Производные α -(третичного аминометил)бензолметанола и фармацевтическая композиция на их основе - RU2111205C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к новым производным α -(третичного аминометил)бензолметанола, которые обладают фармакологическими свойствами, а также к способам их получения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти производные и к способам лечения с их помощью.

Недержание мочи представляет собой достаточно общее заболевание как для мужчин, так и для женщин. Большее или меньшее количество мочи непроизвольно выбрасывается из мочевого пузыря. Различают два основных вида недержания мочи - побудительное недержание и недержание при напряжении. Для лечения последнего вида недержания доступно очень небольшое количество лекарств и, как установлено, они имеют низкую эффективность и значительные побочные эффекты.

В заявке DD-A-210031 раскрывается способ получения фармакологически активных 1-арил-2-аминоэтанолов. В частности описываются фенилэтаноламины, которые являются или незамещенными или монозамещенными по 2 или 4 положениям фенильного кольца, или тризамещенными в положении 3, 4 и 5.

В заявке DD-A-103830 раскрываются ростстимулирующие производные фенилэтаноламина. Однако не описываются соединения, которые являются дизамещенными в положении 2 и 3 фенильного кольца.

В заявке DD-A-213108 раскрываются фармацевтические рецептуры, содержащие α - и/или β -симпатомиметический агент в форме производного фенилэтаноламина. Единственным упоминаемым конкретным соединением является 1-(3'-гидроксифенил)-2-аминоэтанол.

В работе США US-A-4349549 раскрываются обладающие гипертензивной активностью ω -арил- ω -гидроксиалкилспиропиперидиновые гетероциклы.

В соответствии с изобретением было установлено, что новый класс производных 2,3-дизамещенного α -(третичного аминометил)бензолметанола обладает свойствами, которые делают их пригодными для лечения заболеваний, связанных с недержанием мочи, и эти новые производные обладают более высокой эффективностью и меньшими побочными эффектами, чем лекарства предшествующего уровня.

Одним из объектов изобретения является создание новых соединений, которые могут быть представлены общей формулой (I)

где заместитель R¹ выбирается из алкила, алкокси-, алкенилокси-, арилалкокси-, алкилтио- и алкенилтио-групп;
заместитель R² выбирается из атома галогена, гидроксигруппы, алкила, алкокси-группы, алкенилокси-, алкилтио-, алкенилтио-, алкиламино-группы, трифторметильной группы, циано-, нитрогруппы, алкилсульфинильной, алкилсульфонильной и ацильной групп;
заместители R³ и R⁴ или независимо друг от друга представляют собой алкил или алкенил, или заместители R³ и R⁴ объединяются с образованием гетероциклической системы с атомом азота, необязательно содержащие один или более дополнительных гетероатомов, а также их физиологически приемлемые соли.

Другой объект изобретения состоит в создании соединений, имеющих приведенную выше общую формулу (I), для терапевтического применения, особенно в качестве агентов, контролирующих мочеиспускание.

В соответствии с еще одним объектом изобретение предлагает способ лечения организма, страдающего заболеванием, связанным с недержанием мочи, и этот способ включает стадию назначения вышеуказанному живому организму эффективного количества соединения, имеющего общую формулу (I), приведенную выше.

Еще одним дополнительным объектом изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений общей формулы (I), приведенной выше, в качестве активного ингредиента, предпочтительно вместе с фармацевтически приемлемым носителем и, если желательно, с другими фармакологически активными агентами.

Еще один объект изобретения относится к использованию соединений, имеющих приведенную выше общую формулу (I), для получения лекарства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с мочеиспусканием.

Дополнительный объект изобретения предлагает способы получения соединений, имеющих приведенную выше общую формулу (I).

В соединениях, имеющих приведенную выше формулу (I), понятие "алкил" или отдельно, или в сочетаниях, таких как алкилтио, алкиламино, алкилсульфинил и алкилсульфонил, означает линейную и разветвленную, насыщенную углеводородную группу. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил.

Понятие "алкенил" или отдельно, или в таких сочетаниях, как алкенилокси и алкенилтио, означает линейную и разветвленную углеводородную группу, содержащую одну или более ненасыщенных связей. Примерами алкенильных групп являются этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, метилпропенил, этилбутенил.

Понятие "алкокси", отдельно или в таких сочетаниях, как арилалкил, означает линейную и разветвленную, насыщенную алкоксигруппу. Примерами алкокси-групп являются метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изо-пропилокси-, н-бутилокси-, н-пентилокси-, н-гексилокси-группы.

Понятие "алкенилокси" означает линейные и разветвленные алкенилокси-группы, содержащие одну или более ненасыщенных связей. Примерами алкенилокси-групп являются этенилокси-, пропенилокси-, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси, метилпропенилокси, этилбутенилокси-группы.

