Способ получения производного глутаминовой кислоты и производного пироглутаминовой кислоты и новое промежуточное соединение для получения этих производных - RU2005125207A

Реферат

1. Способ получения производного глутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (3), включая производное в форме соли, отличающийся тем, что 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (1), включая производное в форме соли, подвергают реакции алкилирования с получением 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (2), включая производное в форме соли, а затем указанное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, R³ представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.

2. Способ получения 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (2), включая производное в форме соли, отличающийся тем, что 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (1), включая производное в форме соли, подвергают реакции алкилирования:

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, R³ представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.

3. Способ получения производного глутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (3), включая производное в форме соли, отличающийся тем, что 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (2), включая производное в форме соли, подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, R³ представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.

4. Способ по п.1 или 3, где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода и бензильной группы; R⁴ и R⁵ представляют собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; R³ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода, арильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; аралкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; и гетероциклической углеводородной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

5. Способ по п.2, где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; R³ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода, арильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; аралкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; и гетероциклической углеводородной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

6. Способ по любому из пп.1-3, где R³ представляет собой бензильную группу или N-защищенную 3-индолилметильную группу.

7. Способ по п.1 или 2, где реакцию алкилирования осуществляют в присутствии алкилирующего агента, представленного нижеследующей формулой (4):

где R³ представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, а Х представляет собой атом галогена.

8. Способ по п.7, где реакцию алкилирования осуществляют в присутствии основания.

9. Способ по п.8, где указанным основанием является одно или более оснований, выбранных из литиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида лития); калиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида калия); натриевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида натрия); диизопропиламида лития и н-бутиллития.

10. Способ по п.8, где молярное отношение указанного основания к 4-защищенному производному гидроксиглутаминовой кислоты составляет 1,0-2,0:1.

11. Способ получения производного монатина, представленного нижеследующей формулой (7), включая производное в форме соли, отличающийся тем, что 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (1), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5), в результате чего получают 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (6), включая производное в форме соли, а затем указанное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.

12. Способ получения производного 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (6), включая производное в форме соли, отличающийся тем, что 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (1), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5):

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.

13. Способ получения производного монатина, представленного нижеследующей формулой (7), включая производное в форме соли, отличающийся тем, что 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (6), включая производное в форме соли, подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.

14. Способ по п.11, где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

15. Способ по п.12, где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода, алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

16. Способ по п.13, где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

17. Способ по п.11 или 12, где реакцию алкилирования осуществляют в присутствии основания.

18. Способ по п.17, где указанным основанием является одно или более оснований, выбранных из литиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида лития); калиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида калия); натриевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида натрия); диизопропиламида лития и н-бутиллития.

19. Способ по п.17, где молярное отношение указанного основания к 4-защищенному производному гидроксиглутаминовой кислоты составляет 1,0-2,0:1.

20. Способ получения оптически активного производного монатина, представленного нижеследующей формулой (10), включая производное в форме соли, отличающийся тем, что оптически активное 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (8), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5), в результате чего получают оптически активное 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (9), включая производное в форме соли, а затем указанное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, * означает асимметрический атом углерода, где указанное производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию R или S, причем в 4-положении оно имеет конфигурацию R, S или RS, причем, если производное формулы (8) во 2-положении имеет конфигурацию R, то производные формул (9) и (10) имеют конфигурацию (2R,4R) соответственно, а если производное формулы (8) во 2-положении имеет конфигурацию S, то производные формул (9) и (10) имеют конфигурацию (2S,4S), соответственно.

21. Способ получения оптически активного 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (9), включая производное в форме соли, отличающийся тем, что оптически активное 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (8), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5):

где R¹представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, * означает асимметрический атом углерода, причем указанное производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию R или S, а в 4-положении оно имеет конфигурацию R, S или RS; причем, если производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию R, то производное формулы (9) имеет конфигурацию (2R,4R), соответственно, а если производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию S, то производное формулы (9) имеет конфигурацию (2S,4S) соответственно.

