Замещенные производные 4-аминоциклогексанола - RU2004104628A

Код документа: RU2004104628A

Реферат

1. Замещенные производные 4-аминоциклогексанола общей формулы I

в которой R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н или С_1-8алкил либо С_3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через C_1-3алкилен арил, С_3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, при этом R¹ и R² оба не могут одновременно обозначать Н, или остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR⁵CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6,

где R⁵ обозначает Н или С_1-8алкил либо С_3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через C_1-3алкилен арил, С_3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным,

R³ обозначает С_1-8алкил либо С_3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенную либо ненасыщенную, разветвленную либо неразветвленную, замещенную либо незамещенную С_1-4алкильную группу арил, С_3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, и

R⁴ обозначает С_3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH₂R⁷, -CHR⁶-CH₂-CH₂R⁷, -CHR⁶-CH₂-CH₂-CH₂R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH₂R⁷, -C(Y)-CH₂-CH₂R⁷, -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R⁷ или -R⁸-L-R⁹, где,

Y представляет собой O, S или Н₂,

R⁶ представляет собой Н, С_1-7алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, или С(O)O-С_1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным,

R⁷ представляет собой Н или С_3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R⁸ представляет собой арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

L представляет собой -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -О-С(О)-, -O-, -S- или -S(O)₂ - и

R⁹ представляет собой арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых кислот, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов.

2. Замещенные производные 4-аминоциклогексанола по п.1, отличающиеся тем, что

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н или С_1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, при этом R¹ и R² оба не могут одновременно обозначать Н, или остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR⁵CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6,

где R⁵ обозначает Н или С_1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, предпочтительно

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н или С_1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, при этом R¹ и R² оба не могут одновременно обозначать Н, или остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают (СН₂)_4-5, прежде всего R¹ и R² независимо друг от друга обозначают метил или этил или остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают(СН₂)₅.

3. Замещенные производные 4-аминоциклогексанола по п.1, отличающиеся тем, что

R³ обозначает незамещенный или одно- либо многозамещенный С_3-8циклоалкил или присоединенный через насыщенную либо ненасыщенную, неразветвленную, замещенную либо незамещенную С_1-4алкильную группу арил, С_3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, предпочтительно

R³ обозначает незамещенный или одно- либо многозамещенный С_5-6циклоалкил или присоединенный через насыщенную неразветвленную С_1-2алкильную группу С_5-6циклоалкил, фенил, нафтил, антраценил, тиофенил, бензотиофенил, пиридил, фурил, бензофуранил, бензодиоксоланил, индолил, инданил, бензодиоксанил, пирролил, пиримидил либо пиразинил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, прежде всего

R³ обозначает присоединенный через насыщенную неразветвленную С_1-2алкильную группу фенил, пиридил, фурил либо тиофенил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным.

4. Замещенные производные 4-аминоциклогексанола по п.1, отличающиеся тем, что

R⁴ обозначает С_3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или -R⁸-L-R⁹, предпочтительно

R⁴ обозначает циклобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидил, флуоренил, флуорантенил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,2,5]тиазолил, 1, 2-дигидроаценафтенил, пиридинил, фуранил, бензофуранил, пиразолинонил, оксопиразолинонил, диоксоланил, адамантил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил либо хиназолинил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или -R⁸-L-R⁹, прежде всего

R⁴ обозначает циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил либо пиримидил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или -R⁸-L-R⁹.

5. Замещенные производные 4-аминоциклогексанола по п.4, отличающиеся тем, что

R⁸ обозначает индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидил, флуоренил, флуорантенил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,2,5]тиазолил, 1,2-дигидроаценафтенил, пиридинил, фуранил, бензофуранил, пиразолинонил, оксопиразолинонил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил либо хиназолинил, каждый из которых является незамещенным или одно-либо многозамещенным,

L представляет собой -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -О-С(О)-, -O-, -S- или -S(O)₂- и/или

R⁹ обозначает индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидил, флуоренил, флуорантенил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,2,5]тиазолил, 1, 2-дигидроаценафтенил, пиридинил, фуранил, бензофуранил, пиразолинонил, оксопиразолинонил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил либо хиназолинил, каждый из которых является незамещенным или одно-либо многозамещенным, предпочтительно

R⁸ обозначает индолил, бензотиофенил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил либо пиримидил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

L представляет собой -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -О-С(О)- или -S(O)₂- и/или

R⁹ обозначает индолил, бензотиофенил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил либо пиримидил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, прежде всего

R⁸ обозначает незамещенный индолил,

L представляет собой -S(O)₂- и

R⁹ обозначает незамещенный фенил.

6. Замещенные производные 4-аминопиклогексанола по п.1, отличающиеся тем, что

R⁴ обозначает -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH₂R⁷, -CHR⁶-CH₂ -CH₂R⁷, -CHR⁶-CH₂-CH₂-CH₂R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH₂R⁷, -C(Y)-CH₂-CH₂ R⁷ или -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R⁷, где

Y представляет собой О, S или Н₂, предпочтительно

R⁴ обозначает -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH₂R⁷, -CHR⁶-CH₂-CH₂R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH₂R⁷ или -C(Y)-CH₂-CH₂R⁷, где

Y представляет собой О или S, прежде всего

R⁴ обозначает -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH₂R⁷, -C(Y)R⁷ или -C(Y)-CH₂R⁷, где

Y представляет собой О.

7. Замещенные производные 4-аминоциклогексанола по п.6, отличающиеся тем, что

R⁶ обозначает Н, С_1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, или С(O)O-С_1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, предпочтительно обозначает Н или С_1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, прежде всего обозначает Н, СН₃ или С₂Н₅.

8. Замещенные производные 4-аминоциклогексанола по п.6, отличающиеся тем, что

R⁷ обозначает С_3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, предпочтительно

R⁷ обозначает циклобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидил, флуоренил, флуорантенил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,2,5]тиазолил, 1,2-дигидроаценафтенил, пиридинил, фуранил, бензофуранил, пиразолинонил, оксопиразолинонил, диоксоланил, адамантил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил либо хиназолинил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, прежде всего

R⁷ обозначает циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, - тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил либо пиримидил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным.

9. Замещенные производные 4-аминоциклогексанола по п.1, отличающиеся тем, что они выбраны из группы, включающей

4-бензил-4-диметиламино-1-фенетилциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-диметиламино-1,4-дифенетилциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-[2-(2-фторфенил)этил]циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-[2-(4-фторфенил)этил]циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-диметиламино-4-(2-фторбензил)-1-фенетилциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-диметиламино-4-(3-фторбензил)-1-фенетилциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-диметиламино-4-(4-фторбензил)-1-фенетилциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-[2-(3-фторфенил)этил]циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-(2-фторбензил)циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-(аллилметиламино)-4-бензил-1-фенетилциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-(3-фторбензил)циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-(4-фторбензил)циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

1-бензил-4-диметиламино-4-(3-фторбензил)циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-1-фенетил-4-пирролидин-1-илциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид

4-бензил-4-диметиламино-1-(1-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексанол,

1-бензо[b]тиофен-2-ил-4-бензил-4-диметиламиноциклогексанол,

1-бензо[b]тиофен-3-ил-4-бензил-4-диметиламиноциклогексанол и

1-бензофуран-2-ил-4-бензил-4-диметиламиноциклогексанол, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых кислот, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов.

10. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно замещенное производное 4-аминоциклогексанола по п.1, необязательно в виде его рацемата, чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде кислот или оснований либо в виде солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде сольватов, прежде всего гидратов, а также необязательно содержащее приемлемые добавки и/или вспомогательные вещества и/или необязательно другие действующие вещества.

11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что оно помимо по меньшей мере одного замещенного производного 4-аминоциклогексанола содержит также опиоид, предпочтительно сильнодействующий опиоид, прежде всего морфин, либо анестетик, предпочтительно гексобарбитал или галотан.

12. Применение замещенного производного 4-аминоциклогексанола по одному из п.п.1-9, необязательно в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде его кислот или его оснований либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых ссшей, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, прежде всего острой, висцеральной, невропатической или хронической боли.

13. Применение замещенного производного 4-аминоциклогексанола по п.1, необязательно в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде его кислот или его оснований либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояний страха, стресса и связанных с ним синдромов, депрессий, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих нарушений познавательной способности (когнитивных дисфункций), нарушений обучаемости и памяти (в качестве ноотропного средства), абстиненции (синдрома отмены), злоупотребления алкоголем и/или наркотиками и/или медикаментами и/или алкогольной и/или наркотической и/или медикаментозной зависимости, половых расстройств, сердечнососудистых заболеваний, гипотензии, гипертензии, ощущения шума в ушах, зуда, мигрени, тугоухости, недостаточной перистальтики кишечника, нарушений усвояемости пищи, анорексии, ожирения, нарушений локомоторных функций, диареи, кахексии, недержания мочи, соответственно в качестве миорелаксанта, противосудорожного средства, противокашлевого средства или анестетика, соответственно для совместного введения в организм при лечении опиодным

анальгетиком или анестетиком, для диуреза или антинатрийуреза и/или анксиолиза.

14. Способ получения замещенного производного 4-аминоциклогексанола по п.1, заключающийся в том, что

а) защищенный группами S¹ и S² циклогексан-1,4-дион формулы II подвергают в присутствии соединения формулы HNR⁰¹R⁰² взаимодействию с цианидом, предпочтительно цианидом калия, с получением защищенного N-замещенного производного 1-амино-4-оксоциклогексанкарбонитрила формулы III

после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R⁰¹ и/или R⁰² и/или R⁰⁶обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R⁰¹и/или R⁰² и/или R⁰⁶ обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование,

б) аминонитрил формулы III подвергают взаимодействию с металлоорганическими реагентами, предпочтительно с реактивом Гриньяра или литийорганическими реагентами, формулы металл-R³ с образованием соединения формулы IVa

в) в соединении формулы IVa, полученном из соединения формулы III, отщепляют защитные группы S¹ и S² с образованием 4-замещенного производного 4-аминоциклогексанона формулы IV

и/или R⁰² и/или R⁰⁶ обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование,

г) 4-замещенное производное 4-аминоциклогексанона формулы IV подвергают взаимодействию с металлоорганическими реагентами, предпочтительно с реактивом Гриньяра или литийорганическими реагентами, формулы металл-R³ с образованием соединения формулы V

после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R⁰¹ и/или R⁰² и/или R⁰⁴и/или R⁰⁵ и/или R⁰⁶ обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R⁰¹ и/или R⁰² и/или R⁰⁴ и/или R⁰⁵ и/или R⁰⁶ обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование до образования соединения формулы I, при этом

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют указанные в п.1 значения, а

R⁰¹ и R⁰² независимо друг от друга обозначают Н, защищенный защитной группой Н или С_1-8алкил либо С_3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через С_1-3алкилен арил, С_3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо много замещенным или незамещенным, или остатки R⁰¹ и R⁰² совместно образуют кольцо и обозначают СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR⁰⁵CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6,

где R⁰⁵ обозначает Н, защищенный защитной группой Н или С_1-8алкил либо С_3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через С_1-3алкилен арил, С_3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно-либо многозамещенным или незамещенным,

R⁰⁴ обозначает Н, защищенный защитной группой Н или С_3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно-либо многозамещенным, -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH₂R⁷, -CHR⁶-CH₂-CH₂R⁷, -CHR⁶-CH₂-CH₂-CH₂R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH₂R⁷, -C(Y)-CH₂-CH₂R⁷, -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R⁷ или -R⁸-L-R⁹, где

Y представляет собой О, S или Н₂,

L представляет собой -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -О-С(О)-, -O-, -S- или -S(O)₂- и

R⁹ представляет собой арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, и

S¹ и S² независимо друг от друга представляют собой защитные группы или совместно представляют собой защитную группу, предпочтительно моноацеталь.

15. Способ получения замещенного производного 4-аминоциклогексанола по п.14, отличающийся тем, что защитные группы у атома Н, значения которого имеют R⁰¹, R⁰², R⁰⁴ и/или R⁰⁵, выбирают из алкила, бензила и карбаматов, например FMOC, Z и Вос.