Понятие "арил", отдельно или в сочетаниях, означает ароматические системы, которые являются или гетероциклическими, или содержащими только углеродные атомы. Примерами гетероциклических ароматических систем являются тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, тиазол, пиридин, пиразин, пиримидино, пиридазин, бензофуран, изобензофуран, бензотиазол, бензотиофен, пиридазин, бензофуран, изобензофуран, бензотиазол, бензотиофен, индол, изоиндол, оксадиазол, бензоксазол. Примерами ароматических систем, содержащих только атомы углерода, являются фенил и нафтил.

Понятие "ацил" включает линейные, разветвленные или циклические, насыщенные, ненасыщенные или ароматические ацильные группы. Примерами ацильных групп являются формильная, ацетильная, пропинильная, бутирильная, сукцинильная, кротонильная, циннамоильная, бензоильная.

Понятие "галоген" означает атомы фтора, хлора, брома и йода.

Заместитель R¹ предпочтительно выбирается из алкоксигруппы и низшей алкилтио-группы, содержащей 1-5 атомов углерода.

Заместитель R² выбирается из атома галогена, алкоксигруппы, алкилтио-группы, трифторметильной группы, циано- и нитро-групп, низшей алкилсульфинильной, низшей алкилсульфонильной и низшей ацильной групп, низшей алкильной, низшей ацильной и низшей алкокси групп, содержащих предпочтительно 1-5 атомов углерода.

Заместители R³ и R⁴ независимо друг от друга предпочтительно выбираются из группы, включающей низшие алкильные группы, содержащие 1-5 атомов углерода, или заместители R³ и R⁴ вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, такое как пирролидин, пиперидин, морфолин.

К общей формуле (I) относятся также энантиомерные и рацемические формы. Соединения формулы (I), которые содержат солеобразующие основные атомы азота, могут также находиться в форме солей, приемлемых для фармакологического применения.

Предпочтительными являются следующие конкретные соединения:
α -/(диметиламино)метил/-2-(1-метилэтокси)-3-метилбензолметанол;
3-хлор-о-/(диметиламино)метил/-2-этоксибензолметанол;
α -/(диэтиламино)метил/-3-метокси-2-(1-метилэтокси)-бензолметанол;
α -/(диметиламино)метил/-3-метокси-2-(1-метилэтокси)бензолметанол;
α -/(диметиламино)метил/-3-метокси-2-(2-пропенилокси)бензолметанол;
3-метокси-2-(1-метилэтокси)- α -пирролидинометил-бензолметанол;
3-метокси-2-(2-пропенилокси)- α -пирролидинометил-бензолметанол;
3-хлор-2-(1-метилэтокси)- α -пирролидинометил-бензолметанол;
3-хлор- α -/(диметиламино)метил/-2-(1-метилэтокси)-бензолметанол;
3-хлор- α -/(N-этил-N-метиламино)метил/-2-(1-метилэтокси)-бензолметанол;
3-хлор- α -/(диэтиламино)метил/-2-(1-метилэтокси)-бензолметанол;
α -/(диметиламино)метил/-2-(1-метилэтокси)-3-нитробензолметанол;
3-хлор- α -/(диметиламино)метил/-2-(1-метилэтилтио)бензолметанол;
α -/(диметиламино)метил/-3-метокси-2-(1-метилэтилтид/бензолметанол;
3-хлор- α -/(диметиламино)метил/-2-(1-метилтио)бензолметанол;
α -/(диметиламино)метил/-3-метокси-2-(1-метилтио)бензолметанол;
α -/(диметиламино)метил/-2-этилтио-3-метоксибензолметанол;
α -/(диметиламино)метил/-2-(1-метилэтокси)-3-метилтиобензолметанол;
α -/(диметиламино)метил/-2-(1-метилэтокси)-3-метилсульфонилбензолметанол;
α -/(диметиламино)метил/-2-(1-метилэтокси)-3-метилсульфинилбензолметанол.

Соединения, имеющие общую формулу (I), могут быть получены обычными способами, в частности следующими (способы а-е):
способ а). Соединение общей формулы (II)

где заместители R¹ и R² принимают значения, определенные ранее
взаимодействует с амином общей формулы HNR³R⁴, где заместители R³ и R⁴ принимают ранее определенные значения, с образованием соединения формулы (I);
способ b). Соединение общей формулы (III)

где заместители R¹, R², R³ и R⁴ принимают ранее определенные значения, восстанавливается до соединения общей формулы (I);
способ c). Соединение общей формулы (IV)

где заместители R¹ и R² принимают ранее определенные значения, взаимодействует с реакционноспособным производным третичного амина формулы NR³R⁴R⁵, где заместители R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой низший алкил, или заместители R³ и R⁴ вместе образуют насыщенную циклическую систему с образованием соединения общей формулы (I);
способ d) Соединение общей формулы (V)

где заместители R¹, R², R³ и R⁴ принимают значения, определенные выше, а заместитель Q представляет собой атом кислорода или серы, восстанавливается до соединения общей формулы (I);
способ e). Соединение общей формулы (VI)

где заместители R¹ и R² принимают ранее определенные значения, подвергается восстановительному алкилированию альдегидом с образованием соединения общей формулы (I).

