрокси-2-фенилбутановой кислоты не устанавливали. В таких же условиях разделения пентафторэтиловый аналог (6-d с R1=Н и R2=С2F5) дал два пика с 18 и 21 мин, соответственно. Кислота (6-е с R1=Н и R2=C2F5), которая дала активное соединение сочетания (например, (2R)-3-2 или (2S)-3-2, таблица 3) в биохимических анализах была соединением второго пика (RT=21 мин, [α]D +4,4, с 0,1, МеОН).
Пример 3-12
Соединение 3-12 также синтезируют согласно общей методике, указанной на схеме 6.
(2R или 2S)-2-(4-Хлор-3-фторфенил)-3,3,3-трифтор-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-гидроксипропанамид (3-12)
К перемешиваемому раствору пирувата (6-с с R=СF3, 4 г, 23,5 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют при -78°С раствор реактива Гриньяра (6-b с R'=4-хлор-3-фтор, 1 М, 24,7 мл, 24,7 ммоль). Спустя 1 час баню с сухим льдом удаляют. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи, гасят 1 н. HCl, распределяют между диэтиловым эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Хроматография (SiO2, 20% этилацетат в гексанах) дает 4,5 г требуемого сложного эфира, который затем разделяют [6-d, Chiracel AD, 10 см, 5% раствор (EtOH/MeOH, 1:1)/гексаны (с 1% диэтиламина)], гидролизуют (6-е, KOH, водный этанол) и сочетают с амином, получая при этом 3-12, HRMS (M+H)=448,0340;1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,57 (м, 1Н), 7,50-7,44 (м, 3Н), 7,40 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,17 (т, 1Н, J=9,0 Гц), 6,67 (ушир.с, 1Н), 4,60 (д, 2Н, J=5,8 Гц), 4,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц).
Примеры 3-13, 3-14 и 3-15
Соединения 3-13, 3-14 и 3-15 в таблице 3 получают, как показано на схеме 7.
Схема 7
Стадия А:
К суспензии 2-фтор-5-трифторметилбензиламина (0,2 г, 1,0 ммоль) и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (0,15 г, 0,5 ммоль) в 3 мл безводного CH2Cl2 добавляют трифторметансульфокислоту (0,4 г, 2,9 ммоль). Реакционную смесь защищают от света и перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют 10 мл воды. Органический слой отделяют. Водный слой подщелачивают К2СО3 и концентрируют, получая при этом твердое вещество, которое экстрагируют эфиром. Объединенный эфирный слой концентрируют, получая при этом требуемый продукт (7-е, ЖХ/МС, найдено: 273,9); 7-f получают с применением такой же процедуры; ЖХ/МС: 232,03.
Стадия В:
Процедуру, описанную для получения 3-1 из 7-е или 7-f, применяют для получения 3-13 и 7-g, соответственно (МС, найдено: 473,9924 для 3-13 и 434,0 для 7-g).
Стадия С:
Через смесь 3-13 (0,2 г, 0,4 ммоль), Zn(CN)2 (0,1 г, 0,8 ммоль), Zn (0,003 г, 0,04 ммоль), Pd2(dba)3 (0,02 г, 0,02 ммоль) и dppf (0,02 г, 0,04 ммоль) в 3 мл ДМФА барботируют N2 в течение 5 мин. Смесь нагревают в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Смесь фильтруют и загружают в хроматограф с обращенной фазой GilsonTM (5-85% ацетонитрил на протяжении 20 мин), получая при этом требуемый продукт 3-14 (МС, найдено: 421,0780); 3-15 получают таким же методом из 7-g (МС, найдено: 381,1216).
Соединения, указанные в таблице 3, получают, как показано на схеме 6 (соединения от 3-1 до 3-12) или схеме 7 (соединения от 3-13 до 3-15).
Пример 4-1
Соединение 4-1, приведенное в таблице 4, получают согласно схеме 8.
Схема 8
(2R или 2S)-3-{[2-Фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилдиметилкарбамат (4-1)
Раствор троповой кислоты (8-а с R1=Н, 1,00 г, 6,02 ммоль) и (3-фтор-5-трифторметил)фенил)метанамина (1,28 г, 6,62 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) обрабатывают при комнатной температуре 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (HOAt, 0,98 г, 7,22 ммоль) и солью 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом·HCl (EDC, 1,38 г, 7,22 ммоль). Спустя 14 час реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и 0,5 н. NaOH. Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография (SiO2, 0-80% этилацетат в гексанах) дает 1,7 г требуемого спирта, который затем разделяют [Chiracel AD, 10 см, 10% изопропанол/гексаны (с 1% диэтиламина)], получая при этом спирт 8-е. Раствор спирта (8-е, 53 мг, 0,146 ммоль) и DMAP (2,5 мг, 0,015 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают при комнатной температуре карбонилдиимидазолом (CDI, 33 мг, 0,205 ммоль). Спустя 1 час добавляют диметиламин (0,44 мл, 0,438 ммоль, 1 М в ТГФ). Спустя 14 час реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и 0,5 н. NaOH. Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография (SiO2, 0-80% этилацетат в гексанах) дает требуемый продукт 4-1; LRMS (M+H)=413,1491;1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,51 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,26 (м, 5Н), 7,11 (т, 1Н, J=9,0 Гц), 6,01 (ушир.с, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 4,52 (м, 2Н), 4,42 (дд, 1Н, J=11,0, 6,1 Гц), 3,86 (м, 1Н), 2,76 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 2,60 (ушир.с, 1Н).
Дополнительно, соединения от 4-2 до 4-6, приведенные в таблице 4, получают простой модификацией процедур, описанных выше для синтеза соединения 4-1 и на схеме 8. Простая модификация включает применение других кислот, других бензил- или пиридиниламинов для образования амидов и других аминов для получения карбаматов. Кислоту, применяемую для получения 4-5, получают из этилфенилацетоацетата восстановлением борогидридом натрия и гидролизом сложного эфира и кислоту, применяемую для получения 4-6, получают известным методом, описанным в Wang, Z.-M., et al., Synlett. 1993, 8, 603, с последующим гидролизом продукта в кислоту.
Пример 5
Фармацевтическая композиция
В качестве конкретного варианта осуществления данного изобретения 100 мг (2R или 2S)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-3-оксо-2-фенилпропил смешивают с достаточным количеством тонкоизмельченной лактозы для получения общего количества 580-590 мг смеси для заполнения твердой желатиновой капсулы размера 0.
Хотя в предшествующем описании примерами иллюстрируются принципы настоящего изобретения, понятно, что практика изобретения включает все обычные варианты, адаптации или модификации, входящие в объем приведенной ниже формулы изобретения и ее эквивалентов.
АНАЛИЗЫ
Анализы in vitro и in vivo для определения активности
соединений в качестве SARM
Соединения, приведенные в качестве примеров в настоящей заявке, проявляли активность в одном или нескольких следующих анализах.
Анализ вытеснения радиолиганда на основе гидроксиапатита
для определения аффинности соединения в отношении эндогенно экспрессируемого AR
Материалы:
Буфер для связывания: TEGM (10 мМ Трис-HCl, 1 мМ EDTA, 10% глицерин, 1 мМ бета-меркаптоэтанол, 10 мМ молибдат натрия, рН 7,2).
50% суспензия НАР: гидроксиапатит Calbiochem для быстрого протекания, в 10 мМ Трис, рН 8,0 и 1 мМ EDTA.
Буфер для промывания: 40 мМ Трис, рН 7,5, 100 мМ KCl, 1 мМ EDTA и 1 мМ EGTA.
95% EtOH.
Метилтриенолон, [17α-метил-3Н], (R1881*); NEN NET590.
