Защищенные 3, 5-дигидрокси-2, 2-диметилвалероамиды для синтеза эпотилонов и их производных, способ их получения и их применение - RU2004106530A

Реферат

1. Соединения общей формулы I

в которой R₁ и R₂ могут иметь идентичные либо разные значения и независимо друг от друга представляют собой спиртовую защитную группу, например бензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ТГП, ТБДМС, ТМС, ТЭС, ТИП, ТБДПС, МЭМ, MOM, аллил, тритил, или в случае, когда R₁ и R₂ соединены мостиковой связью, представляют собой кетальную защитную группу, такую, например, как

Y обозначает группу -NA₁A₂, где A₁ и А₂ независимо друг от друга представляют собой C₁-С₆ алкил, такой как метил, этил, пропил, либо арил или аралкил, такой как фенил, бензил или -ОН, -ОМе, -O-бензил, либо остаток

2. Соединения общей формулы Ia

в которой R₁ и R₂ могут иметь идентичные либо разные значения и независимо друг от друга представляют собой спиртовую защитную группу, например бензил, 4-метоксибензил, 3, 4-диметоксибензил, ТГП, ТБДМС, ТМС, ТЭС, ТИП, ТБДПС, МЭМ, MOM, аллил, тритил, или в случае, когда R₁ и R₂ соединены мостиковой связью, представляют собой кетальную защитную группу, такую, например, как

Y обозначает группу -NA₁A₂, где A₁ и А₂ независимо друг от друга представляют собой C₁-С₆алкил, такой как метил, этил, пропил, либо арил или аралкил, такой как фенил, бензил или -ОН, -ОМе, -O-бензил, либо остаток

3. Соединения общей формулы Ib

в которой R₁ и R₂ могут иметь идентичные либо разные значения и независимо друг от друга представляют собой спиртовую защитную группу, например бензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ТГП, ТБДМС, ТМС, ТЭС, ТИП, ТБДПС, МЭМ, MOM, аллил, тритил, или в случае, когда R₁ и R₂ соединены мостиковой связью, представляют собой кетальную защитную группу, такую, например, как

Y обозначает группу -NA₁A₂, где A₁ и А₂ независимо друг от друга представляют собой С₁-С₆ алкил, такой как метил, этил, пропил, либо арил или аралкил, такой как фенил, бензил или -ОН, -ОМе, -O-бензил, либо остаток

4. Соединения общей формулы II

в которой Y обозначает группу -NA₁A₂, где A₁ и А₂ независимо друг от друга представляют собой C₁-С₆алкил, такой как метил, этил, пропил, либо ар ил или аралкил, такой как фенил, бензил или -ОН, -ОМе, -O-бензил, либо остаток

5. Соединения общей формулы II по п.4, отличающиеся тем, что вторичный спирт при С-атоме имеет конфигурацию S.

6. Соединения общей формулы II по п.4, отличающиеся тем, что вторичный спирт при С-атоме имеет конфигурацию R.

7. Соединения общей формулы III

в которой R₁ представляет собой спиртовую защитную группу, например бензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ТГП, ТБДМС, ТМС, ТЭС, ТИП, ТБДПС, МЭМ, MOM, аллил или тритил а

Y обозначает группу -NA₁A₂, где A₁ и А₂ независимо друг от друга представляют собой C₁-С₆алкил, такой как метил, этил, пропил, либо арил или аралкил, такой как фенил, бензил или -ОН, -ОМе, -O-бензил, либо остаток

8. Соединения общей формулы III по п.7, отличающиеся тем, что вторичный спирт при С-атоме имеет конфигурацию S.

9. Соединения общей формулы III по п.7, отличающиеся тем, что вторичный спирт при С-атоме имеет конфигурацию R.

10. Соединения общей формулы XII

в которой Y обозначает группу -NA₁A₂, где A₁ и A₂ независимо друг от друга представляют собой С₁-С₆алкил, такой как метил, этил, пропил, либо арил или аралкил, такой как фенил, бензил или -ОН, -ОМе, -O-бензил, либо остаток

R₄ представляет собой C₁-С₆алкильную, метильную, этильную, трет-бутильную, фенильную или бензильную группу.

11. Соединения общей формулы XII по п.10, отличающиеся тем, что вторичный спирт при С-атоме имеет конфигурацию R.

12. Применение соединений общих формул I, Ia, Ib, II, III, XII по одному из пп.1-11, для получения природных и синтетических эпотилонов или их производных.

13. Способ получения соединений по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что при использовании исходных соединений по одному из пп.4-6 свободные спиртовые группы защищают защитными группами R₁ и R₂.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что защитные группы R₁ и R₂ представляют собой кеталь ацетона и ТБДМС-группу.

15. Способ получения оптически активных соединений общей формулы IIIa

отличающийся тем, что сложный рацемический эфир общей формулы VI

в которой R₁ представляет собой спиртовую защитную группу, например бензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ТГП, ТБДМС, ТМС, ТЭС, ТИП, ТБДПС, МЭМ, MOM, аллил или тритил;

Y обозначает группу -NA₁A₂, где А₁ и A₂ независимо друг от друга представляют собой С₁-С₆алкил, такой как метил, этил, пропил, либо арил или аралкил, такой как фенил, бензил или -ОН, -ОМе, -O-бензил, либо остаток

R₃ представляет собой С₁-С₆алкильную группу или аллильную, фенильную либо бензильную группу,

энантиоселективно омыляют с помощью ферментативной реакции.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что для омыления используют фермент Lipase Amano AYS.

17. Способ получения оптически активных соединений общей формулы IIIa

в которой R₁ представляет собой спиртовую защитную группу, например бензил, 4-метоксибензил, 3, 4-диметоксибензил, ТГП, ТБДМС, ТМС, ТЭС, ТИП, ТБДПС, МЭМ, MOM, аллил или тритил;

Y обозначает группу -NA₁A₂, где A₁ и А₂ независимо друг от друга представляют собой C₁-С₆алкил, такой как метил, этил, пропил, либо арил или аралкил, такой как фенил, бензил или -ОН, -ОМе, -O-бензил, либо остаток

отличающийся тем, что при использовании исходных соединений общей формулы VII

в которой R₁ и Y имеют указанные выше значения, осуществляют хиральное восстановление кетогруппы.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что хиральное восстановление кетогруппы осуществляют путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора типа Нойори.

19. Способ по п.17, отличающийся тем, что хиральное восстановление кетогруппы осуществляют с помощью ферментативной реакции.

20. Способ получения соединений общей формулы XIII

в которой Y обозначает группу -NA₁A₂, где A₁ и А₂ независимо друг от друга представляют собой С₁-С₆алкил, такой как метил, этил, пропил, либо арил или аралкил, такой как фенил, бензил или -ОН, -ОМе, -O-бензил, либо остаток

R₄ представляет собой C₁-С₆алкильную, метильную, этильную, трет-бутильную, фенильную или бензильную группу,

отличающийся тем, что соединения общей формулы XIV

в которой R₄ представляет собой С₁-С₆алкильную, метильную, этильную, трет-бутильную, фенильную или бензильную группу;

Nu обозначает уходящую группу, такую как Cl, Br, имидазол, -OPh, -O-C₆H₄NO₂ или -O-С₁-С₄алкил,

подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы V

в которой Y обозначает группу -NA₁A₂, где A₁ и A₂ независимо друг от друга представляют собой C₁-С₆алкил, такой как метил, этил, пропил, либо арил или аралкил, такой как фенил, бензил или -ОН, -ОМе, -O-бензил, либо остаток

L представляет собой силильную защитную группу.

21. N,N-диметиламид 3(S)-(3,5)-ацетондиметилкеталь-2,2-диметилпентановой кислоты

22. N,N-диметиламид 3(S)-3,5-бензальдегиддиметилацеталь-2,2-диметилпентановой кислоты

23. N,N-диметиламид 3(S)-3,5-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-2,2-диметилпентановой кислоты

24. N,N-диметиламид 3(S)-3,5-циклогексанондиметилкеталь-2,2-диметилпентановой кислоты

25. N-метил-N-фениламид 3(S)-(3,5)-ацетондиметилкеталь-2, 2-диметилпентановой кислоты

26. N-метил-N-фениламид 3(S)-3, 5-циклопентанондиметилкеталь-2,2-диметилпентановой кислоты

27. N-метил-N-фениламид 3(S)-3,5-дифенилсиланокси-2,2-диметилпентановой кислоты

28. N,N-диметиламид 3(S)-3,5-дигидрокси-2,2-диметилпентановой кислоты

29. N, N-диметиламид 5-бензилокси-2,2-диметил-3(S)-гидроксипентановой кислоты

30. Способ получения кетонов общей формулы А

в которой R₁ и R₂ могут иметь идентичные либо разные значения и независимо друг от друга представляют собой спиртовую защитную группу, например бензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ТГП, ТБДМС, ТМС, ТЭС, ТИП, ТБДПС, МЭМ, MOM, аллил, тритил, или в случае, когда R₁ и R₂ соединены мостиковой связью, представляют собой кетальную защитную группу, такую, например, как

V обозначает С₁-С₅алкил или алкенил,

отличающийся тем, что соединения общей формулы Ia

подвергают взаимодействию с соединениями формулы В

в которой М обозначает Li или MgCl, MgBr либо MgI,

и затем перерабатывают путем водного гидролиза.

31. Способ по п.30, отличающийся тем, что соединения общей формулы В M-V представляют собой предпочтительно MeLi, EtLi, пропил-Li, BuLi, CH₂=CH-CH₂CH₂-Li.

32. Применение соединений общей формулы I по п.1 или общей формулы Ia по п.2, или общей формулы Ib по п.3, или общей формулы II по п.4, или общей формулы III по п.7, или общей формулы XII по п.10 для получения эпотилонов или производных эпотилонов.