Описанный способ a) (который иллюстрируется далее в примере 1) может быть проведен при смешении реагентов, или реагенты могут быть растворены либо суспендированы в инертном растворителе, таком как спирт, например, в этаноле, воде, диметилсульфоксиде, ацетонитриле и др. Также могут быть использованы смеси более одного растворителя. Приемлемым температурным интервалом для проведения реакции является интервал между приблизительно 20 и 150^o C, обычно приблизительно между 20 и 100^oC. Продукты реакции могут быть выделены обычными способами.

Исходный продукт формулы (II) может быть получен из соединений общей формулы (IV) по методикам, описанным в A. S. Rao, et ol., Tetrahedzon 39 (1983), 2323, S. S. Matteson, Tetraheszon Zett, 27, (1986), 795 и ссылки в них. Сырой эпоксид II предпочтительно непосредственно используется в реакции с желаемым амином.

В способе b (который далее иллюстрируется в примере 2) аминокетон III может быть восстановлен с помощью обычных восстанавливающих агентов, таких как LiAlH₄, BH₃-ТГФ, NaBH₄ и др., или путем каталитического гидрирования. Реакция может быть проведена в инертном растворителе, совместимом с восстанавливающим агентом, например, в углеводородах, эфирах, спиртах, карбоновых кислотах. Смеси нескольких растворителей также могут быть использованы. Приемлемым интервалом температур для осуществления этого способа является интервал приблизительно между 20 и 100^oC.

Исходный продукт III может быть получен с использованием общих способов, описанных в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Ketone, III 7/2c. 2253, и ссылки в них.

Способ c (который далее иллюстрируется в примере 3) может быть проведен в избытке неактивированного амина NR³R⁴R⁵ или в среде инертного растворителя, обычно при температуре -70^oC или ниже. Реакционноспособным производным амина может быть, например, LiCH₂NR³R⁴, где заместители R³ и R⁴ представляет собой низшие алкильные группы, или вместе образуют насыщенную циклическую систему.

Реакционные производные амина могут быть приготовлены по методике, описанной в Tetrahedron Lett, 24, (1984), 1353 или из (н-C₄H₉)₃ - Sn CH₂ NR³R⁴, описанном в Synthesis (1984), 495. Исходные амины, такие как CH₃NR³R⁴, являются известными соединениями. Соединения, имеющие общую формулу (IV), также представляют собой известные соединения или могут быть приготовлены по обычным методикам, описанным в Houben - Weye, Methoden der Organischen Chemie, Aldehyde E3, 767, Sanerstoffyerhindugen 117/1 537 и ссылки в них.

В способе d (который далее иллюстрируется в примере 4) восстановление третичного амида (формула Y, Q = 0) или третичного тиомида (формула Y, Q = S) с использованием восстанавливающего агента до соединения общей формулы (I) может быть осуществлено с помощью обычных восстанавливающих агентов, таких как LiAlH₄, BH₃- S(CH₃)₂, NaBH₄-CoCl₂ и др. Процесс проводят в инертном органическом растворителе, совместимом с восстанавливающим агентом, обычно в интервале температур приблизительно между 20 и 100^oC. Такое восстановление также можно осуществить при каталитическом гидрировании известными способами.

Исходный продукт общей формулы (V) может быть получен из производных α - гидроксибензолуксусной кислоты известными способами или из соединений общей формулы (IV) по методикам, описанным в P. Beak, Chemical Reviews. 78 (1978), 275, там же 84 (1984), 471 и ссылки в них.

В способе e (который дополнительно иллюстрируется в примере 5) аминоспирт VI может быть подвергнут восстановительному алкилированию с использованием обычных восстанавливающих агентов, таких как NaBH₃CH, NaBH₄, муравьиная кислота и др., или при каталитическом гидрировании. Способ может быть осуществлен в инертном растворителе, совместимом с восстанавливающим агентом, например, в углеводородах, эфирах, спиртах, карбоновых кислотах. Также могут использоваться смеси более одного растворителя. Обычно процесс проводят в температурном интервале приблизительно между 0 и 100^oC. Исходное соединение VI может быть получено с использованием общих способов, описанных в Comprehensive Organic Chemistry (1979) v. 2, 94 и ссылки в них.

Также, конечно, возможно получать соединения, имеющие общую формулу (I), из других соединений в пределах определений общей формулы, по известным методикам. Примерами таких превращений являются следующие: свободные гидрокси-группы, например, могут быть получены при удалении ацильной группы из эфиров карбоновых кислот. Низшие алкилсульфонильные и низшие алкилсульфинильные группы получают, например, путем окисления метилтиогрупп. Первичные и вторичные амины могут быть проацилированы до амидов и проалкилированы до соответствующих аминов, амиды могут быть восстановлены до соответствующих аминов.