22. Способ получения оптически активного производного монатина, представленного нижеследующей формулой (10), включая производное в форме соли, отличающийся тем, что оптически активное 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (9), включая производное в форме соли, подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, * означает асимметрический атом углерода, и где в том случае, если производное формулы (9) имеет конфигурацию (2R,4R), то производное формулы (10) имеет конфигурацию (2R,4R), а если производное формулы (9) имеет конфигурацию (2S,4S), то производное формулы (10) имеет конфигурацию (2S,4S).

23. Способ по п.20, где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

24. Способ по п.21, где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода, алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

25. Способ по п.22, где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

26. Способ по п.20 или 21, где реакцию взаимодействия оптически активного 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты, представленного формулой (8), с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным формулой (5), осуществляют в присутствии основания.

27. Способ по п.26, где указанным основанием является одно или более оснований, выбранных из литиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида лития); калиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида калия); натриевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида натрия); диизопропиламида лития и н-бутиллития.

28. Способ по п.26, где молярное отношение указанного основания к 4-защищенному производному гидроксиглутаминовой кислоты составляет 1,0-2,0: 1.

29. Способ получения производного (2R,4R)-монатина, представленного нижеследующей формулой (13), включая производное в форме соли, отличающийся тем, что (2R)-4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (11), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (15), в результате чего получают (2R,4R)-4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (12), включая производное в форме соли, а затем указанное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы; и где производное формулы (11) в 4-положении имеет конфигурацию R, S или RS.

30. Способ получения (2R,4R)-4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (12), включая производное в форме соли, отличающийся тем, что (2R)-4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (11), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5):

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, и где производное формулы (11) в 4-положении имеет конфигурацию R, S или RS.

31. Способ получения производного (2R,4R)-монатина, представленного нижеследующей формулой (13), включая производное в форме соли, отличающийся тем, что (2R,4R)-4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (12), включая производное в форме соли, подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.

32. Способ по п.29, где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

33. Способ по п.30, где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода, алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

34. Способ по п.31, где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

35. Способ по п.29 или 30, где реакцию взаимодействия (2R)-4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты, представленного формулой (11), с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным формулой (5), осуществляют в присутствии основания.

36. Способ по п.35, где указанным основанием является одно или более оснований, выбранных из литиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида лития); калиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида калия); натриевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида натрия); диизопропиламида лития и н-бутиллития.

37. Способ по п.35, где молярное отношение указанного основания к 4-защищенному производному гидроксиглутаминовой кислоты составляет 1,0-2,0:1.

38. Способ по п.29, где R¹ представляет собой метильную группу; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу; Х представляет собой атом брома; а каждый из Р и Y представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.

39. Способ по п.30, где R¹ представляет собой метильную группу; R² представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу; Х представляет собой атом брома; а каждый из Р и Y представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.

40. Способ по п.31, где R¹ представляет собой метильную группу; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу; а каждый из Р и Y представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.

41. Производное (2R)-4-гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (11), включая производное в форме соли:

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, и где производное формулы (11) в 4-положении имеет конфигурацию R, S или RS.

42. Производное (2R)-4-гидроксипироглутаминовой кислоты по п.41, где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

43. Производное (2R)-4-гидроксипироглутаминовой кислоты по п.41, где R¹ представляет собой метильную группу; R² представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу; а Р представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.

44. Метиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси-D-пироглутаминовой кислоты, представленный нижеследующей формулой (14):

где tBoc означает трет-бутоксикарбонильную группу, а TBDMS означает трет-бутилдиметилсилилоксигруппу.

45. 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (2), включая производное в форме соли:

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, R³ представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.

46. 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты по п.45, где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; R³ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода, арильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; аралкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; и гетероциклической углеводородной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

47. 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (6), включая производное в форме соли:

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.

48. 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты по п.47, где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

49. (2R, 4R)-4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное формулой (12), включая производное в форме соли:

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.

50. (2R,4R)-4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты по п.49, где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

51. Метиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-4-трет-бутилдиметилсилилокси-4-бензил-D-пироглутаминовой кислоты, представленный нижеследующей формулой (15):

где tBoc означает трет-бутоксикарбонильную группу, а TBDMS означает трет-бутилдиметилсилилоксигруппу.