Метилтриенолон (R1881), NEN NLP005 (растворяют в 95% EtOH).
Дигидротестостерон (DHT) [1,2,4,5,6,7-3H(N)] NEN NET453.
Гидроксиапатит для быстрого протекания; Calbiochem Cat#391947.
Молибдат=молибденовая кислота (Sigma, M1651).
Среда для культивирования клеток MDA-MB-453
Пассирование клеток
Клетки (Hall R.E., et al., European Journal of Cancer, 30A: 484-490 (1994)) промывают дважды в PBS, не содержащий фенол красный трипсин-EDTA, разводят в том же PBS 1:10. Слои клеток промывают трипсином 1×, избыточный трипсин выливают и слои клеток инкубируют при 37°С в течение ~2 мин. Из колбы сливают жидкость и колбу постукивают для проверки на признаки отделения клеток. После того как клетки начинают скользить по поверхности колбы, добавляют полную среду для элиминации трипсина. В этой точке подсчитывают клетки, затем разводят их до подходящей концентрации и разливают в колбы или чашки для дальнейшего культивирования (разведение обычно от 1:3 до 1:6).
Получение лизата клеток MDA-MB-453
Когда MDA-клетки имеют уровень конфлюентности 70-85%, их отделяют, как описано выше, и собирают центрифугированием при 1000 g в течение 10 мин при 4°С. Клеточный дебрис промывают дважды TEGM (10 мМ Трис-HCl, 1 мМ EDTA, 10% глицерина, 1 мМ бета-меркаптоэтанол, 10 мМ молибдат натрия, рН 7,2). После последнего промывания клетки ресуспендируют в TEGM при концентрации 107 клеток/мл. Суспензию клеток быстро замораживают в жидком азоте или на бане этанол/сухой лед и переносят в морозильник при -80°С, охлаждаемый сухим льдом. Перед проведением анализа связывания замороженные образцы выдерживают на бане лед-вода, чтобы они только оттаяли (~1 ч). Затем образцы центрифугируют при скорости вращения от 12500 g до 20000 g в течение 30 мин при 4°С. Супернатант применяют для проведения анализа немедленно. При применении 50 мкл супернатанта испытуемое соединение можно приготовить в 50 мкл буфера TEGM.
Методика скрининга множества соединений
Получают буфер 1× TEGM и содержащую изотоп смесь для анализа получают добавлением компонентов в следующем порядке: EtOH (конечная концентрация в реакции 2%),3Н R-1881 или3Н-DHT (конечная концентрация в реакции 0,5 нМ) и 1× TEGM [например, для 100 образцов применяют 200 мкл (100×2) EtOH+4,25 мкл разбавленного 1:10 исходного3Н-R1881+2300 мкл (100×23) 1× TEGM]. Соединение серийно разводят, например, если сначала конечной концентрацией является 1 мкМ и соединение находится в 25 мкл раствора, для образцов в двух повторностях готовят 75 мкл 4×1 мкМ раствор и 3 мкл 100 мкМ добавляют к 72 мкл буфера с получением серийного разведения 1:5.
Сначала смешивают 25 мкл метки3Н-R1881 и 25 мкл раствора соединения с последующим добавлением 50 мкл раствора рецептора. Реакционную смесь осторожно смешивают, недолго центрифугируют при скорости приблизительно 200 об/мин и инкубируют при 4°С на протяжении ночи. Получают 100 мкл 50% суспензии НАР и добавляют к инкубированной реакционной смеси, которую затем энергично перемешивают и инкубируют при охлаждении льдом в течение 5-10 мин. Реакционную смесь энергично перемешивают еще два раза для ресуспендирования НАР при инкубации реакционной смеси. Образцы в 96-луночном планшете затем промывают буфером для промывания с применением FilterMateTM Universal Harvester plate Wacher (Packard). В процессе промывания гранулы НАР, содержащие связанный с лигандом экспрессированный рецептор, переносят в планшет для фильтрования Unifilter-96 GF/B (Packard). Гранулы НАР на планшете для фильтрования инкубируют с 50 мкл агента для сцинтилляции MICROSCINT (Packard) в течение 30 мин перед подсчетом на микросцинтилляционном счетчике TopCount (Packard). IC50 вычисляют с применением R1881 в качестве стандарта.
Соединения 1-19 примера 1-1 и соединения 2-15 примера 2-1, указанные в таблицах 1 и 2, испытывали в указанном выше анализе и обнаружили, что они имеют величину IC50 1 микромоль или меньше.
Двугибридный анализ млекопитающих для определения индуцированного лигандом взаимодействия N-концевого и С-концевого доменов рецептора андрогена (тип агониста: VIRCON)
Этот анализ определяет способность агонистов AR индуцировать взаимодействие между N-концевым доменом (NTD) и C-концевым доменом (CTD) rhAR, которая отражает in vivo вирилизующий потенциал, опосредуемый активированными рецепторами андрогена. Взаимодействие NTD и CTD rhAR количественно определяют как индуцированную лигандом ассоциацию между слитым белком Gal4DBD-rhARCTD и слитым белком VP16-rhARNTD в качестве двугибридного анализа для млекопитающего в почечных клетках обезьян CV-1.
За день до трансфекции клетки CV-1 трипсинизируют и подсчитывают и затем культивируют при плотности 20000 клеток/лунку в 96-луночных планшетах или в планшетах с большим числом лунок (соответственно проводят пропорциональное увеличение) в DMEM+10% FCS. На следующее утро клетки CV-1 котрансфицируют pCBB1 (слитая конструкция Gal4DBD-rhARLBD, экспрессированная под контролем раннего промотора SV40), рСВВ2 (слитая конструкция VP16-rhAR NTD, экспрессированная под контролем раннего промотора SV40) и рFR (Gal4-восприимчивый репортер люциферазы, Promega) с применением реагента LIPOFECTAMINE PLUS (GIBCO-BRL) по методике, рекомендованной продавцом. Вкратце, смесь ДНК 0,05 мкг рСВВ1, 0,05 мкг рСВВ2 и 0,1 мкг рFR смешивают в 3,4 мкл OPTI-MEN (GIBCO-BRL), смешанной с “PLUS Reagent” (1,6 мкл, GIBCO-BRL), и инкубируют при комнатной температуре (к.т.) в течение 15 мин с образованием предварительного комплекса ДНК.
Для каждой лунки 0,4 мкл реагента LIPOFECTAMINE (GIBCO-BRL) разводят в 4,6 мкл OPTI-MEM во второй пробирке и смешивают с образованием разбавленного реагента LIPOFECTAMINE. Предварительный комплекс ДНК (указан выше) и разведенный реагент LIPOFECTAMINE (указан выше) объединяют, смешивают и инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре. Среду на клетках заменяют 40 мкл/лунку OPTI-MEM и 10 мкл комплексов ДНК-липид добавляют к каждой лунке. Комплексы осторожно смешивают в среде и инкубируют при 37°С и атмосфере с 5% СО2 в течение 5 час. После инкубации добавляют 200 мкл/лунку D-MEM и 13% очищенной углем FCS с последующей инкубацией при 37°С и атмосфере с 5% СО2. Спустя 24 час добавляют испытуемое соединение при требуемой концентрации(ях) (1 нМ - 10 мкМ). Спустя 48 час активность люциферазы измеряют с применением системы LUC-Screen (TROPIX) по процедуре изготовителя. Анализ проводят непосредственно в лунках последовательным добавлением 50 мкл каждого из раствора 1 для анализа и затем раствора 2 для анализа. После инкубации в течение 40 мин при комнатной температуре люминесценцию непосредственно изменяют с 2-5-секундной интеграцией.
Активность испытуемых соединений вычисляют как Emax относительно активности, полученной с 3 нМ R1881. Типичные тканеселективные модуляторы рецептора андрогена настоящего изобретения проявляют слабую антагонистическую активность или не проявляют антагонистическую активность в этом анализе с менее чем 50% агонистической активностью при 10-микромолярной концентрации.
См. He B, Kemppainen JA, Voegel JJ, Gronemeyer H, Wilson EM, “Activation function in the human androgen receptor ligand binding domain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminal domain,” J. Biol. Chem. 274: 37219-37225 (1999). Trans-Activation Modulation of Androgen Receptor (TAMAR).
Этот анализ определяет способность испытуемого соединения регулировать транскрипцию из репортерного гена MMTV-LUC в клетках МDA-MB-453 клеточной линии рака молочной железы человека, которые природным образом экспрессируют AR человека. Этот анализ измеряет индукцию модифицированного MMTV LTR/промотора, связанного с репортерным геном LUC.
20000-300000 клеток/лунку помещают в белый 96-луночный планшет с прозрачным дном в «среду экспоненциального роста», которая состоит из не содержащей феноловый красный среды RPMI 1640, содержащей 10% FBS, 4 мМ L-глутамин, 20 мМ HEPES, 10 мкг/мл инсулина человека и 20 мкг/мл гентамицина. Условиями инкубатора являются 37°С и 5% СО2. Трансфекцию выполняют порционным способом. Клетки трипсинизируют и подсчитывают до необходимого числа клеток в подходящем количестве свежей среды и затем клетки осторожно смешивают со смесью коктейль Fugene/ДНК и затем помещают на 96-луночный планшет. Все лунки получают 200 Т1 среды + комплекса липид/ДНК и затем инкубируют при 37°С на протяжении ночи. Коктейль трансфекции состоит из не содержащего сыворотку реагента Optimem, Fugene6 и ДНК. Процедура изготовителя (Roche Biochemical) для приготовления коктейля является следующей. Отношение липида (Tl) к ДНК (Tg) приблизительно составляет 3:2 и временем инкубации является 20 мин при комнатной температуре. От 16 до 24 час после трансфекции клетки обрабатывают испытуемым соединением, так чтобы конечная концентрация ДМСО (наполнителя) была <3%. Клетки подвергают действию испытуемых соединений в течение 48 час. Спустя 48 час клетки лизируют буфером для лизиcа клеточных культур Promega в течение 30-60 мин и затем активность люциферазы в экстрактах анализируют в 96-луночном люминометре.
Активность испытуемых соединений вычисляют как Еmax относительно активности, полученной с 100 нМ R1881.
См. R.E.Hall, et al., “MDA-MB-453, an androgen-responsive human breast carcinoma cell line with high androgen receptor expression”, Eur. J.Cancer, 30A: 484-490 (1994) и R.E.Hall, et al., “Regulation of androgen receptor gene expression by steroids and retinoic acid in human breast-cancer cells”, Int. J. Cancer., 52: 778-784 (1992).
Активность испытуемых соединений вычисляют как Еmax относительно активности, полученной с R1881. Применяемые в качестве примеров тканеселективные модуляторы рецептора андрогена настоящего изобретения проявляют частичную агонистическую активность в этом анализе больше, чем 10%.
Анализ простаты in vivo
В способе профилактики используют самцов крыс Sprague-Dawley возраста 9-10 недель, самого раннего возраста половой зрелости. Задачей является измерение степени, до которой андрогеноподобные соединения задерживают быстрое ухудшение проявления функции (~-85%) вентральной предстательной железы и семенных пузырьков, которое имеет место в течение периода 7 дней после удаления яичков (орхиэктомия [ORX]).
Крыс орхиэктомизируют (ORX). Каждую крысу взвешивают, затем анестезируют газообразным изофлураном, который сохраняют для поддерживания действия. В мошонке делают 1,5 см переднезаднее рассечение. Правое яичко выводят на поверхность тела. Семенную артерию и семявыносящие протоки лигируют шелком 4,0 на расстоянии 0,5 см проксимально к яичку. Яичко освобождают одним разрезом маленькими хирургическими ножницами, дистально в отношении места наложения лигатуры. Культю ткани возвращают в мошонку. То же самое повторяют с левым яичком. Когда обе культи возвращаются в мошонку, мошонку и покрывающую ее кожу закрывают наложением шва шелком 4,0. Для Sham-ORX выполняют все процедуры, за исключением лигирования и резания хирургическими ножницами. Крысы полностью приходят в сознание и становятся полностью подвижными через 10-15 мин.
Дозу испытуемого соединения вводят подкожно или перорально крысе сразу после того, как хирургический разрез зашивают. Лечение продолжают в течение дополнительных шести последовательных дней.
Вскрытие трупа и конечные точки
Крысу сначала взвешивают, затем анестезируют в камере с СО2 почти до смерти. Сердечной пункцией получают приблизительно 5 мл цельной крови. Крысу затем осматривают для обнаружения определенных симптомов смерти и завершенности ORX. Затем определяют место положения вентральной части предстательной железы и резко отсекают ее исключительно традиционным образом. Вентральную предстательную железу высушивают при помощи салфеток в течение 3-5 сек и затем взвешивают (VPW). Наконец, определяют место расположения семенного пузырька и его отсекают. Вентральный семенной пузырек высушивают при помощи салфеток в течение 3-5 сек и затем взвешивают (SVWT).
Первичными данными для данного анализа являются массы вентральной предстательной железы и семенного пузырька. Вторичные данные включают сывороточный LH (лютеинизирующий гормон) и FSH (фолликулостимулирующий гормон) и возможные сывороточные маркеры образования и вирилизации костей. Данные анализируют ANOVA плюс post-hoc-критерием Фишера PLSD определения разницы между группами. Определяют степень, до которой испытуемые соединения ингибируют ORX-индуцированную потерю VPW и SVWT.
Анализ образования костей in vivo
Самок крыс Sprague-Dawley возраста 7-10 месяцев используют в качестве модели для имитации заболевания у взрослых женщин. Крыс овариэктомизировали (OVX) за 75-180 дней, чтобы вызвать потерю костной массы и имитировать дефицит эстрогена у взрослых женщин с остеопенией. Предварительную обработку низкой дозой сильнодействующего антирезорбтивного алендроната (0,0028 mpk подкожно, 2×/неделю) начинают на день 0. На день 15 начинают обработку испытуемым соединением. Обработка испытуемым соединением имеет место в дни 15-31 с вскрытием трупа на день 32. Целью является измерение степени, до которой подобные андрогену соединения повышают количество образования кости, показанное повышенной флуорохромной меткой у периостальной поверхности.
В типичном анализе исследуют девять групп по семь крыс в каждой группе.
В дни 19 и 29 (пятый и пятнадцатый дни обработки) одну подкожную инъекцию кальцеина (8 мг/кг) вводят каждой крысе.
Вскрытие трупа и конечные точки
Крысу сначала взвешивают, затем анестезируют в камере с СО2 почти до смерти. Сердечной пункцией получают приблизительно 5 мл цельной крови. Крысу затем осматривают для обнаружения определенных симптомов смерти и завершенности OVX. Сначала определяют местоположение матки, резко отсекают ее исключительно традиционным образом, высушивают при помощи салфеток в течение 3-5 сек и затем взвешивают (UW). Матку помещают в 10% нейтральный забуференный формалин. Затем правую лапу расчленяют у бедра. Бедренную кость и большеберцовую кость разделяют у колена, по существу удаляют мясо и затем помещают в 70% этанол.
Сегмент 1 см центральной части правой бедренной кости с бедренной проксимальной-дистальной средней точкой у его центра помещают в сцинтилляционный флакон и обезвоживают и обезжиривают в спиртах с изменяемой концентрацией и ацетоне, затем вводят в растворы с увеличивающимися концентрациями метилметакрилата. Его погружают в смесь 90% метилметакрилата и 10% дибутилфталата, которой дают возможность полимеризоваться на протяжении периода 48-72 час. Колбу разбивают и пластиковый блок подравнивают с получением формы, которая удобным образом подходит для подобного зажиму держателя микротома Leica 1600 Saw Microtome, причем продольная ось кости приготовлена для получения поперечных срезов. Получают три поперечных среза толщиной 85 мкм и монтируют их на стеклянных предметных стеклах. Один срез из каждой крысы, который находится вблизи средней точки этой кости, выбирают и шифруют слепым способом. Периостальную поверхность каждого среза оценивают на общую периостальную поверхность, единственную флуорохромную метку, двойную флуорохромную метку и расстояние между метками.
Первичными данными для этого анализа являются процент периостальной поверхности, несущей двойную метку, и скорость присоединения минеральных слоев (расстояние между метками (мкм)/10d), полунезависимые маркеры образования костей. Вторичные данные включают массу матки и гистологические характеристики. Третичные конечные точки могут включать сывороточные маркеры образования и вирилизации кости. Данные анализировали ANOVA плюс post-hos-критерием Фишера PLSD для определения различий между группами. Оценивали степень, до которой испытуемые соединения повышают конечную точку образования кости.
Реферат
Изобретение относится к соединению структурной формулы I ! ! его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где Х представляет собой -СН- или -N-; n равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1 или 2; R1 и R4, каждый независимо, выбран из водорода, галогена, циано, перфторС1-6акила, С1-10алкила, С2-10алкенила, С3-8циклоалкилС0-10алкила, R5 представляет собой водород; R2 и R3, каждый независимо, выбраны из водорода, гидроксиС0-10алкила, перфторС3-6алкила, С1-10алкила, С3-8циклоалкилС0-10алкила, (С0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила, С3-8гетероциклилкарбонилоксиС0-10алкила, к их применению для получения лекарственного средства, проявляющего активность, опосредуемую модуляцией рецептора андрогена (SARM), а также к фармацевтической композиции и ее способу получения. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут применяться как модуляторы рецептора андрогена (SARM). 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл.
Формула
его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где
Х представляет собой -СН- или -N-;
n равно 0, 1, 2 или 3;
m равно 0, 1 или 2;
R1 и R4 каждый независимо, выбран из
водорода,
галогена,
циано,
перфторС1-6акила,
С1-10алкила,
С2-10алкенила,
С3-8циклоалкилС0-10алкила,
R5 представляет собой водород;
R2 и R3, каждый независимо, выбраны из
водорода,
гидроксиС0-10алкила,
перфторС1-6алкила,
С1-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкила,
(С0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила,
С3-8гетероциклилкарбонилоксиС0-10алкила.
где Х представляет собой -СН- или -N-;
n равно 0, 1, 2 или 3;
m равно 0, 1 или 2;
R1 и R4, каждый независимо, выбран из
водорода,
галогена,
циано,
перфторС1-6алкила,
С1-10алкила,
С2-10алкенила,
С3-8циклоалкилС0-10алкила,
R5 представляет собой водород;
R2 и R3, каждый независимо, выбраны из
гидроксиС0-10алкила,
перфторС1-6алкила,
С1-10алкила,
С3-8циклоалкилС0-10алкила,
(С0-10алкил)1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила и
С3-8гетероциклилкарбонилоксиС0-10алкила.
(S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-фенилбутанамида;
N-(2-фтор-5-метилбензил)-2-фенилбутанамида;
(S)-N-((2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамида;
(S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-фенилбутанамида;
N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-фенилбутанамида;
N-(5-этил-2-фторбензил)-2-фенилбутанамида;
(S)-N-(5-этил-2-фторбензил)-2-фенилбутанамида;
N-(5-циклопропил-2-фторбензил)-2-фенилбутанамида;
N-(2-фтор-5-винилбензил)-2-фенилбутанамида;
N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-фторфенил)бутанамид;
N-(5-этил-2-фторбензил)-2-(4-хлорфенил)бутанамида;
N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамида;
(S)-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамида;
(S)-N((5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамида;
N-(5-бром-2-фторбензил)-2-фенилбутанамида;
N-(5-этил-2-фторбензил)-2-(3-хлорфенил)бутанамида;
N-(5-этил-2-фторбензил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида;
(S)-N-((5-циклопропил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамида;
(2R)-N-[(5-циклопропил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида;
(2R)-N-[(5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида;
(2R)-N-[(5-метил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида;
(2R)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-бромфенил)бутанамида;
(2R)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(3-бромфенил)бутанамида;
(2R)-N-(5-циклопропил)-2-фторбензил)-2-(3-бромфенил)бутанамида;
(2R)-N-(5-хлор-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида;
(2R)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида;
(2R)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида;
(2R)-N-(5-(циклопропил)-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида;
(2S)-N-[(5-циклопропил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида;
(2S)-N-[(5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида;
(2S)-N-[(5-метил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамида;
(2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-бромфенил)бутанамида;
(2S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(3-бромфенил)бутанамида;
(2S)-N-(5-циклопропил)-2-фторбензил)-2-(3-бромфенил)бутанамида;
(2S)-N-(5-хлор-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида;
(2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида;
(2S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида;
(2S)-N-(5-(циклопропил)-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамида;
N-[5-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензил]-2-фенилбутанамида;
(2R)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида;
(2R)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксибутанамида;
(2R)-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида;
(2R)-2-циклопропил-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилацетамида;
(2R)-N-((5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида;
(2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида;
(2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксибутанамида;
(2S)-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида;
(2S)-2-циклопропил-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилацетамида;
(2S)-N-((5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилбутанамида;
(2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилбутанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-этилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-бромбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N(2-фтор-5-хлорбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5-циклопропилбензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида;
(2R)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида;
(2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5-циклопропилбензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида;
(2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2,3,5-трифторбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-3,3,3-трифтор-N-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-гидроксипропанамида;
(2S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-3,3,3-трифтор-N-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-гидроксипропанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-циано-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-4-циано-5-этилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилдиметилкарбамата;
(2R)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата;
(2R)-3-{[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата;
(2R)-3-{[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилдиметилкарбамата;
(2S)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилдиметилкарбамата;
(2S)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата;
(2S)-3-{[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата;
(2S)-3-{[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]амино}-3-оксо-2-фенилпропилдиметилкарбамата;
3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-1-метил-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата;
3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидрокси-3-оксо-2-фенилпропилпирролидин-1-карбоксилата;
и их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.
3,3,3-трифтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2S)-3,3,3-трифтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2S)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
2-(4-фторфенил)-3,3,3-трифтор-N-[2-фтор-5-циклопропилбензил]-2-гидроксипропанамида;
(2R)-2-(4-фторфенил)-3,3,3-трифтор-N-[2-фтор-5-циклопропилбензил]-2-гидроксипропанамида;
(2S)-2-(4-фторфенил)-3,3,3-трифтор-N-[2-фтор-5-циклопропилбензил]-2-гидроксипропанамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
(2R)-2-циклопропил-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилацетамида;
(2S)-2-циклопропил-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилацетамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-2-(4-фторфенил)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-циклопропилбензил)-2-гидроксипропанамида;
(2S)-2-(4-фторфенил)-3,3,3-трифтор-N-[2-фтор-5-циклопропилбензил]-2-гидроксипропанамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
(2R)-3,3,3-трифтор-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
(2R)-3,3,3-трифтор-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамида;
или его фармацевтически приемлемых солей.