В синтезированных по любому из описанных способов соединений, имеющих общую формулу (I), каждая группа в молекуле исходного соединения должна быть совместимой с проводимым способом или, если это необходимо, должна быть защищена при проведении одной или нескольких стадий, а затем превращена в желаемую группу. Примерами групп, которые могут быть защищены при проведении указанных процессов, являются гидрокси-группа, а также первичная и вторичная аминогруппы.

Рацемические соединения общей формулы (I) могут быть разделены с использованием известных способов, например, с помощью различных расщепляющих кислот. Кристаллизация солей расщепляющих кислот и соединений общей формулы (I) может быть осуществлена в любом приемлемом обычном растворителе и при температуре предпочтительно от температуры кипения растворителя до -20^oC. Предпочтительными растворителями являются этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и ацетон. Также могут быть использованы вода и ее смеси с растворителями.

Разделение рацематов на индивидуальные оптические энантиомеры дополнительно иллюстрируется в приведенном примере 6.

Все описанные способы, в том числе разделение рацематов, могут быть необязательно проведены в присутствии катализаторов, которые, как известно, оказываются полезными в этих случаях.

Соединения изобретения в целом характеризуются фармакологической активностью, указанной выше, что делает их полезными для противодействия некоторым физиологическим нарушениям в организме человека или животных. Эффективные количества фармакологически активного соединения изобретения могут быть введены в организм человека или животного различными способами, например, орально в виде капсулы или таблеток, парентерально в форме стерильных растворов, суспензий, эмульсий, подкожной или внутримышечной имплантацией либо с помощью нагнетателя. Среди способов парентерального введения можно указать внутривенный, подъязычный, подкожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутрикожный, внутрипузырный, внутримочеиспускательноканальный и внутриназальный. Другими способами введения являются вагинальный, ректальный и локальный способы, например, в форме мазей, свечей, порошков, бляшек, растворов для орошения и внутривагинальных приспособлений.

Фармацевтические рецептуры обычно готовятся из предварительно рассчитанных количеств одного или нескольких соединений настоящего изобретения. Такие рецептуры могут иметь форму порошков, сиропов, свечей, мазей, растворов, пилюль, капсул, пеллет, а также таблеток, суспензий, эмульсий, масляных растворов и других с добавлением или без добавления, но предпочтительно с добавлением одного растворителя или носителя из большого числа фармацевтически приемлемых растворителей или носителей.

При использовании в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или растворителем количество активного ингредиента обычно составляет приблизительно от 0,01 до 75,0%, обычно приблизительно от 0,05 до 15, 0% из расчета на вес композиции. В подобных рецептурах могут быть использованы такие носители, как крахмал, сахар, тальк, обычные синтетические и природные смолы, вода и аналогичные материалы. Также в рецептурах могут быть использованы связующие вещества, такие как поливинилпирролидон, а также смазывающие вещества, например, стеарат натрия. Кроме того, в состав таблеток могут входить диспергирующие агенты, например, карбонат натрия.

Хотя относительно небольшие количества активных соединений изобретения, даже менее 0,5 мг, могут использоваться в случаях назначения субъектам, имеющим относительно низкий вес тела, единичные дозы предпочтительно составляют 2 мг или выше, предпочтительно 10, 20, 50 или 100 мг и даже более, в зависимости от пациента и желаемого конечного результата, что известно квалифицированному в данной области специалисту. Более широкие интервалы будут составлять от 1 до 1000 мг на единичную дозу.

Таким образом, соединения изобретения формулы (I) могут быть назначены в количестве от 1 до 1000 мг, причем предпочтительный интервал доз составляет от 2 до 250 мг в день субъекту или пациенту, при однократном применении или при разделении на четыре дозы для приема в течение приемлемого периода времени и в зависимости от субъекта.

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем, причем конкретно названные соединения имеют особый интерес для изобретения. Эти соединения в примерах обозначены номерами соответствующих примеров, в которых описывается их получение и приведены их систематические названия. Эти соединения в дальнейшем обозначаются кодовым номером a:в, где a - номер примера, в котором описано получение рассматриваемого соединения, а в - порядковый номер соединения, полученный в соответствии с этим примером. Например, соединение 1:2 представляет собой второе соединение, полученное в соответствии с примером 1.

Структура соединений подтверждена данными спектров ПМР, а также элементным и титриметрическим анализом. Спектры ПМР получены на прибор BRUKER 250 МГц. Элементный анализ осуществляли на анализаторе Carlo Erba Elementar Analyzer, мод.1106. Температуры плавления определяли на приборе Mettler FF.

