Производные ариланилина в качестве агонистов 2 адренергического рецептора - RU2006129312A

Реферат

1. Соединение формулы (I):

где каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из водорода, гидрокси, амино, галогена, -CH₂OH и -NHCHO или R¹ и R², взятые вместе, выбирают из -NHC(=O)CH=CH-, -CH=CHC(=O)NH-, -NHC(=O)S- и -SC(=O)NH-;

один из R⁵ и R⁶ представляет собой -[X-C_1-6алкиленил]_n-NR¹⁰R¹¹ или C_1-6 алкиленил-NR¹²R¹³

и другой из R⁵ и R⁶ выбирают из водорода, гидрокси, C_1-4алкокси и C_1-4алкила, где C_1-4алкил необязательно замещен галогеном,

где каждый X независимо выбирают из -O-, -NH-, -S-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -NHC(=O)- и -C(=O)NH-;

каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо является водородом или C_1-4алкилом или

R¹⁰и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C_1-6алкиленила, или R¹²и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R¹² вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C_1-6алкиленила образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где атом азота необязательно замещен -S(O)₂-C_1-4алкилом; и

n равно 1, 2 или 3; и

каждый из R⁷, R⁸ и R⁹ независимо является водородом или C_1-6алкилом;

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или стереоизомер.

2. Соединение по п.1, в котором R⁷, R⁸ и R⁹ каждый является водородом.

3. Соединение по п.1, в котором X является -O-.

4. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (II):

где R¹ является -CH₂OH или -NHCHO и R² является водородом или R¹ и R², взятые вместе, являются -NHC(=O)CH=CH- или -CH=CHC(=O)NH-;

один из R⁵ и R⁶ является -[O-C_1-6алкиленил]_n-NR¹⁰R¹¹ или C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³

и другой из R⁵ и R⁶ выбирают из водорода, гидрокси, C_1-4алкокси и C_1-4алкила, где C_1-4алкил необязательно замещен галогеном,

где каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо является водородом или C_1-4 алкилом или

R¹⁰и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C_1-6алкиленила, или R¹²и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R¹² вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C_1-6алкиленила образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где атом азота необязательно замещен -S(O)₂-C_1-4алкилом; и

n равно 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или стереоизомер.

5. Соединение по п.4, в котором R⁵ является -[O-C_1-6алкиленил]_n-NR¹⁰R¹¹ или C_1-6 алкиленил-NR¹²R¹³ и R⁶ является водородом.

6. Соединение по п.4, в котором R⁵ является C_1-4алкокси и R⁶ является -[O-C_1-6алкиленил]_n-NR¹⁰R¹¹ или C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³.

7. Соединение по п.4, в котором

R⁵ выбирают из -O-C_1-6алкиленил-NR¹⁰R¹¹ и C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³ и R⁶ является водородом или

R⁵ является C_1-4алкокси и R⁶ является -C_1-6алкиленил-NR¹²R¹³,

где каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо является водородом или C_1-4алкилом или R¹⁰и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильное кольцо.

8. Соединение по п.7, в котором R¹ и R²,взятые вместе, являются -NHC(=O)CH=CH- или -CH=CHC(=O)NH-.

9. Соединение по п.8, в котором R⁵ является -O-C_1-6алкиленил-NR¹⁰R¹¹ и R⁶ является водородом.

10. Соединение по п.4, в котором атом углерода алкилена, содержащий гидроксильную группу, имеет стереохимическую конфигурацию (R).

11. Соединение по п.4, которое выбирают из следующих соединений:

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он;

8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-{4-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)фениламино]фенил}этиламино)этил]-1H-хинолин-2-он;

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-аминоэтил)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он;

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-диметиламиноэтил)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он;

5-[(R)-2-(2-{4-[3-(2-аминоэтил)-4-метоксифениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он и

их фармацевтически приемлемых солей, или сольватов, или стереоизомеров.

12. Соединение по п.11, которое является 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-оном, или его фармацевтически приемлемой солью, или сольватом, или стереоизомером.

13. Соединение по п. 12, которое является сульфатом 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она.

14. Соединение по п.12, которое является нападизилатом 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она.

15. Соединение по п.12, которое является оксалатом 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, которая также содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких других терапевтических агентов.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой другой терапевтический агент является кортикостероидом, антихолинергическим агентом или ингибитором PDE4.

19. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой другой терапевтический агент выбирают из пропионата флутиказона, S-фторметилового эфира 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботиоевой кислоты и S-(2-оксотетрагидрофуран-3S-илового) эфира 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17β-карботиоевой кислоты.

20. Фармацевтическая композиция по п.16, которая предназначена для введения ингаляцией.

21. Комбинация, содержащая соединение по любому из пп.1-15 и один или несколько других терапевтических агентов.

22. Комбинация по п.21, в которой другой терапевтический агент является кортикостероидом, антихолинергическим агентом или ингибитором PDE4.

23. Комбинация, содержащая соединение по любому из пп.1-15 и соединение, выбранное из пропионата флутиказона, S-фторметилового эфира 6α,9α-дифтор-17α -[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботиоевой кислоты и S-(2-оксотетрагидрофуран-3S-илового) эфира 6α,9α -дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17β-карботиоевой кислоты.

24. Соединение по любому из пп. 1-15 для применения в терапии.

25. Применение соединения по любому из пп. 1-15 для получения лекарственного средства.

26. Применение по п.25, в котором лекарственное средство предназначено для лечения млекопитающих, страдающих от заболевания или состояния, связанного с активностью β₂ адренергического рецептора.

27. Применение по п.26, в котором заболевание или состояние является легочным заболеванием или состоянием.

28. Применение по п.27, в котором легочным заболеванием или состоянием является астма или хроническое обструктивное заболевание легких.

29. Применение по п.26, в котором лекарственное средство предназначено для введения ингаляцией.

30. Применение соединения по любому из пп. 1-15 для получения лекарственного средства для введения в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами для лечения млекопитающих, страдающих от заболевания или состояния, связанного с активностью β₂ адренергического рецептора.

31. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-15, включающий

(a) взаимодействие

(i) соединения формулы (III):

с соединением формулы (IV):

в присутствии катализатора на основе переходного металла; или

(ii) соединения формулы (V):

с соединением формулы (VI):

где P¹ является гидроксизащитной группой, каждый из R^1a, R^2a, R^3a и R^4a независимо либо имеет такое же значение, как R¹, R², R³ и R⁴ в формуле (I), либо является -OP², где P² является гидроксизащитной группой; один из A и B является уходящей группой и другой из А и В является -NH₂; L является уходящей группой и R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ такие, как определено в формуле (I), с получением соединения формулы (VII):

(b) удаление защитной группы P¹ с получением соединения формулы (VIII):

и

(c) если любой из R^1a, R^2a, R^3a или R^4a является -OP², удаление защитной группы P² с получением соединения формулы (I), или его соли, или стереоизомера.

32. Продукт, полученный способом по п.31.

33. Способ лечения млекопитающих, страдающих от заболевания или состояния, связанного с активностью β₂ адренергического рецептора, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15.

34. Способ по п.33, также включающий введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких других терапевтических агентов.

35. Способ по п.34, в котором другой терапевтический агент является кортикостероидом, антихолинергическим агентом или ингибитором PDE4.

36. Способ по п.33, включающий введение соединения ингаляцией.

37. Способ лечения легочного заболевания или состояния у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15.

38. Способ лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15.

39. Способ исследования биологической системы или образца, содержащих β₂адренергический рецептор, включающий

(a) контактирование биологической системы или образца с соединением по любому из пп. 1-15 и

(b) определения воздействия, оказываемого соединением на биологическую систему или образец.