1-фенил-2-диметиламинометилциклогексановые соединения для лечения депрессий и боли - RU2387446C2

Описание

Изобретение относится к метаболитам [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина в виде свободных оснований и/или в виде физиологически совместимых солей, к соответствующим лекарственным средствам, а также к применению [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина и его метаболитов для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения депрессий, и к способам лечения депрессий.

Депрессия представляет собой болезненное состояние, обусловленное главным образом депрессивным синдромом, проявляющимся в подавленном

настроении, соответственно в тоскливом настроении и печали. Используемые для лечения депрессий антидепрессанты являются также важными адъювантами при терапии болей (R. van Schayck и др., 1998, ММР, 10, cc.304-313; Jung и др., 1997, J. Gen. Intern. Med., 12, c. 384-389; Onghena and Van Houdenhove, 1992, Pain, 49, cc.205-219; Feuerstein, 1997, Diagnostik und Therapie, 3, cc.213-225; Rowbotham, 1997, The Pain Medicine Journal Club Journal, 3, c. 119-122), прежде всего при хронических болях, поскольку постоянные, продолжительные болевые ощущения могут привести к устойчивому депрессивному состоянию (дисфории) пациентов. Подобная дисфория особенно часто наблюдается у людей, страдающих онкологическими заболеваниями (Berard, 1996, Int. Med. Journ., 3, c. 257-259). Поскольку на сегодняшний день не существует болеутоляющих средств с клинически релевантными антидепрессивными активными компонентами, в дополнение к анальгетикам приходится назначать антидепрессанты. И поскольку пациентам-хроникам часто требуется много различных медикаментов, дополнительное введение соответствующего антидепрессанта означает вместе с тем и дополнительную нагрузку на организм. По этой причине и с целью улучшить обязательное соблюдение больным режима и схемы лечения несомненный успех могло бы обеспечить наличие в анальгетическом средстве активного компонента с антидепрессивным действием.

Основой антидепрессивного действия является подавление обратного захвата норадреналина (НА) и серотонина. Опиоиды с невысокой степенью подавления захвата, такие, например, как трамадол, известны уже давно и применяются в терапевтике в качестве сильнодействующих анальгетиков с низким потенциалом привыкания и зависимости (Raffa и др., 1992, Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics, 260, cc.275-285; Raffa and Friderichs, 1996, Pain Review, 3, c. 249-271). Однако для достижения клинически релевантного антидепрессивного эффекта вышеназванный ингибирующий захват компонент не обладает достаточно сильным действием.

Наряду с собственно антидепрессивным действием обратный захват норадреналина и серотонина обеспечивает и независимое (самостоятельное) анальгетическое действие, достигаемое за счет активации подавляющих боль нисходящих путей на уровне спинного мозга. В сочетании с опиатами, которые также на уровне спинного мозга ингибируют проведение болевых импульсов, подобный эффект способствует взаимоусилению действия подавляющих боль механизмов и тем самым обеспечивает особенно эффективную анальгезию.

С учетом этого показания, прежде всего при лечении депрессий именно в сочетании с обезболивающей терапией, особенно положительным представляется использование опиоидного вещества с обладающим относительно сильным действием по захвату НА и/или 5НТ ингибирующим компонентом, который проявляет также антидепрессивную эффективность (что можно подтвердить, например, результатами, полученными на соответствующей модели поведенческих реакций в опыте на животных).

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить вещества, в частности опиоидные вещества, пригодные для лечения депрессий, прежде всего такие, которые позволяли бы объединить это действие с анальгетической эффективностью.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что [2-(3-метоксифенил)никлогексилметил]диметиламин, равно как и его метаболиты, и при этом прежде всего 3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол, располагают терапевтически релевантным антидепрессивным активным компонентом.