Пример 1. К диметиламину (1,35 г, 0,03 моль) при температуре -15^oC в автоклаве добавляют 2-/3-метил-2-(1-метилэтокси)фенил/оксиран (1,92 г, 0,01 моль) и нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение 8 ч. Затем смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 40 ч. Смесь охлаждают, упаривают избыток амина и очищают хроматографированием на силикагеле (элюент толуол-метанол, 9:1, содержащий 20 мас.% аммиака). При необходимости требуемую фракцию выделяют в виде приемлемой соли.

1. α-/(Диметиламино)метил/2-(1-метилэтокси)-3-метил-бензолметанол, хлоргидрат, т.пл.104^oC.

Аналогично получают следующие соединения из соответствующих исходных веществ:
2. 3-Хлор-α-/(диметиламино)метил/-2-этоксибензолметанол, хлоргидрат, т. пл. 135^oC.

3. α -/(Диэтиламино)метил/-3-метокси-2-(1-метилэтокси)-бензолметанол, гидрооксалат, т.пл. 95^oC.

4. α -/(Диметиламино)метил/-3-метокси-2-(1-метилэтокси) -бензолметанол, гидрооксалат, т.пл. 126^oC.

5. 3-Метокси-2-(1-метилэтокси)-α-пирролидинометил-бензолметанол, хлоргидрат, т.пл. 213^oC.

6. 3-Метокси-2-(1-метилэтокси)-α-морфолинометил-бензол-метанол, хлоргидрат, т.пл. 160^oC.

7. 3-Хлор-2-(1-метилэтокси)-α-пирролидинометил-бензолметанол, гидроксалат, т.пл. 128^oC.

8. 3-Метокси-2-(1-пропенилокси)-α-пирролидинометил-бензолметанол, гидрооксалат, т.пл. 102^oC.

9. 3-Хлор-α -/(диметиламино)метил-2-(1-метилэтокси)-бензолметанол, хлоргидрат, т.пл. 120^oC.

10. 3-Хлор-α -/(диэтиламино)метил/-2-(1-метилэтокси)-бензолметанол, гидрооксалат, т.пл. 91^oC.

11. 3-Хлор-α-/(N-этил-N-метиламино)метил/-2-(1-метилэтокси)-бензолметанол, хлоргидрат, т.пл. 127^oC.

12. α -/(Диметиламино)-метил/-2-(1-метилэтокси)-3-нитробензолметанол, хлоргидрат, т.пл. 133^oC.

13. 3-Хлор-α -/(диметиламино)метил/2-(1-метилэтилтио)-бензолметанол, хлоргидрат, т.пл. 141^oC.

14. α-/(Диметиламино)метил-/-3-метокси-2-(1-метилэтилтио)- бензолметанол, хлоргидрат, т.пл. 141^oC.

15. α -/(Диметиламино)метил/-3-метокси-2-(2-пропенилокси)-бензолметанол, гидрооксалат, т.пл. 80^oC.

16. α -/(Диметиламино)метил/-2,3-ди-(1-метилэтокси)-бензолметанол, основание, т.пл. 44^oC.

17. α-/(Диметиламино)метил/-3-метокси-2-/(3-метил-2-бутенил)-окси/- бензолметанол (масло).

Пример 2. К раствору хлоргидрата 2-(диметиламино)-1-(3-хлор-2-этоксифенил)этанона (2,25 г, 0,0081 моль) в метаноле (50 мл) и воде (15 мл) при перемешивании и охлаждении (-5^oC) порциями добавляют боргидрид натрия (0,65 г, 0, 0171 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляют 10 мл 2 н. соляной кислоты. Смесь упаривают в вакууме для удаления метанола, разбавляют водой и обрабатывают насыщенным раствором аммиака до щелочной среды. Смесь экстрагируют эфиром, эфирный слой сушат безводным сульфатом натрия. Требуемый продукт выделяют в виде представленного ниже хлоргидрата (1) и перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол-эфир.

1. 3-Хлор-α-/(диметиламино)метил/-2-этокси-бензолметанол, хлоргидрат, т. пл. 135^oC (соединение 2:1 = соединение 1:2).

Аналогично получают следующее соединение из соответствующих исходных веществ:
2. 3-Хлор-α -/(диметиламино)метил/-2-(1-метилэтокси)- бензолметанол, хлоргидрат, т.пл. 120^oC (соединение 2:2 = соединение 1:9).

Пример 3. К смеси 8 мл триэтиламина и трет.-бутилата калия (1,12 г, 0,01 моль) в атмосфере азота при -78^oC при перемешивании по каплям добавляют втор.-бутиллитий (1,3 М раствор в гексане). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 1 ч и охлаждают до -78^oC, после этого по каплям добавляют 35 мл 0,3 М раствора бромида лития в эфире. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 1 ч, охлаждают до -78^oC и при этой температуре добавляют раствор 3-метокси-2-(1-метилэтокси)-бензальдегида (1,55 г, 0,008 моль) в 10 мл эфира. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, выливают в смесь лед-вода, подкисляют до pH 3 и дважды экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. Требуемый продукт выделяют в виде представленного ниже оксалата (I) и перекристаллизовывают из смеси пропанол-эфир.

1. α-/(Диметиламино)метил/-3-метокси-2-(1-метилэтокси)- бензолметанол, гидрооксалат, т.пл. 126^oC (соединение 3:1 = соединение 1:4).

Аналогично получают следующее соединение из соответствующих исходных веществ:
2. 3-Хлор-α-/Диметиламино)метил-2-/1-метилэтокси)-бензолметанол, хлоргидрат, т.пл. 120^oC (соединение 3:2 = соединение 1:9).

Пример 4. К суспензии алюмогидрида лития (1,5 г) в 15 мл безводного ТГФ в атмосфере азота при перемешивании добавляют раствор N, N-диметил-α -гидрокси-3-метокси-2-(1-метилэтокси)-бензолэтантиоамида (2,87 г, 0,01 моль) в 20 мл безводного ТГФ, смесь кипятят в течение 18 ч и охлаждают. Для разложения избытка алюмогидрида лития к смеси по каплям добавляют 1,5 мл воды, затем последовательно 2,3 мл 15%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4,5 мл воды. Смесь перемешивают до образования гранулированного белого осадка, фильтрацией получают прозрачный раствор. В вакууме упаривают ТГФ, остаток растворяют в эфире. Требуемый продукт выделяют в виде гидрооксалата и перекристаллизовывают из этилацетата.

α /-(Диметиламино)метил/-3-метокси-2-(1-метилэтокси)-бензолметанол, гидрооксалат, т.пл. 126^oC (соединение 4:1 = соединение 1:4).

Пример 5. Смесь α -аминометил-3-метокси-2-(1-метилэтокси)- бензолметанола (9 г, 0,04 моль), 98-100%-ной муравьиновой кислоты (9,2 г, 0,2 моль) и 37%-ного формальдегида (7,2 г, 0,088 моль) кипятят в течение 4 ч, после этого добавляют 3,4 мл концентрированной соляной кислоты и в вакууме упаривают муравьиную кислоту и избыток формальдегида. Остаток растворяют в воде и подщелачивают (pH > 11) добавлением 25%-ного водного гидроксида натрия. Смесь дважды экстрагируют эфиром, требуемое соединение выделяют в виде гидрооксалата.

α -/(Диметиламино)метил/-3-метокси-2-(1-метилэтокси)- бензолметанол, гидрооксалат, т.пл. 126^oC (соединение 5:1 = соединение 1:4).

Пример 6. Следующие примеры иллюстрируют разделение рацематов в соответствии с изобретением.

Смешивают рацемический 3-хлор- α -/(диметиламино)метил/-2- (1-метилэтокси)-бензолметанол (19,35 г, 0,075 моль) и ди-0, 0'-пара-толуил-L-винную кислоту (30,3 г, 0,075 моль), продукт кристаллизуют из смеси 125 мл абсолютного этанола и 175 мл воды. Смесь выдерживают в течение ночи при температуре 4^oC, выпавший осадок соли отделяют фильтрацией и промывают смесью спирт-вода 1:1. Продукт (42,71 г) дважды перекристаллизовывают из 50%-ного этанола, переводят в основание, а затем в хлоргидрат (-)-3-хлор- α -/(диметиламино)-метил/-2-(1-метилэтокси)-бензолметанола. Выход 6,6 г. Т.пл. 99^oC. [α] = -52,4^oC (C = 1% в этаноле). (Соединение 6:1).

Маточные растворы двух первых кристаллизаций упаривают вместе почти досуха на роторном испарителе, остаток подщелачивают 2 М раствором гидроксида натрия и экстрагируют эфиром. Эфирный слой упаривают, получают продукт (14,6 г, 0,057 моль), который кристаллизуют с ди-0, 0'-пара-толуил-D-винной кислотой (21,9 г, 0,057 моль) из 195 мл 50%-ного этанола. Продукт трижды перекристаллизовывают из 50%-ного этанола. Полученный продукт (19,5 г) переводят в основание, затем превращают в хлоргидрат (+)-3-хлор- α -/(диметиламино)метил/-2-(1-метилэтокси)-бензолметанола. Выход 7,2 г. Т.пл. 98^oC. [α] = +50,9^oC (C = 1% в этаноле). (Соединение 6:2).

Смешивают рацемический α -/(диметиламино)метил/-3-метокси-2- (метилэтокси)-бензолметанол (253,0 г, 1 моль) и ди-0,0'-пара-толуил-D-винную кислоту (386,3 г, 1 моль), продукт кристаллизуют из 765 мл смеси этанол-вода (6:4). Смесь выдерживают 20 ч при комнатной температуре, после чего температуру медленно уменьшают до 10^oC. Выпавший осадок соли отделяют фильтрацией, промывают смесью этанол-вода 1:1 (2• 60 мл), смесью этанол-вода (2•60 мл) и сушат в вакууме. Полученный продукт (205 г) дважды перекристаллизовывают из смеси этанол-вода 6:4, переводят в основание, получают (+)- α -/(диметиламино)метил/-3-метокси-2(1-метилэтокси)-бензолметанол. Выход 51 г. Т.пл. 49,2^oC. [α] = +52^o (C = 1% в этаноле). (Соединение 6:3).

Маточные растворы двух первых кристаллизаций упаривают вместе почти досуха на роторном испарителе, остаток подщелачивают 2 М раствором гидроксида натрия и экстрагируют эфиром, эфирный слой упаривают. Выделенное основание (87 г, 0,343 моль) кристаллизуют с ди-0,0'-пара-толуил-L-винной кислотой (132,8 г, 0, 343 моль) из 231 мл смеси этанол-вода 6:4. Выпавший осадок соли отделяют фильтрацией, промывают смесь этанол-вода 1:1 (2•20 мл) и смесью этанол-вода 6:4 (2•20 мл), сушат в вакууме. Полученный продукт (70,3 г) дважды перекристаллизовывают из смеси этанол-вода 6:4, переводят в основание, получают (-)- α -/(диметиламино)метил/-3-метокси-2-(1-метилэтокси)-бензолметанол. Выход 17,5 г. Т. пл. 49,1^oC. [α] = -52^o (C = 1% в этаноле). (Соединение 6:4).

Пример 7. Способ получения таблеток на 20 мг
I Типовая загрузка на 1000 таблеток:
Активное соединение, 70 меш^* - 20 г
Лактоза, Ph. Nord - 210 г
Крахмал (Amylum maidis), Ph. Nord - 75 г
II Коллидон 25 B.A.S.F. - 3,5 г
Вода очищенная - q.s.

III Тальк, Ph. Nord - 15 г
Стеарат магния, Ph. Nord - 1,5 г
Вес 1000 таблеток - 325 г
Вес одной таблетки - 325 мг
^* Стандартный меш в соответствии с международной системой, шифр DIN 4189/1968.

Пуансон: 10,5 мм диаметр, плоская зарубка, края скошены.

Тщательно перемешивают просеянные вещества I и затем смачивают компонентом II, после чего смесь гранулируют через стальное сито N 10 (25 меш). Гранулат сушат в печи при максимальной температуре 40^oC, затем повторяют просеивание через сито N 10. Добавляют вещества III и тщательно перемешивают. Прессуют таблетки с брутто-весом приблизительно 325 мг.

Пример 8. Суспензия для инъекции на 20 мг/мл:
Активное соединение, 100 меш. - 20 мг
Хлорид натрия - 8 мг
Карбоксиметилцеллюлоза - 1 мг
Бензиловый спирт - 1 мг
Дистиллированная вода, до объема - 1 мл
Пример 9
Оральная суспензия на 5 мг/мл:
Активное соединение, 100 меш. - 5 мг
Сорбитол - 600 мг
Вкусовая добавка - q.s.

Краситель - q.s.

Вода, до объема - 1 мл
Пример 10
Свечи на 25 мг:
Активное соединение - 25 мг
Масло какао - q.s.

Пример 11 2%-ная мазь:
Активное соединение - 2 г
Триэтаноламин - 1 г
Глицерин - 7 г
Цетиловый спирт - 2,5 г
Ланолин - 2,5 г
Стеариновая кислота - 20 г
Моноолеат сорбита - 0,5 г
Гидроксид натрия - 0,2 г
Метил-пара-аминобензоат - 0,3 г
Пропил-пара-аминобензоат - 0,1 г
Этанол - 0,9 г
Вода до веса - 100 г
Пример 12. Капсулы на 10 мг:
Активное соединение - 10 мг
Стеарат магния - 2 мг
Тальк - 188 мг
Вещества смешивают и смесью наполняют капсулы.

Пример 13. 15 мг стерильного порошка для растворения в воде и инъекции:
Водорастворимое активное соединение - 10 мг
Хлорид натрия - 4 мг
Метил-пара-аминобензоат - 0,7 мг
Пропил-пара-аминобензоат - 0,3 мг
Вещества растворяют в дистиллированной воде, раствор разливают по пузырькам и лиофилизируют.

Пример 14. Раствор для инъекции на 20 мг/мл:
Водорастворимое активное соединение - 20 мг
Аскорбиновая кислота - 1 мг
Бисульфит натрия - 1 мг
Хлорид натрия - 6 мг
Метил-пара-аминобензоат - 0,7 мг
Пропил-пара-аминобензоат - 0,3 мг
Дистиллированная вода до объема - 1 мл
В примерах 7-14, которые относятся к композициям, активные соединения представляют собой соединения, охватываемые приведенной общей формулой (I), или их кислотно-аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами. Водорастворимые активные соединения представляют собой такие кислотно-аддитивные соли или соли с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим катионом. Также следует отметить, что в композициях могут быть использованы два или более активных соединений настоящего изобретения, и, если необходимо, они могут использоваться в сочетании с другими фармакологически активными агентами.

Соединения изобретения также, как ожидают, являются эффективными при использовании малыми дозами в мочевой пузырь в дозах 0,0005-1,0 мг/кг веса тела. Однако следует понимать, что количество вводимого соединения будет определяться врачом с учетом конкретных обстоятельств, включая состояние, которое подвергается лечению, выбранный способ введения, возраст, вес пациента, а также реакцию конкретного пациента и степень серьезности симптомов заболевания. Таким образом, приведенные интервалы доз никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Используемое в данном описании понятие "фармацевтическая композиция" охватывает композицию и ингредиенты как для человека, так и для использования в ветеринарии.

Следующие фармакологические данные иллюстрируют активность ряда сильнодействующих и селективных соединений в сравнении с классическим веществом, стимулирующим α-адреноцептор, фенилпропаноламином.

Влияние на изолированные уретру и воротную вену кролика. Самок кролика весом 2,5-3,0 кг умерщвляют и обескровливают. Извлекают уретру и воротную вену и помещают их в банки для органов, содержащие оксигенированный раствор Кребса при температуре 37^oC. Используют два кольца уретры (шириной 4 мм) и две поперечные полоски воротной вены. После времени уравновешивания 60 мин устанавливают базовое натяжение приблизительно 10 мН. Изометрическое натяжение записывают с помощью силового датчика (Statham FT03) и регистрируют прибором Grass polygraph, мод.7.

Для достижения справочного сокращения используют субмаксимальные концентрации норадреналина (6•10^-5 М).

Исследуемые соединения добавляют куммулятивно (12 концентраций) до достижения максимального ответа. Полученные результаты представлены в таблице.

Влияние на уретральное и кровяное давление у анестезированных кроликов. Кроликов весом 2,5-3,0 кг анестизируют с помощью пентобарбитона (первоначально 40 мг/кг в час). Для измерения уретрального давления в уретру вводят катетер (Dog cath N 6), который фиксируют в точке максимального давления. Базовое уретральное давление составляет приблизительно 10 см вод.ст. Кровяное давление измеряют с помощью катетера (PP50), вводимого в бедренную артерию. Исследуемые соединения вводят внутривенно через катетер в бедренную вену. На протяжении всего эксперимента постоянный глубокий уровень анестезии поддерживается путем непрерывного внутривенного вливания пентобарбитона. Для установления базовых (стандартных) откликов первоначально осуществляют три последовательных инъекций норадреналина (0,025 мкг/кг внутривенно). Повторные внутривенные инъекции различных доз одного и того же исследуемого соединения проводят случайным образом. Полученные результаты приведены в таблице. Эти данные однозначно показывают, что описанные соединения обладают очень высокой селективностью по отношению к уретре в сравнении с их влиянием на кровеносные сосуды и кровяное давление. В других фармакологических экспериментах (здесь не описаны) также показано, что заявляемые соединения не влияют или имеют минимальное влияние на другие органы, такие как, например, мочевой пузырь, центральная нервная система, кишечник, семявыводящий проток и т.д.

Что касается данных по токсичности, то для соединения примера 4, в частности показатель ЛД₅₀ для мышей и крыс находится в интервале 300-400 мг/кг, показатель МТД (максимальная толерантная или переносимая доза) для собак составляет 20 мг/кг (основные проблемы носили желудочно-кишечный характер, т.е. рвота и понос).

Реферат

Предлагаются новые соединения общей формулы (I), где заместитель R¹ выбирается из алкила, алкокси-, алкенилокси-, арилалкокси-, алкилтио- и алкенилтио-групп, заместитель R² выбирается из атома галогена, гидрокси-группы, алкила, алкокси-, алкенилокси-, алкилтио-, алкенилтио-, алкиламино-групп, трифторметильной, циано-, нитро-, алкилсульфинильной, алкилсульфонильной и ацильной групп, заместители R³ и R⁴ или независимо друг от друга представляют собой алкил или алкенил, или вместе образуют гетероциклическую систему с атомом азота, необязательно содержащую один или более дополнительных гетероатомов, а также их фармацевтически приемлемые соли. Также предлагается использование этих соединений в качестве терапевтических агентов, особенно в качестве агентов для контроля мочеиспускания, и для получения лекарства, контролирующего мочеиспускание. Кроме того, предлагаются формацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы получения новых соединений. 3 с.и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула