Диариловые соединения в качестве ингибиторов сериновых протеаз - RU2003132706A
Код документа: RU2003132706A
Реферат
1. Соединение, имеющее структурную формулу (I), показанную ниже
его фармацевтические допустимые соли, а также пролекарства,
где каждое из Е1 и L отдельно представляет собой насыщенное или ненасыщенное углеродное ядро с 5-7 членами, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое ядро с 5-7 членами, бициклическое насыщенное или ненасыщенное углеродное ядро, бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое ядро или углеводородную цепь с 1-8 членами, которая может быть замещенной одной или несколькими гетерогруппами, выбранными из N, О, S, S(O) и S(O2), и которая может быть насыщенной или ненасыщенной;
R представляет собой -CH=CH-R2, -C=C-R2, -C(R2)=СН2, -C(R2)=C(R3), -CH=NR2, -C(R2)=N-R3, систему с насыщенным или ненасыщенным углеродным ядром, содержащим 4-7 членов, с замещением или без замещения, систему с насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим ядром, содержащим 4-7 членов, с замещением или без замещения, или цепь из 2-8 атомов углерода, имеющих от 1 до 5 двойных или тройных связей, с замещениями, выбранными из R1, R2 или R3, эти R, R1, R2 или R3 предпочтительно не включают -(С2-4алкенил)-CO2 -C1-8алкил, -(С2-4алкенил)-CO2-C1-8алкил-фенил и -(C2-4алкенил)-CO2-C1-8алкил-O-C1-4алкил;
R1 представляет собой Н, -R, -NO2, -CN, -гало, -N3, -C1-8алкил, -(CH2)nCO2R2, -C2-8алкенил-CO2 R2, -O(CH2)nCO2R2, -C(O)NR2R3, -P(O)(OR2)2, алкил-замещенный тетразол-5-ил, -(СН2)nО(СН2)nарил, -NR2R3, -(CH2)nOR2, -(CH2)nSR2, -N(R2)C(O)R3, -S(O2)NR2R3, -N(R2)S(O2)R3, -(CHR2)nNR2R3, -C(O)R3, (CH2)n N(R3)C(O)R3, -N(R2)CR2R3, замещенный или незамещенный (СН2)n-циклоаклил, замещенный или незамещенный (СН2 )n-фенил или замещенный или незамещенный (CH2)n-гетероцикл, который может быть насыщенным или ненасыщенным;
m=1 за исключением тех случаев, когда Е1 представляет собой циклическое ядро, содержащее более 5 атомов, тогда m=1 или более, в зависимости от размера ядра;
R2 представляет собой Н, -гало, -алкил, -галоалкил, -(СН2)n -фенил, -(СН2)1-3-бифенил, -(СН2)1-4-Ph-N(SO2-C1-2-алкил)2, -CO(CHR1)n -OR1, -(CHR1)n-гетороцикл, -(CHR1)n-NH-CO-R1, -(CHRl)n-NH-SO2Rl, -(CHRl)n-Ph-N(SO2-C1-2-алкил)2, -(CHR1)n,-C(O)(CHR1)-NHR1, -(CHRl)n-C(S)(CHRl)-NHRl, -(СН2)nО(СН2)nСН3, -CF3, -C2-5ацил, -(CHR1)nOH, -(CHRl)nCO2 Rl, -(CHR1)n-O-алкил, -(CHR1)n-O-(CH2)n-O-алкил, -(CHR1)n-S-алкил, -(CHRl)n -S(O)-алкил, -(CHR1)n-S(O2)-алкил, -(CHR1)n-S(O2)-NHR3, -(CHR3)n-N3, -(CHR3 )nNHR4, алкеновую цепь, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, с 1 до 5 двойных связей, алкиновую цепь, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, с 1 до 5 тройных связей, замещенный или незамещенный (CHR3)n-гетероцикл или замещенный или незамещенный (CHR3)n-циклоалкил, который может быть насыщенным или ненасыщенным;
Если n>1, заместители R1 и R3 могут быть одинаковыми или различными;
R3 представляет собой Н, -OH, -CN, замещенный алкил, -C2-8алкенил, замещенный или незамещенный циклоалкил, -N(R1)R2, или насыщенное замещенное или незамещенное гетероциклическое ядро с 5-6 членами;
-NR2R3 может образовывать систему ядер, содержащую от 4 до 7 атомов, или может быть бициклическим ядром. Система ядер может содержать углерод или гетероциклические атомы и, кроме того, может быть насыщенной или ненасыщенной, а также - замещенной или незамещенной;
W представляет собой прямую связь, -CHR2-, -CH=CR2-, -CR2=CH-, -CR2=CR2-, -C=С-, -O-CHR2-, -CHR2-O-, -N(R2)-C(O)-, -C(O)-N(R2)-, -N(R2)-CH-(R3)-, -CH2-N(R2)-, -CH(R1)-N(R2)-, -S-CHR2-, -CHR2-S-, -S(O2)-N(R2)-, -C(O)N(R2)-(CHR2)n-, -C(R1R2)n-NR2 -, -N(R2)-S(O2)-, -R2C(O)NR2-, -R2NC(O)NR2-, -CONR2CO-, -C(=NR2)NR2-, -NR2C(=NR2 )NR2-, -NR2O-, -N=NCHR2- или -C(O)NR2SO2-;
E2 - насыщенное или ненасыщенное углеродное ядро, содержащее 5-7 членов, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое ядро, содержащее 5-7 членов, бициклическая система ядер, C1-8алкил, C2-8алкенил, C2-8 алкинил, алкиларил, аралкил, аралкенил, аралкинил, алкокси, алкилтио, или алкиламино;
каждый Х отдельно представляет собой прямую связь, замещенную или незамещенную С1-4-метиленовую цепь, одну или две незамещенные или замещенные C1-4-метиленовые цепи, содержащие О, S, NR2, S(O), S(O2), или N(O), X в различных позициях могут быть одинаковыми или различными;
В представляет собой Н, -гало, -CN, -NH2, -(CH2)n-C(=NR4)NHR5, -(CH2)n-NHR4, -(CH2)nNHC(=NR4)NR5, -(CH2)n-OR4, C1-8 замещенный или незамещенный алкил, замещенную или незамещенную систему ядер, содержащую 4-7 атомов углерода, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными;
В1 выбирают из В, В1 и В могут быть одинаковыми или различными;
если Е2 представляет собой циклическую систему, содержащую более 5 атомов, в Е2 могут присутствовать несколько аналогичных или различных групп R2, p=1 за исключением тех случаев, когда Е2 - циклическое ядро, содержащее более 5 атомов, p=1 или более в зависимости от размера ядра;
n равно 0-4;
А выбирают из R1;
о=1 за исключением тех случаев, когда L - циклическое ядро, содержащее более 5 атомов, при этом в зависимости от размера ядра о≥1;
каждое из V и V1 отдельно выбирают из R1 и N-алкил замещенного карбоксиамидила (-CONHR), где алкильная группа может быть прямой, разветвленной, циклической или бициклической, N,N-двухзамещенного карбоксамидила (-CONR1R2 где R1 и R2 могут быть замещенным или незамещенным алкилом или арилом и могут быть одинаковыми или различными), одно- или двузамещенных сульфонамидов (SO2NHR или –SO2NR1R2), а также их расширенных вариантов с метиленовой или полиметиленовой цепью;
каждое R4 и R5 отдельно представляет собой Н, -(CH2)nОН, -C(O)OR6, -C(O)SR6, -(CH2)nC(O)NR7R8, -O-C(O)-O-R7, аминокислоту или дипептид;
каждое R6 представляет собой Н, R7, -C(R7)(R8)-(CH2)n-O-C(O)-R9, -(СН2)n-C(R7 )(R8)-O-C(O)R9, -(CH2)n-C(R7)(R8)-O-C(O)-O-R9, или -C(R7)(R8)-(CH2)n -O-C(O)-O-R9 и каждое R7, R8 и R9 отдельно представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, алкиларил, замещенный алкиларил, циклоалкил, замещенный циклоалкил или СН2CO2алкил.
2. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из
-OH, -OSO2CF3, и
и R’ выбирают из группы, состоящей из
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
3. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из
-Obn, -OH, -OSO2CF3,
и R’ выбирают из группы, состоящей из -CHO, -CO2Н, и -CO2МЕМ а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
4. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R представляет собой –OSO2CF3 и R’ выбирают из группы, состоящей из –CHO, -CO2H,
5. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из
-OBn, -OH, -OSO2CF3,
и R’ выбирают из группы, состоящей из -CHO, -CO2H, и –CO2MEM, а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
6. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
7. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из
и R’ выбирают из группы, состоящей из
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
8. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
9. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из
-OSO2CF3,
и R’ представляет собой -Н или
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
10. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из
-Obn, -OH, -OSO2CF3,
R’ выбирают из группы, состоящей из -CHO, -CO2Н, и –CO2МЕМ;
и R” выбирают из группы, состоящей из
-CO2MEM,
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
11. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из
-OBn, -OH, -OSO2CF3,
R’ представляет собой -Н или -Boc; и R” представляет собой –СО2МЕМ или -CO2Н, а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
12. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R представляет собой –СН3 и R’ выбирают из группы, состоящей из
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
13. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R представляет собой
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
14. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R представляет собой
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
15. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R представляет собой –СН3, и R’ выбирают из группы, состоящей из
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
16. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где по меньшей мере R выбирают из группы, состоящей из
-OCH3, -OH, -OSO2CF3, -CH=СН2, -OCH2CO2С2 Н5, -OCH2CONH2,
R’ выбирают из группы, состоящей из
-CHO, -CO2H, -CO2MEM,
и R” выбирают из группы, состоящей из -Н, -CH3 и -Bn,
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
17. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где, по меньшей мере, один из R выбирают из группы, состоящей из -CH=СН2, -OSO2CF3, -OCH2CO2С2Н5, -OCH2 CONH2,
и R’ выбирают из группы, состоящей из –СН3, -CH2С6Н5, -Bn, -Н,
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
18. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где, по меньшей мере, один из R выбирают из группы, состоящей из -CH=СН2, -CH(ОН)СН2OH, -CH=O, -CH2OH, -CO2Н, -OCH3, -CH=СН2, а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
19. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбран из группы, состоящей из галогена и -В(ОН)2;
R1 выбран из группы, состоящей из -Н, -OCH3, -OBn;
R2 выбран из группы, состоящей из
-Н, -OCH3, -OC2Н5, -OCH(СН3)2, и
R3 выбран из группы, состоящей из -Н, -OH, -OBn; и
R4 представляет собой -OBn или -Н,
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
20. Соединение по п.1, которое представлено структурой
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
21. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбран из группы, состоящей из
-CH3,-C2Н5,-CH(СН3)2,
R’ выбран из группы, состоящей из -OBn, -OH, -OSO2CF3, и -CH=СН2;
R” выбран из группы, состоящей из –СО2Н, -CO2МЕМ, или -CHO;
и R′′′ выбран из группы, состоящей из
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
22. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбран из группы, состоящей из
-CH3,-C2 Н5,-CH(СН3)2,
R’ представляет собой -Н или алкил, и R” выбирают из группы, состоящей из
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
23. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбран из группы, состоящей из
R’ представляет собой -Н, -CH=СН2, и R” представляет собой -Н или алкил, а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
24. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбран из группы, состоящей из
R’ представляет собой -Н или алкил;
а R” выбран из группы, состоящей из
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
25. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где N расположен в позициях 3 или 4 фенольного кольца;
R выбирают из группы, состоящей из -CHO, -CO2Н и
и R’ представляет собой -Н или алкил,
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
26. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из
-CH3, -C2Н5, -CH2С6Н5, -C(СН3)3, -CH2-CCl3,
и R’ представляет собой -Н или алкил,
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
27. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из
-CHO, -CO2Н, и
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
28. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где по меньшей мере один R выбран из группы, состоящей из -CH=СН2, -OCH3, -OBn, -OH, и -Н;
R’ представляет собой
R” выбирают из группы, состоящей из
R′′′ представляет собой -Н,
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
29. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R представляет собой –СН2ОН или
и R’ представляет собой -Boc или -Н,
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
30. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R представляет собой –ОСН3, -OH, -OSO2CF3, -C(=NH)NH2, и -Н;
R’ представляет собой
и R” представляет собой галоген, -CH=СН2, -CO2СН3 и
а также фармацевтически допустимые соли или пролекарства этого соединения.
31. Соединение по п.19 или 37, где указанный галоген представляет собой -Br.
32. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из -CHO, -CO2Н, -CO2МЕМ,
R’ выбирают из группы, состоящей из -OBn, -OH, -OSO2CF3, и -CH=СН2;
и R” представляет собой -Н или алкил,
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
33. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R представляет собой –СО2СН3,
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
34. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R представляет собой -Н или -CO2Н;
R’ выбирают из группы, состоящей из -CHO, -CO2Н и
R” представляет собой -Н или алкил,
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
35. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R выбирают из группы, состоящей из -CH(ОН)-CH2OH, -CHO, и -CH(ОН)-CH=СН2;
R’ представляет собой -Boc или -Н; и
R” представляет собой -Н или алкил,
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
36. Соединение по любому из пп.22-27, 32, 34, 35, где указанный алкил представляет собой –СН3.
37. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R представляет собой
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
38. Фармацевтический состав, который содержит по меньшей мере одно соединение по п.1.
39. Способ ингибирования сериновой протеазы у пациента, который включает назначение пациенту по меньшей мере одного соединения по п.1 в количестве, эффективном для ингибирования сериновой протеазы.
40. Способ ингибирования каскада свертывания крови и предотвращения или ограничения свертываемости, который включает назначение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.
41. Способ ингибирования образования эмболов и тромбов в кровеносных сосудах, который включает назначение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.
42. Способ лечения по меньшей мере одного (болезненного) состояния, которое выбирают из группы, включающей тромболимфангит, тромбосинусит, тромбоэндокардит, тромобоангит и тромбоартерит, который включает назначение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.
43. Способ ингибирования образования тромбов после пластической операции на сосудах, который включает назначение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.
44. Способ предотвращения закупорки артерий как следствия тромболитической терапии, который включает назначение пациенту в эффективном количестве по меньшей мере одного соединения по п.1 совместно с эффективным количеством по меньшей мере одного другого противотромболитического агента.
45. Способ по п.44, где указанный другой противотромболитический агент выбирают из группы, которая включает тканевые активаторы плазминогена, стрептокиназу и урокиназу и их функциональные производные.
46. Способ лечения метастатических заболеваний, который включает назначение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.
47. Способ по п.40 который дополнительно включает назначение другого антикоагулирующего агента указанному пациенту.
48. Способ по п.47, где указанный дополнительный антикоагулирующий агент выбирают из группы, включающей гепарин, аспирин и варфарин.
49. Способ лечения пациента, нуждающегося в назначении противовоспалительного агента, который включает назначение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.
50. Способ ингибирования свертывания крови in vitro, который включает введение в контакт указанной крови и по меньшей мере одного соединения по п.1.
51. Способ по п.50, в котором ингибируют свертывание крови в пробирке.
52. Экстраарпереальное устройство, которое имеет внутри себя покрытие, содержащее соединение по п.1.
53. Способ определения предполагаемого присутствия сериновой протеазы, который включает введение в контакт образца и соединения по п.1.
54. Соединение по п.1, которое представлено структурой
где R представляет собой алкил, a R’ выбирают из группы, состоящей из
а также фармацевтически допустимые соли и пролекарства этого соединения.