Объектом изобретения в соответствии с этим является применение соединений из группы, включающей

3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол,

(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол,

[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламин,

(1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламин,

моно-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир серной кислоты,

моно-(1R,2R)-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир серной кислоты,

3-(2-метиламинометилциклогексил)фенол,

(1R,2R)-3-(2-метиламинометилциклогексил)фенол,

N-оксид 3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола,

N-оксид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола,

6-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту,

6-[(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту,

4-(2-диметиламинометилциклогексил)катехол,

(1R,2R)-4-(2-диметиламинометилциклогексил)катехол,

3-(2-аминометилциклогексил)фенол,

(1R,2R)-3-(2-аминометилциклогексил)фенол,

4-(2-диметиламинометилциклогексил)бензол-1,2-диол,

(1R,2R)-4-(2-диметиламинометилциклогексил)бензол-1,2-диол, С-[2-(3-метоксифенил)циклогексил]метиламин,

(1R,2R)-С-[2-(3-метоксифенил)циклогексил]метиламин,

[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламин,

(1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламин,

N-оксид [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина и

N-оксид (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина,

необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси; в представленном виде, или в виде их кислот либо оснований, или в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения депрессий.

Особенно предпочтительно при этом использовать соединения, представленные в виде R,R-, более предпочтительно 1R,2R-, стереоизомеров.

Под понятием "соль" подразумевается любая форма предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой оно принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связано с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворенном виде. Под указанным понятием подразумеваются также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет взаимодействия ионов между собой. Прежде всего под указанным понятием подразумеваются (и это является вместе с тем предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения) физиологически совместимые соли, в первую очередь физиологически совместимые соли с катионами либо основаниями и физиологически совместимые соли с анионами либо кислотами или же соль, образованная с физиологически совместимой кислотой либо с физиологически совместимым катионом.

Предпочтительной солью используемых соединений является гидрохлорид. Под понятием "физиологически совместимая(-ое)" подразумевается, что данное вещество, прежде всего соль как таковая, при введении в организм человека или животного-млекопитающего обладает совместимостью, т.е. не оказывает на организм какого-либо отрицательного воздействия (например, токсикологического).

Под понятием "физиологически совместимая соль с анионами или катионами" в контексте настоящего описания подразумеваются соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например по азоту, виде, в качестве катиона с по меньшей мере одним анионом, которые (соли) обладают физиологической совместимостью при введении в организм человека и/или животного-млекопитающего. К таким солям в контексте настоящего описания относится прежде всего соль, образованная с физиологически совместимой кислотой, а именно соли соответствующего действующего вещества с неорганическими или органическими кислотами, которые обладают физиологической совместимостью, прежде всего при введении в организм человека и/или животного-млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей некоторых кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.

Под понятием "соль, образованная с физиологически совместимой кислотой" в контексте настоящего описания подразумеваются соли соответствующего действующего вещества с неорганическими или органическими кислотами, обладающими физиологической совместимостью при введении в организм человека и/или животного-млекопитающего. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид. В качестве примера физиологически совместимых кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-он (сахариновую кислоту), монометилсебациновую кислоту, 5-оксопролин, гексан-1-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, 2-, 3- либо 4-аминобензойную кислоту, 2,4,6-триметилбензойную кислоту, α-липоевую кислоту, ацетилглицин, ацетилсалициловую кислоту, гиппуровую кислоту и/или аспарагиновую кислоту.

Под понятием "физиологически совместимая соль с катионами или основаниями" в контексте настоящего описания имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона с по меньшей мере одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые (соли) обладают физиологической совместимостью, прежде всего при введении в организм человека и/или животного-млекопитающего. К наиболее предпочтительным относятся соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH₄⁺, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалевые, магниевые или кальциевые соли.

Под понятием "соль, образованная с физиологически совместимым катионом" в контексте настоящего описания имеются в виду соли по меньшей мере одного из соответствующих соединений в качестве аниона с по меньшей мере одним неорганическим катионом, обладающим, прежде всего при введении в организм человека и/или животного-млекопитающего, физиологической совместимостью. К наиболее предпочтительным относятся соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH₄⁺, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалевые, магниевые или кальциевые соли.

Согласно результатам проведенных авторами исследований используемые вещества, и прежде всего (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол, представляют собой эффективные анальгетики и антидепрессанты, т.е. содержат дополнительный и клинически релевантный активный компонент с антидепрессивным действием. Прежде всего (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол может применяться при острой боли средней вплоть до высокой степени тяжести и при хронических болях, а также для лечения сопутствующей депрессивной симптоматики при хронических болезненных состояниях. Тем самым удается существенно улучшить лечение хронических болей, поскольку до настоящего времени антидепрессанты приходилось использовать лишь в качестве медикаментов, дополнявших медикаментозную терапию болей. (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол, равно как и другие используемые в соответствии с изобретением вещества, независимо от их анальгетического действия могут применяться также в качестве собственно антидепрессантов.

Еще одним объектом изобретения являются метаболиты, прежде всего метаболиты [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина, соответственно 3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола, выбранные из группы, включающей

моно-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир серной кислоты,

моно-(1R,2R)-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир серной кислоты, 3-(2-метиламинометилциклогексил)фенол,

(1R,2R)-3-(2-метиламинометилциклогексил)фенол,

N-оксид 3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола,

N-оксид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола,

6-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту,

6-[(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту,

4-(2-диметиламинометилциклогексил)катехол,

(1R,2R)-4-(2-диметиламинометилциклогексил)катехол,

3-(2-аминометилциклогексил)фенол,

(1R,2R)-3-(2-аминометилциклогексил)фенол,

4-(2-диметиламинометилциклогексил)бензол-1,2-диол,

(1R,2R)-4-(2-диметиламинометилциклогексил)бензол-1,2-диол,

С-[2-(3-метоксифенил)циклогексил]метиламин,

(1R,2R)-C-[2-(3-метоксифенил)циклогексил]метиламин,

[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламин,

(1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)пиклогексилметил]метиламин,

N-оксид [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина и

N-оксид (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина,

необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси; в представленном виде или в виде их кислот либо оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов.

Особенно предпочтительны предлагаемые в изобретении метаболиты, которые представлены в виде R,R-, предпочтительно 1R,2R-, стереоизомеров.

Предлагаемые в изобретении метаболиты физиологически безвредны. В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является лекарственное средство, содержащее в качестве действующего вещества по меньшей мере один из предлагаемых в изобретении метаболитов, а также необязательно некоторые добавки и/или вспомогательные вещества. В соответствии с этим объектом изобретения является прежде всего лекарственное средство, содержащее в качестве действующего вещества по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей

моно-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир серной кислоты,

моно-(1R,2R)-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир серной кислоты,

3-(2-метиламинометилциклогексил)фенол,

(1R,2R)-3-(2-метиламинометилциклогексил)фенол,

N-оксид 3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола,

N-оксид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола,

6-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту,

6-[(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту,

4-(2-диметиламинометилциклогексил)катехол,

(1R,2R)-4-(2-диметиламинометилциклогексил)катехол,

3-(2-аминометилциклогексил)фенол,

(1R,2R)-3-(2-аминометилциклогексил)фенол,

4-(2-диметиламинометилциклогексил)бензол-1,2-диол,

(1R,2R)-4-(2-диметиламинометилциклогексил)бензол-1,2-диол,

С-[2-(3-метоксифенил)циклогексил]метиламин,

(1R,2R)-С-[2-(3-метоксифенил)циклогексил]метиламин,

[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламин,

(1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламин,

N-оксид [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина и

N-оксид (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина,

необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси; в представленном виде или в виде их кислот либо оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, а также необязательно некоторые добавки и/или вспомогательные вещества.

К особенно предпочтительным относятся лекарственные средства, содержащие соединения, которые представлены в виде R,R-, предпочтительно 1R,2R-, стереоизомеров.

Под пригодными для целей изобретения добавками и/или вспомогательными веществами в контексте настоящего описания имеются в виду все известные специалисту из уровня техники вещества, используемые для получения соответствующих галеновых форм. Выбор вспомогательных веществ, равно как и применяемое их количество, зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для перорального, внутривенного, интраперитонеального, интрадермального, внутримышечного, назального, буккального или местного применения. Для перорального применения пригодны среди прочих композиции в виде таблеток, жевательных таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур или сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения могут назначаться растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Еще одна возможность состоит в ректальном применении соответствующих суппозиториев. В качестве примера пригодных для чрескожного введения форм можно назвать лекарственные средства в депо-форме в растворенном виде, в заделанном в пленку-носитель или в пластырь виде, при необходимости с добавлением средств, способствующих проникновению через кожу. В качестве примера вспомогательных веществ и добавок, используемых в пероральных лекарственных формах, можно назвать разрыхлители, скользящие вещества, связующие, наполнители, антиадгезивы для извлечения из формы, а также необязательно используемые растворители, вкусовые добавки, сахар, прежде всего носители, разбавители, красители, антиоксиданты и т.п. Для суппозиториев могут использоваться, в частности, воски или эфиры жирных кислот, а для парентеральных форм введения могут использоваться носители, консерванты, вспомогательные суспендирующие агенты и т.п. Назначаемое пациентам количество действующего вещества варьируется в зависимости от веса пациента, методики введения и степени тяжести заболевания. Из предназначенных для перорального, ректального или чрескожного применения композиций используемые в них соединения по изобретению могут высвобождаться постепенно, с замедлением (пролонгированное действие). При показанном согласно изобретению применении особенно предпочтительными являются соответствующие ретард-формы, прежде всего в виде препарата "одного дня", т.е. препарата, назначаемого только лишь для однократного приема в день.

К предпочтительным относятся далее лекарственные средства, содержащие действующее вещество по меньшей мере в количестве от 0,05 до 90,0%, прежде всего в низких эффективных дозах во избежание побочных или анальгетических действий. Обычно по меньшей мере одно применяемое согласно изобретению соединение вводят в количестве от 0,1 до 5000 мг/кг веса тела, прежде всего от 1 до 500 мг/кг, предпочтительно от 2 до 250 мг/кг. Предпочтительно в равной мере и рекомендуется вместе с тем вводить обычно от 0,01 до 5 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,03 до 2 мг/кг, прежде всего от 0,05 до 1 мг/кг.

В качестве вспомогательных веществ можно использовать, например, воду, этанол, 2-пропанол, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелассу, крахмал, модифицированный крахмал, желатин, сорбит, инозит, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафин, воски, природные и синтетические каучуки, гуммиарабик, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицерилстеарат, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, эфиры полиоксиэтилена и пропилена и жирных кислот, эфиры сорбитана и жирных кислот, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, дубильную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, поташ, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, иодид калия, тальк, каолин, пектин, кросповидон, агар и бентонит.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства и фармацевтические композиции получают с помощью широко используемых для подобных целей и общеизвестных из уровня техники средств, устройств, методов и способов, описанных, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", под ред. A.R.Gennaro, 17-е изд., изд-во Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, прежде всего в разделе 8, гл. 76-93.

Так, например, при получении твердой композиции, такой как таблетка, действующее вещество лекарственного средства, т.е. соединение общей структурной формулы I либо одну из его фармацевтически приемлемых солей, вместе с соответствующим фармацевтическим носителем, например с обычными веществами, используемыми в качестве содержимого таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемые каучуки, и фармацевтическими разбавителями, такими, например, как вода, гранулируют, образуя в результате требуемую твердую композицию, содержащую предлагаемое в изобретение соединение или его фармацевтически приемлемую соль при их гомогенном распределении. Под гомогенным распределением в данном контексте имеется в виду, что действующее вещество равномерно распределено по всему объему композиции, что позволяет без проблем изготавливать из нее столь же эффективные унифицированные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли или капсулы. Затем из твердой композиции за счет использования ее соответствующих частей подготавливают подобные унифицированные дозированные формы. При необходимости получить дозированную форму с замедленным высвобождением действующего вещества на таблетки или пилюли, представляющие собой предлагаемое в изобретении лекарственное средство, соответственно содержащие предлагаемую в изобретении композицию, можно также наносить соответствующее покрытие или компаундировать их каким-либо иным образом. Для нанесения покрытия могут использоваться среди прочих полимерные кислоты или смеси полимерных кислот с такими материалами, как, например, шеллак, цетиловый спирт и/или ацетат целлюлозы.

В тех случаях, когда предлагаемые в изобретении лекарственные средства все же проявят незначительные побочные действия, может оказаться целесообразным, если такое вообще потребуется, использовать, например, во избежание определенных форм зависимости наряду с применением соединений по изобретению также антагонистов морфина, прежде всего налоксон, налтрексон и/или леваллорфан.

С учетом того, что предлагаемые в изобретении соединения обладают, как указывалось выше, анальгетической эффективностью, еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемого в нем соединения, соответственно предлагаемого в нем метаболита для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, прежде всего острой, висцеральной, хронической или невропатической боли и боли, обусловленной раком.

Поскольку предлагаемые в изобретении соединения обладают, кроме того, эффективностью при недержании мочи, еще одним объектом изобретения является применение предлагаемого в нем соединения, соответственно предлагаемого в нем метаболита для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения учащенного позыва на мочеиспускание, соответственно для лечения недержания мочи.

Изобретение относится далее к способу лечения депрессии, заключающемуся в том, что используют соединения, предусматриваемые изобретением для таких целей.

Изобретение относится также к способу лечения боли, прежде всего острой, висцеральной, хронической или невропатической боли или боли, обусловленной раком, заключающемуся в том, что используют предлагаемые в изобретении соединения, соответственно метаболиты.

Изобретение относится, кроме того, к способу лечения учащенного позыва на мочеиспускание, заключающемуся в том, что используют предлагаемые в изобретении соединения, соответственно метаболиты.

[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламин и (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламин, а также их получение известны из DE 19525137 А1, пример 8, соответственно из US 5733936, пример 8, причем абсолютная стереохимия соединения (-6), получаемого согласно примеру 8, требует, по-видимому, корректировки: (1R,2R), а не (1R,2S). Равным образом из DE 19525137 А1, пример 10, соответственно из US 5733936, пример 10, известны и 3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол и (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол, а также их получение, причем абсолютная стереохимия соединения (-7), получаемого согласно примеру 10, как и в первом случае требует, по-видимому, корректировки: должно быть (1R,2R), a не (1R,2S).

Что касается соединений, которые и получение которых не известны из DE 19525137 А1, соответственно из US 5733936, то их получение описывается в представленных примерах. Данные примеры более подробно поясняют изобретение, не ограничивая при этом его объем.

Примеры

В принципе во всех приведенных в качестве примера методах очистку и разделение энантиомеров проводили на разных стадиях с помощью колоночной хроматографии и преимущественно с помощью ЖХВР (жидкостной хроматографии высокого разрешения).

Пример 1: Получение гидрохлорида (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламина

[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламин, соответственно (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламин, прежде всего их соль в виде гидрохлорида, получали следующим образом:

5,67 г (22,9 ммоля) (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)пиклогексил-метил]диметиламина в виде свободного основания нагревали в 389,64 мл толуола вместе с 3,16 мл (25,2 ммоля) фенилхлорформиата в течение 3 ч. После охлаждения и промывки органический остаток концентрировали и в случае необходимости при охлаждении перемешивали со 192,53 мл этиленгликоля и в целом с 45,84 мл 5 н. NaOH в общей сложности в течение 8,5 ч при 110°С. В результате образовался (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексил-метил]метиламин, который затем подвергали соответствующей переработке и осаждали с помощью ТМХС (триметилхлорсилана) в виде гидрохлорида.

Пример 2: Получение гидрохлорида (1R,2R)-3-(2-метиламинометилциклогексил)фенола

3,55 г (15,2 ммоля) гидрохлорида (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламина, полученного в примере 1, перемешивали в 4,59 мл (47-48%-ного) водного раствора HBr в течение 7,5 ч при нагревании с обратным холодильником и в течение ночи охлаждали. В результате образовался (1R,2R)-3-(2-метиламинометилциклогексил)фенол, который затем подвергали соответствующей переработке и осаждали с помощью ТМСХ в виде гидрохлорида.

Пример 3: Получение моно-(1R,2R)-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенилового]эфира серной кислоты

Моно-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир серной кислоты, соответственно моно-(1R,2R)-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир серной кислоты получали следующим образом:

Гидрохлорид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола обрабатывали ДЦК (дициклогексилкарбодиимидом) в H₂SO₄. В результате образовался моно-(1R,2R)-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир.

Пример 4: Получение 6-[(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты

6-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту, соответственно 6-[(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту получали следующим образом:

Гидрохлорид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола обрабатывали метиловым эфиром 3,4,5-три-O-ацетил-1-а-бром-O-глюкуроновой кислоты с последующей последовательной обработкой сначала LiOH, а затем НОАс. В результате образовалась 6-[(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновая кислота. Очистку проводили на колонке Lobar-Lichoprep RP128 с помощью системы растворителей MeOH/H₂O и последующим разделением посредством ЖХВР.

Пример 5: Получение N-оксида [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина

N-оксид [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина, соответственно N-оксид (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина получали следующим образом:

Гидрохлорид (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина

сначала растворяли, а затем при комнатной температуре обрабатывали Н₂О₂. В результате образовался N-оксид (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина.

Пример 6: Получение N-оксида (1R,2R-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола

N-оксид 3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола, соответственно N-оксид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола получали следующим образом:

Гидрохлорид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола сначала растворяли, а затем при комнатной температуре обрабатывали Н₂О₂. B результате образовался N-оксид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола.

Пример 7: Получение 4-(2-диметиламинометилциклогексил)катехола или 4-(2-диметиламинометилциклогексил)бензол-1,2-диола

4-(2-диметиламинометилциклогексил)катехол или 4-(2-диметиламинометилциклогексил)бензол-1,2-диол получали согласно следующей реакционной схеме:

На приведенной выше схеме под обозначением "Метод 1: BuLi" имеется в виду хорошо известный специалисту метод синтеза, осуществляемый с помощью бутиллитиевых реагентов, а под обозначением "Метод 2: Гриньяр" имеется в виду также хорошо известный специалисту магнийорганический синтез с использованием реактивов Гриньяра.

Пример 8: Получение С-[2-(3-метоксифенил)циклогексил]метиламина

С-[2-(3-метоксифенил)циклогексил]метиламин получали согласно следующей реакционной схеме:

Пример 9: Получение (1R,2R)-3-(2-аминометилциклогексил)фенола

3-(2-аминометилциклогексил)фенол, соответственно (1R,2R)-3-(2-аминометилциклогексил)фенол получали согласно следующей реакционной схеме:

Пример 10: Выделение метаболитов in vitro

В трис-HCl-буфере с рН 7,4 в одном примере растворяли гидрохлорид [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина, а в другом примере - гидрохлорид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола. Затем добавляли MgCl, а также при необходимости другие известные из литературы необходимые кофакторы для цитохрома Р450 (цитР450) и с изоферментом 3А4 цитохрома Р450 (N-диметилирование) и/или изоферментом 2D6 цитохрома Р450 (O-деметилирование) инкубировали при 37°С. После этого смесь разделяли с помощью ЖХВР, содержавшиеся во фракциях метаболиты идентифицировали с помощью ЯМР и в завершение выделяли их из фракций.

Пример 11: Выделение метаболитов in vivo

Животному-млекопитающему инъецировали в одном примере гидрохлорид [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина, а в другом примере - гидрохлорид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола. Затем у животного брали кровь, после отделения форменных элементов кровь разделяли с помощью ЖХВР, содержавшиеся во фракциях метаболиты идентифицировали с помощью ЯМР и в завершение выделяли их из фракций.

Пример 12: Аффинность к µ-опиоидному рецептору и ингибирующие захват НА и 5НТ компоненты

Наряду с играющим решающую роль для опиоидного вещества связыванием с µ-опиоидным рецептором анализировали также активность ингибирующих захват НА и 5НТ компонентов при их использовании в двух применявшихся в клинической практике антидепрессантах: флуоксетине и дезипрамине. Результаты этих широко известных из специальной литературы по их проведению стандартных тестов представлены в таблице 1.

Обратный захват 5НТ именно (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенолом характеризуется тем же порядком величин, что и связывание этого соединения с µ-опиоидным рецептором. Тем самым данное соединение отличается точно сбалансированным соотношением между µ-опиоидным компонентом и ингибированием захвата и обладает благодаря этому также потенциалом для особенно эффективного подавления боли. Показатели ингибирования захвата имеют тот же порядок величин, что и используемые в клинической практике антидепрессанты, тем самым создана возможность наличия в указанном выше соединении активного компонента с независимым антидепрессивным действием, при этом данное соединение в целом проявляет относительно высокую ингибирующую эффективность по обратному захвату норадреналина и прежде всего серотонина.

Пример 13: Опыт с подвешиванием за хвост

Опыт с подвешиванием за хвост предназначен для выявления антидепрессивной и анксиолитической активности и проводится по методу, предложенному Porsolt и др. (Porsolt R.D., Berlin A., Jalfre M., Behaviourial despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 229, 1977, ее. 327-336) и Stem и др. (Stem L., Chermat R., Thierry B, Simon P., The Tail Suspension Test: a new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology, 85, 1985, cc.367-370). Подопытных животных (отряд грызунов) подвешивают за хвост и они быстро теряют подвижность. Вводимые им антидепрессанты сокращают продолжительность состояния неподвижности, тогда как транквилизаторы продолжительность этого состояния неподвижности увеличивают. Поведенческие реакции животных отслеживали в течение 6 минут, предпочтительно с помощью оснащенного компьютерной программой прибора (типа Itemac-TST), разработанного Stem и др. в 1985 г. (см. выше). Опыты проводили одновременно на многих животных, определяя при этом продолжительность состояния неподвижности. Этот подход аналогичен подходу, используемому в тесте, известном как "Поведенческая реакция отчаяния" (Steru L., Chermat R., Thierry В., Mico J.A., Lenegre A., Steru M., Simon P., Porsolt R.D., The automated Tail Suspension Test: a computerized device which differentiates psychotropic drugs. Prog. Neuropsychopharmacol. Exp.Psychiatry, 11, 1987, cc.659-671). Исследования проводили на группах мышей по 10-20 особей в каждой группе. Морфин, гидрохлорид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола и дезипрамин вводили животным за 30 минут до начала тестирования интраперитонеально, а налоксон инъецировали внутривенно.

На этой модели поведенческих реакций удается показать антидепрессивную эффективность ингибирующего захват компонента при одновременном наличии соответствующего опиоидного действия. На этой модели поведенческих реакций, равно как и на других подобных моделях, подтверждается тот факт, что антидепрессанты сокращают фазу неподвижности, тогда как опиоиды, в частности морфин, эту фазу неподвижности увеличивают. При наличии обоих активных компонентов оба эффекта накладываются друг на друга, в результате чего наблюдается лишь незначительное изменение подвижности. Во избежание этого опиатный компонент блокировали за счет предварительной обработки налоксоном. После такой предварительной обработки налоксоном стимулирующее действие (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола, лишь мало заметное без этой предварительной обработки, проявлялось совершенно очевидно. Поэтому указанное соединение может применяться исключительно успешно, прежде всего в комбинации с обезболивающей терапией. Результаты проведенных исследований в сопоставлении со сравнительными веществами представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, гидрохлорид (1R,2R)-3-(2-диметиламино-метилциклогексил)фенола только лишь после предварительной обработки налоксоном инициирует значительное сокращение продолжительности состояния неподвижности, как это было установлено и в случае использования имипрамина. Опиоиды же, как это подтверждается на примере морфина, способствуют увеличению продолжительности состояния неподвижности. Этим объясняется тот факт, почему (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол без предварительной обработки налоксоном в качестве реального ("чистого") показателя ингибирования захвата и опиоидного действия обусловливает лишь незначительное изменение продолжительности состояния неподвижности по сравнению с контролем, где используется растворитель.

Согласно приведенным данным (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол неожиданно представляет собой первый опиоидный анальгетик, содержащий релевантный и совершенно очевидно пригодный для использования в клинической практике активный компонент с антидепрессивным действием.

Пример 14: Парентеральная форма применения

1 г гидрохлорида (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола растворяют при комнатной температуре в 1 л воды для инъекций и затем раствору добавлением NaCl придают изотоничность.

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы 3-(2-моно- или диметиламинометилциклогексил)фенола, выбранным из группы, включающей моно-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир серной кислоты, моно-(1R,2R)-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир серной кислоты, 3-(2-метиламинометилциклогексил)фенол, (1R,2R)-3-(2-метиламинометилциклогексил)фенол, N-оксид 3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола, N-оксид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола, 6-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту, 6-[(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту, 4-(2-диметиламинометилциклогексил)катехол, (1R,2R)-4-(2-диметиламинометилциклогексил)катехол, 3-(2-аминометилциклогексил)фенол, (1R,2R)-3-(2-аминометилциклогексил)фенол, С-[2-(3-метоксифенил)циклогексил]метиламин, (1R,2R)-С-[2-(3-метоксифенил)циклогексил]метиламин, [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламин, (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламин, N-оксид [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина, и N-оксид (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина, а также применению соединений для приготовления лекарственного средства для лечения депрессий которая может быть соченанной с болью, прежде всего острой висцеральной хронической или нефропатической болью и болью, обусловленной раком. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула