Кристаллы соли неприродного стереоизомера монатина и их применение - RU2303030C2

Чертежи

Показать все 50 чертежа(ей)

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к кристаллам соли неприродного стереоизомера монатина и к их применению, более конкретно, оно относится к кристаллам соли стереоизомера (соли неприродного стереоизомера) природного монатина ((2S,4S)-изомера), являющегося превосходным подсластителем или его активным ингредиентом (подслащивающим средством), к кристаллам смеси солей неприродных стереоизомеров, к кристаллам смеси, содержащей, по меньшей мере, одну из таких солей неприродных стереоизомеров и соль природного монатина ((2S,4S)-изомера), а также к применению кристаллов таких солей. Соли неприродных стереоизомеров как таковые включают соли различных неприродных стереоизомеров, таких как (2S,4R)-изомер, (2R,4R)-изомер и (2R,4S)-изомер монатина, и типичными примерами таких солей являются индивидуальная соль (соль любого одного из неприродных стереоизомеров), смесь нескольких солей и смесь (композиция), содержащая, по меньшей мере, одну из данных солей.

Предпосылки создания изобретения

В последнее время в результате изменения привычного рациона питания стали проблемой ожирение, возникающее вследствие избыточного потребления сахаров, и сопровождающие его различные заболевания, и существует настоятельная потребность в разработке низкокалорийного заменителя сахара. Кроме интенсивности сладкого вкуса искомый подсластитель должен иметь много других характеристик и существенных признаков, таких как низкая калорийность, безопасность, стабильность при нагревании и воздействии кислой среды, качество сладкого вкуса, стоимость и др.

В настоящее время используются или предлагаются различные виды подсластителей. Например, использующимся на практике подсластителем, который обладает сильной интенсивностью сладкого вкуса (степень сладости), может серийно производиться в промышленном масштабе и широко применяется, является аспартам, у которого такие характеристики, как безопасность и качество сладости, являются превосходными. Кроме того, проводятся интенсивные исследования производных аспартама. Помимо них в качестве подсластителей были предложены вещества со сладким вкусом, имеющие различные характеристики, и были проведены исследования по их практическому применению. В настоящее время в качестве природных подсластителей также используются тауматин, глицирризин, стевиозид и др., получаемые из встречающихся в природе растений, которые могут быть собраны в больших количествах. В таких обстоятельствах существует потребность в разработке вещества со сладким вкусом, которое можно использовать на практике в качестве подсластителя и которое обладает высокой степенью сладости.

Монатин представляет собой природное производное аминокислоты, выделяемое из коры корня Schlerochiton ilicifolius, растения, произрастающего в природе в районе северного Трансвааля в Южной Африке; что касается его структуры, то, как описано R. Vleggaar et al. (cf. R. Vleggaar et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 3095-3098 (1992)), он представляет собой (2S,4S)-2-амино-4-карбокси-4-гидрокси-5-(3-индолил)пентановую кислоту ((2S, 4S)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)глутаминовую кислоту; в соответствии со структурной формулой (1)). В вышеуказанном документе описано, что интенсивность сладкого вкуса (2S,4S)-изомера (природный монатин), полученного из природного растения, в 800-1400 раз выше, чем интенсивность сладкого вкуса сахарозы. Хотя были описаны различные способы синтеза монатина, многие из них относятся к способам синтеза смеси стереоизомеров, и почти не существует публикаций, описывающих синтез и выделение четырех стереоизомеров, имеющих химическую структуру природного монатина, в виде индивидуальных веществ, а также подробное исследование их свойств. (Примеры их синтеза можно найти в P. J. van Wyk et al., ZA 87/4288, ZA 88/4220; Holzapfel et al., Synthetic Communications, 24(22), 3197-3211 (1994); E.Abushanab et al., US 5994559 (1999); K. Nakamura et al., Organic Letters, 2, 2967-2970 (2000) и др).

Согласно патентным документам P. J. van Wyk et al., где монатин упоминается впервые, хотя авторы с помощью рентгеноструктурного анализа определили, что природным стереоизомером с интенсивным сладким вкусом является (2S,4S)-изомер или (2R, 4R)-изомер, они сообщили, что вместе с результатами синтеза смеси (2S,4S)-изомера и (2S,4R)-изомера из (2S)-аспарагиновой кислоты это позволяет сделать вывод, что природным стереоизомером с интенсивным сладким вкусом с большой вероятностью является (2S,4S)-изомер. Затем, в вышеупомянутом документе R. Vleggaar et al., описано, что стереоизомером (пространственным изомером) монатина, присутствующим в природном растении, является только (2S,4S)-изомер, который по интенсивности сладкого вкуса превосходит сахарозу в 800-1400 раз. На основе такой информации можно сделать вывод, что природным стереоизомером (пространственным изомером) монатина и по существу носителем интенсивного сладкого вкуса является (2S,4S)-изомер.

В вышеупомянутом документе K. Nakamura et al. описали выделение гидрохлоридов (2S,4S)-изомера монатина и (2S,4R)-изомера монатина и показали, что данные вещества, соответственно, имеют интенсивность сладкого вкуса, подобную таковой природного изомера монатина ((2S,4S)-изомер), и небольшая интенсивность сладкого вкуса вероятно обусловлена монатином ((2S,4S)-изомер), предположительно из-за присутствия примеси монатина в виде (2S,4S)-изомера, хотя конкретная интенсивность сладкого вкуса не указана. Таким образом, хотя в данном документе впервые упоминается об интенсивности сладкого вкуса неприродного стереоизомера (отличного от (2S, 4S)-изомера) монатина, в нем сообщается, что гидрохлорид (2S,4R)-изомера монатина почти не имеет сладкого вкуса.

С одной стороны, T.Kitahara et al. описали способ избирательного синтеза каждого стереоизомера монатина как подсластителя (подслащивающего средства), но не указали степень сладости каждого стереоизомера (ссылка на T. Kitahara et al., Abstracts of Papers Presented at the General Meeting in 2000 of the Agricultural Chemical Society of Japan, 3B128β (р.221)).

Если рассматривать вышеуказанную информацию в целом, можно отметить следующее.

(1) Стереоизомером (пространственным изомером) монатина, присутствующим в природе и по интенсивности сладкого вкуса превосходящим сахарозу в 800-1400 раз, является (2S,4S)-изомер; и

(2) что касается других неприродных стереоизомеров монатина, хотя некоторые из них выделены в небольшом количестве, не существует примеров, в которых чистое вещество выделяют и очищают и затем подтверждают его сладкий вкус.

Таким образом, до сих пор не было четких данных по интенсивности сладкого вкуса для каждого стереоизомера монатина в использующихся на практике концентрациях, соответствующих концентрациям сахарозы 5-10%, за исключением природного монатина ((2S,4S)-изомер). Соответственно, невозможно выяснить из уже доступных документов, патентных документов и др., могут ли неприродные стереоизомеры монатина, кроме монатина ((2S,4S)-изомера), использоваться в качестве подсластителей. Другими словами, имеется мало надежной информации по степени сладости (интенсивности сладкого вкуса), за исключением природного монатина ((2S,4S)-изомера), и, если рассматривать информацию, относящуюся к предыдущему уровню техники в целом, в данной ситуации можно лишь сделать вывод, что неприродные стереоизомеры монатина, за исключением природного монатина ((2S,4S)-изомера), имеют низкую степень сладости и предположительно не могут применяться в качестве подсластителей.

Одной из причин недостаточного количества информации является то, что до настоящего времени не существовало способа, с помощью которого можно было бы синтезировать, выделить и очистить каждый из вышеупомянутых стереоизомеров.

Соответственно, существует потребность в выделении и получении в виде индивидуальных веществ по меньшей мере несколько сотен миллиграммов или больше каждого соединения из числа природного монатина и трех типов его неприродных стереоизомеров и в получении четких данных по оптической чистоте и интенсивности сладости каждого из них, а также по применению монатина ((2S,4S)-изомера) и его стереоизомеров (т.е. неприродных стереоизомеров) в качестве подсластителей, в результате чего может быть разработан подсластитель, содержащий компонент с высокой степенью полезности.

Получить каждый стереоизомер с высокой степенью чистоты позволяет, прежде всего, метод кристаллизации. По этой причине ниже приводится некоторая поясняющая информация по кристаллам монатина (включая свободные соединения, соли и др.).

В соответствии с опубликованными до настоящего времени материалами в вышеупомянутой публикации R. Vleggaar et al. описано, что кристаллы свободного монатина ((2S,4S)-изомера) получают из смеси растворителей, включающей воду, уксусную кислоту и этанол (1:1:5) и что точка плавления данных кристаллов составляет 216-220°С. В патентном документе P. J. van Wyk et al. описано, что точка плавления свободного монатина (кристаллическое твердое вещество, (2S, 4S)-изомер) составляет 247-265°С (разложение), тогда как различные соли, как сообщается, представляют собой аморфные твердые вещества. В вышеупомянутой публикации C. W. Holzapfel et al. кристаллы смеси свободных (2S,4S)-изомера и (2R,4R)-изомера синтетического монатина получают двукратной кристаллизацией из смеси растворителей, включающей воду и уксусную кислоту (10:1), также описано, что точка плавления данных кристаллов составляет 212-214°С. Соответственно, что касается неприродных стереоизомеров монатина и смеси нескольких таких стереоизомеров, кроме приведенных выше двух примеров, таких как свободный (2S,4S)-изомер монатина, не только свободные соединения, но и различные соли не были выделены в кристаллической форме, в результате чего отсутствуют данные по их физическим свойствам, а также другая информация. Таким образом, что касается монатина, неизвестен способ кристаллизации как способ очистки, который был бы наиболее простым и эффективным по сравнению с традиционными способами очистки, такими как ионообменная хроматография, кроме того, отсутствуют данные по кристаллам, полученным с помощью данного способа, за исключением двух случаев, свободного монатина ((2S,4S)-изомера) и смеси свободных (2S,4S)-изомера и (2R,4R)-изомера монатина. Полностью отсутствуют данные по кристаллам солей. Соответственно, с точки зрения практического применения различных стереоизомеров монатина в качестве подсластителей вначале нужно исследовать разные физические свойства данных кристаллов.

Описание изобретения

Задача, которую предполагается решить с помощью данного изобретения, заключается в том, чтобы предложить вещество со сладким вкусом, которое предположительно может использоваться на практике в качестве подсластителя и обладает высокой интенсивностью сладкого вкуса. Более конкретно, задача заключается в выделении каждого соединения из числа природного монатина и трех неприродных стереоизомеров в виде индивидуальных веществ, в особенности в виде кристаллов, в установлении способа подтверждения их оптической чистоты и в подтверждении интенсивности сладкого вкуса (величины сладости; степени сладости) природного монатина ((2S,4S)-изомера), который по данному показателю превосходит сахарозу в 800-1400 раз, а также в определении интенсивности сладкого вкуса трех других стереоизомеров и, как результат, практического значения данных стереоизомеров как подсластителей. Кроме того, важной задачей является получение четких характеристик для кристаллов каждой из солей указанных стереоизомеров, таких как различные физические свойства, на основе которых можно определить практическое значение данных веществ.

Между тем, как уже упоминалось, природный монатин по своей пространственной структуре представляет собой (2S,4S)-изомер, в то же время в настоящем изобретении все соединения, имеющие такую же химическую структурную формулу, называют "монатин" и, следовательно, неприродные стереоизомеры монатина называют "стереоизомер природного монатина", "неприродный монатин", "(2S,4R)-изомер монатина", "(2R,4S)-изомер монатина", "(2R,4R)-изомер монатина", и т.д. Кроме того, монатин ((2S,4S)-изомер) добавляют к таким стереоизомерам и их называют "четыре вида стереоизомеров", в частности природный монатин называют "монатин", "монатин ((2S,4S)-изомер)" или "(2S,4S)-изомер монатина" и т.д.

Способы решения задач

Для решения указанных выше задач авторы настоящего изобретения проводят тщательное исследование монатина. Вначале по способу K. Nakamura et al. синтезируют стереоизомеры (смесь изомеров), включающие (2S,4S)-изомер монатина и (2S,4R)-изомер монатина, а также стереоизомеры, включающие (2R,4R)-изомер монатина и (2R,4S)-изомер монатина, затем из данных смесей стереоизомеров с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) на обращенной фазе выделяют целевой стереоизомер. Полученный таким способом стереоизомер кристаллизуют в виде солей разных оснований, используя упомянутый ниже способ, который позволяет получить кристаллы с более высокой степенью чистоты. После чего методом ВЭЖХ с оптически активным носителем подтверждают оптическую чистоту данных стереоизомеров. Затем определяют интенсивность сладкого вкуса четырех стереоизомеров монатина, используя сахарозу в качестве стандартного раствора.

В результате было обнаружено, что интенсивность сладкого вкуса природного монатина ((2S,4S)-изомер) гораздо ниже, чем было ранее описано, а все другие стереоизомеры имеют более высокую интенсивность сладкого вкуса, чем монатин ((2S,4S)-изомер), и что некоторые из них демонстрируют гораздо более высокую интенсивность сладкого вкуса, чем (2S, 4S)-изомер, и являются превосходными подсластителями.

Таким образом, недавно было обнаружено, что интенсивность сладкого вкуса (2R,4S)-изомера монатина и (2R,4R)-изомера монатина, соответственно, приблизительно в 1300 и приблизительно в 2700 раз выше, чем интенсивность сладкого вкуса 5% водного раствора сахарозы, и что среди неприродных стереоизомеров (2R)-изомеры являются особенно превосходными подсластителями.

Затем авторы настоящего изобретения разработали способ, в котором смесь стереоизомеров монатина, полученных по указанному выше способу синтеза и пр., кристаллизуют в виде солей разных оснований, способ, в котором смесь кристаллизуют в виде производных, способ, в котором производное выделяют, используя колонку для разделения оптических изомеров и пр., и с помощью данных способов авторам удалось получить каждый стереоизомер в виде оптически чистого вещества. Авторы настоящего изобретения разработали разные условия кристаллизации для каждого изомера и их смеси, полученной как таковая, им удалось впервые получить кристаллы разных солей и исследовать различные физические свойства, такие как интенсивность сладкого вкуса. Было обнаружено, что кристаллы данных солей оснований, которые были получены впервые, особенно кристаллы солей неприродных стереоизомеров монатина, имеют превосходные свойства с точки зрения простоты выделения/очистки, стабильности в кристаллическом состоянии и пр. по сравнению с традиционно известными кристаллами свободных соединений, таких как (2S,4S)-изомер, упомянутый в публикации R. Vleggaar et al., и различными аморфными солями, которые в патентном документе P. J. van Wyk et al. упоминаются только как аморфные твердые вещества. Калиевая соль (2R,4R)-изомера монатина, имеющая особенно высокую интенсивность сладкого вкуса, является превосходной как наиболее практичная форма продукта, так как не содержит включенного органического растворителя, используемого для кристаллизации (такого как спирт для кристаллизации), обладает высокой стабильностью при нагревании и едва окрашена по сравнению со свободным соединением, где кристаллизацию проводят в кислых условиях и т.п.

Кроме того, было обнаружено, что кристаллы солей неприродных стереоизомеров монатина можно использовать для получения подсластителей, напитков/продуктов и т.п.

Основой настоящего изобретения являются указанные выше различные открытия.

По существу, в соответствии с настоящим изобретением впервые были осуществлены выделение и очистка монатина ((2S,4S)-изомера), который представляет собой природный стереоизомер, выделение и очистка четырех типов стереоизомеров (оптических изомеров), включая природный, имеющих одинаковую химическую структуру, подтверждение их оптической чистоты, а также коррекция интенсивности сладости всех стереоизомеров (четырех типов) монатина. В результате было обнаружено, что новые кристаллы солей неприродных стереоизомеров монатина являются превосходными как вещества со сладким вкусом (подсластители), а также как используемая на практике форма продукта в качестве вещества со сладким вкусом (подсластителя) по сравнению с получаемыми традиционными способами кристаллами свободных соединений, таких как (2S,4S)-изомер и аморфные соли, упомянутые в указанном выше патенте, и, соответственно, что кристаллы солей неприродных стереоизомеров монатина могут использоваться в качестве подсластителей. Также было подтверждено, что кристаллы соли (2R,4R)-изомера монатина имеют самую высокую степень сладости среди четырех изомеров, чего нельзя было предположить исходя из стандартных исследований, и что они являются наиболее подходящими подсластителями или их ингредиентами для применения на практике.

Таким образом, в одном из воплощений настоящее изобретение относится к кристаллам соли неприродного стереоизомера монатина. Настоящее изобретение относится к кристаллам соли неприродного стереоизомера монатина, который является подсластителем (веществом со сладким вкусом) аминокислотного типа, причем соль стереоизомера включает, по меньшей мере, одну из числа соли (2R,4R)-изомера, соли (2R,4S)-изомера и соли (2S,4R)-изомера монатина.

В настоящем изобретении соединение, которое образует кристаллы соли стереоизомера, представляет собой соль вышеуказанного неприродного стереоизомера и может находиться в виде гидрата, сольвата и т.п. Кроме того, данное соединение может находиться в виде лактона или лактама, образовавшегося в результате циклизации молекулы такой соли монатина, и/или может содержать по меньшей мере одну защищенную функциональную группу.

Не существует специального ограничения по типу, разновидности и т.п. соли, содержащейся в кристаллах настоящего изобретения. Если они в конечном счете применяются для получения продуктов питания, то по умолчанию выбирают соль, которая может использоваться в качестве пищевого продукта. Помимо вышесказанного, также можно использовать соль, подходящую в качестве промежуточного продукта. Такое понятие (вышеупомянутая форма кристаллов, а также тип, разновидность и т.п. соли) относится не только к разновидности соли неприродного стереоизомера (кристаллы) монатина, но и к разновидности соли природного стереоизомера (кристаллы) монатина при применении в смеси, как описано ниже.

Разновидность такой соли включает, например, соль щелочного металла, такого как литий, натрий и калий, соль щелочноземельного металла, такого как кальций и магний, аммониевую соль, например, соль аммония и т.п., соль аминокислоты, такой как лизин и аргинин, соль неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота и серная кислота, соль органической кислоты, такой как лимонная кислота и уксусная кислота, и соль, образованную другим подсластителем или его компонентом, таким как сахарин, ацесульфам, цикламовая кислота, глицирризиновая кислота и аспартам, и все вышесказанное относится, как упомянуто выше, к соли стереоизомера, используемой в настоящем изобретении, а также, в случае использования, к соли природного монатина.

Что касается способа получения упомянутой выше соли, желаемую соль можно получить, используя приведенные в настоящем изобретении разъяснения (такие как примеры) и, при необходимости, традиционно используемый или широко известный способ получения солей.

Вышеупомянутый стереоизомер, включая, в случае использования, природный монатин, содержит такие функциональные группы, как карбоксильная, гидроксильная, аминогруппа и индолильная (индол) группа, причем указанные функциональные группы могут быть защищены. Что касается защитной группы, она может представлять собой защитную группу, традиционно используемую в органической химии, особенно в химии аминокислот и пептидов, для защиты каждого из них.

Настоящее изобретение охватывает кристаллы, описанные в нижеследующих пунктах [1]-[6].

В этой связи, (2S,4S)-изомер, который является природным монатином, а также (2S,4R)-изомер, (2R,4R)-изомер и (2R,4S)-изомер, которые являются неприродным монатином, представлены приведенными ниже структурными формулами (1), (2), (3) и (4).

[1] Что касается соли неприродного стереоизомера, приведены соль (2S,4R)-изомера, соль (2R, 4R)-изомера и соль (2R,4S)-изомера монатина. Кристаллы соли могут находиться в виде гидрата, сольвата и т.п.

Среди данных солей стереоизомеров более предпочтительными являются соли (2R, 4S)-изомера и (2R,4R)-изомера монатина, и соль (2R,4R)-изомера монатина является наиболее предпочтительной. Кристаллы соли, как таковые, охватываемые настоящим изобретением, являются предпочтительными вследствие простоты выделения и очистки, а также вследствие превосходной стабильности при хранении.

[2] вышеупомянутые кристаллы соли неприродного стереоизомера настоящего изобретения могут содержать соль стереоизомера (включая ее гидрат, сольват и т.п.), химическая чистота которой составляет, по меньшей мере, приблизительно 95%, или, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 97%.

[3] Оптическая чистота вышеупомянутых кристаллов соли неприродного стереоизомера настоящего изобретения может составлять предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 94%, и, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 98%. В качестве примера может быть приведена соль (2R, 4R)-изомера монатина (включая гидрат, сольват и смесь солей), как продукт с высокой степенью оптической чистоты.

[4] что касается вышеупомянутых кристаллов соли стереоизомера настоящего изобретения, могут быть выбраны кристаллы смеси, состоящей по меньшей мере из двух солей стереоизомеров, выбранных из (2R,4S)-изомера, (2R,4R)-изомера и (2R,4S)-изомера монатина.

[5] что касается вышеупомянутых кристаллов соли неприродного стереоизомера настоящего изобретения, могут быть выбраны кристаллы, которые по интенсивности сладости превосходят сахарозу, используемую в концентрации 5-10%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 200 раз, или более предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 1000 раз.

[6] Вышеупомянутые кристаллы соли стереоизомера настоящего изобретения можно использовать в смеси с кристаллами соли природного монатина ((2S,4S)-изомера). В данном случае содержание (2S,4S)-изомера монатина предпочтительно может составлять не более 70% или, более предпочтительно, не более 50% от общего содержания монатина.

Соединение, которое образует кристаллы соли природного монатина, представляет собой соль природного монатина и может использоваться в виде гидрата, сольвата и т.п. Кроме того, данное соединение можно использовать в виде соли монатина как таковой, которая находится в виде лактона или лактама, образовавшегося в результате циклизации молекулы, и/или которая содержит, по меньшей мере, одну защищенную функциональную группу.

Даже в этом случае можно получить целевую смесь кристаллов, по интенсивности сладости превосходящую сахарозу в указанной выше рабочей концентрации, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно в 200 раз, или, более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно в 1000 раз, даже в том случае, если структура кристаллов включает природный стереоизомер.

В качестве предпочтительных примеров вышеупомянутых кристаллов могут быть приведены кристаллы смеси солей (2S,4S)-изомера монатина и (2R,4R)-изомера монатина, или, в особенности, кристаллы смеси соли (2S,4S)-изомера монатина и соли (2R,4R)-изомера монатина в соотношении (массовом) приблизительно 1:0,5-2 или, в особенности предпочтительно приблизительно 1:1.

В другом воплощении настоящее изобретение также относится к подсластителю, который характеризуется тем, что содержит вышеуказанные кристаллы солей неприродного стереоизомера настоящего изобретения (включая любые из приведенных выше в пунктах [1]-[6]).

Подсластитель может содержать носитель и/или наполнитель (средство, составляющее основную массу) и др., используемые для подсластителей.

Он может содержать носитель или наполнитель, который обычно используют для подсластителей или который может быть разработан для такого применения. Разумеется, он также может содержать добавку, которую можно использовать для подсластителей. Подсластитель предназначен для употребления животными, такими как млекопитающие, особенно человеком.

В следующем воплощении настоящее изобретение относится к продукту, такому как напиток или пищевой продукт, которому сладкий вкус придает подсластитель, отличающийся тем, что он содержит вышеуказанные кристаллы соли неприродного стереоизомера настоящего изобретения (включая любые из приведенных выше в пунктах [1]-[6]).

Кристаллы могут использоваться, по меньшей мере, как часть подсластителя для получения продуктов, предназначенных для потребления животными, особенно, напитков и пищевых продуктов, предназначенных для потребления человеком, которые должны иметь сладкий вкус. Помимо вышесказанного, кристаллы можно использовать для гигиены полости рта, например, в составе средств для ухода за зубами и медикаментов или для перорально вводимых продуктов с целью придания им сладкого вкуса.

Вышеупомянутые продукты, такие как подсластитель и напиток/пищевой продукт, в соответствии с настоящим изобретением также могут содержать, по меньшей мере, один элемент (одно соединение), выбранный из других компонентов-подсластителей (подслащивающих средств), в частности, сахаридов и других искусственных и природных подсластителей. Например, можно одновременно использовать сахарозу, аспартам, ацесульфам, сукралозу, сахарин, стевиозид, ксилозу, трегалозу, сорбит, мальтит и т.п.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 13 непосредственно перед отделением от раствора.

Фиг.2 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 13.

Фиг.3 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина примера 13.

Ордината и абсцисса показывают интенсивность дифракции и угол дифракции 2θ [град], соответственно (как и в последующих дифрактограммах порошкового рентгеноструктурного анализа).

Фиг.4 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) кристаллов натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 14 непосредственно перед отделением от раствора.

Фиг.5 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 14.

Фиг.6 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 14.

Фиг.7 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) кристаллов аммониевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 15 непосредственно перед отделением от раствора.

Фиг.8 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов аммониевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 15.

Фиг.9 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов аммониевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 15.

Фиг.10 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) кристаллов свободного (2R,4R)-изомера монатина сравнительного примера 1 непосредственно перед отделением от раствора.

Фиг.11 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов свободного (2R,4R)-изомера монатина сравнительного примера 1.

Фиг.12 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов свободного (2R,4R)-изомера монатина сравнительного примера 1.

Фиг.13 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) аморфной твердой калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина сравнительного примера 2 после сушки.

Фиг.14 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа аморфной твердой калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина сравнительного примера 2 после сушки.

Фиг.15 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 17.

Фиг.16 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 18.

Фиг.17 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов аммониевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина примера 2.

Фиг.18 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов аммониевой соли [(2S,4S)+(2R, 4R)]-изомеров монатина примера 2.

Фиг.19 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов аммониевой соли [(2S,4R)+(2R,4S)]-изомеров монатина примера 2.

Фиг.20 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов аммониевой соли [(2S,4R)+(2R,4S)]-изомеров монатина примера 2.

Фиг.21 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов натриевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина примера 3.

Фиг.22 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина примера 3.

Фиг.23 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов калиевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина примера 4.

Фиг.24 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина примера 4.

Фиг.25 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4S)-изомера монатина примера 11.

Фиг.26 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4S)-изомера монатина примера 11.

Фиг.27 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов натриевой соли (2S,4R)-изомера монатина примера 12.

Фиг.28 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли (2S,4R)-изомера монатина примера 12.

На фиг.29 приведены кривые адсорбции и десорбции (адсорбция/десорбция) пара для калиевой соли (температура кристаллизации: 10°С, 35°С, 60°С) (2R, 4R)-изомера монатина примера 19.

Ордината: влажность (массовый %); абсцисса: относительная влажность (%)

△: адсорбция при 10°С; ▲: десорбция при 10°С;

Фиг.30 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 20.

Фиг.31 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера А.

Фиг.32 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера B.

Фиг.33 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера С.

Фиг.34 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера D.

Фиг.35 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера Е.

Фиг.36 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера F.

Фиг.37 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера G.

Фиг.38-1 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера H.

Фиг.38-2 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина примера H.

Фиг.39-1 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера I.

Фиг.39-2 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера I.

Фиг.40-1 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера J.

Фиг.40-2 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера J.

Фиг.41-1 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера K.

Фиг.41-2 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера K.

Фиг.42 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера L.

Фиг.43 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа твердой калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера М.

Фиг.44 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера N.

Фиг.45 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера O.

Фиг.46 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера P.

Фиг.47 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера Q.

Способ осуществления изобретения

Здесь иллюстрируется возможный способ осуществления настоящего изобретения.

(2S)-Изомеры монатина (смесь (2S,4S)-изомера и (2S,4R)-изомера монатина), (2R)-изомеры монатина (смесь (2R,4R)-изомера и (2R,4S)-изомера монатина) и смесь четырех стереоизомеров можно синтезировать по указанному выше способу K. Nakamura et al., а из полученных смесей можно выделить каждый стереоизомер и, что касается способа синтеза монатина, содержащего разные стереоизомеры, он не ограничивается вышеуказанным способом K. Nakamura et al., можно также использовать другие способы.

Далее кратко описаны примеры, в которых каждый стереоизомер выделяют из монатина, содержащего разные стереоизомеры, и очищают. Данные примеры являются иллюстративными, и настоящее изобретение не ограничивается ими.

Что касается (2S)-изомеров монатина и (2R)-изомеров монатина, синтезированных по способу K. Nakamura et al., их можно разделить и получить с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе, однако способ разделения стереоизомеров не ограничивается данным методом.

Можно также разделить четыре стереоизомера, синтезированных по уже описанному способу и т.п., с получением индивидуальных стереоизомеров. Например, можно использовать способ, где четыре стереоизомера монатина кристаллизуют в виде соли или производного, и способ, где производные разделяют на колонке для разделения оптических изомеров и полученный изомер вновь превращают в монатин, хотя способ разделения стереоизомеров не ограничивается данными методами.

Компонент, который образует кристаллы настоящего изобретения, представляет собой вышеупомянутую соль монатина и, как указано выше, его можно использовать в виде других производных, таких как лактон или лактам. Например, получение лактона или лактама, которое происходит в результате циклизации молекулы соли монатина, можно проводить, используя способ, известный как способ получения лактона или лактама путем циклизации молекулы. Далее, в случае образования производного, в котором по меньшей мере одна функциональная группа является защищенной, защиту можно проводить, используя способ, известный как способ защиты функциональной группы.

Оптическую чистоту кристаллов каждого полученного стереоизомера можно определять методом ВЭЖХ с использованием колонки с оптически активным носителем, однако способ определения оптической чистоты не ограничивается данным методом.

Интенсивность сладкого вкуса (эффективность подслащивания; степень сладкого вкуса) кристаллов каждого полученного стереоизомера можно определять путем сравнения с 5% водным раствором сахарозы, однако способ определения интенсивности сладкого вкуса не ограничивается данным методом.

Зависимость интенсивности сладкого вкуса от структуры каждого стереоизомера и оптическая чистота приведены в таблицах 1 и 2. Таблицы 1 и 2 показывают выраженные в цифрах результаты, полученные для образцов, выделенных с помощью ВЭЖХ, очищенных на ионообменной смоле и высушенных из замороженного состояния в виде аммониевой соли, а также для образцов, кристаллизованных и очищенных в виде натриевой соли, соответственно.

Как показано в таблице 2, интенсивность сладости монатина, присутствующего в природе (природного монатина) ((2S,4S)-изомера), является приблизительно 50-кратной, т.е. ниже ранее опубликованных данных. Интересно, что все из трех других стереоизомеров монатина демонстрируют более высокую интенсивность сладости, чем монатин (2S, 4S-изомер), и в особенности (2R,4R)-изомер монатина демонстрирует самую высокую интенсивность сладости, которая является приблизительно 2700-кратной.

Из различных стереоизомеров, которые выделяют хроматографией и др. или получают методом синтеза и др., можно выделить соль каждого стереоизомера в виде кристаллов высокой чистоты путем дополнительной кристаллизации.

При сравнении результатов оценки, показанных выше в таблицах 1 и 2, чистота, включая оптическую чистоту, повышается в результате кристаллизации (2R)-изомеров, посредством чего демонстрируется полезность путем превращения в кристаллы соли.

В данном случае, если кристаллы соли неприродного стереоизомера настоящего изобретения (включая гидрат, сольват и др.) (стереоизомер включает форму лактона или лактама, образованного в результате циклизации молекулы, форму, в которой по меньшей мере одна из содержащихся функциональных групп защищена, и др.) используют в качестве подсластителя, по умолчанию их можно использовать вместе с другим(и) подсластителем(ями), если не существует какого-либо особого ограничения.

Если кристаллы соли стереоизомера настоящего изобретения (включая гидрат, сольват и др.) используют в качестве подсластителя, при необходимости можно использовать носитель и/или наполнитель (средство, составляющее основную массу) и др., уже известные или используемые для подсластителей.

Хотя кристаллы соли стереоизомера настоящего изобретения (включая гидрат, сольват и др.) можно использовать в качестве подсластителя или компонента подсластителя, их также можно использовать в качестве подсластителя или ингредиента со сладким вкусом, смешивая с такими продуктами, как напитки и пищевые продукты, которым нужно придать сладкий вкус, как, например, кондитерские изделия, жевательная резинка, гигиенические продукты, косметические средства, лекарственные средства, а также с продуктами, предназначенными для животных, за исключением человека. Кроме того, кристаллы соли неприродного стереоизомера можно использовать как продукт, которому сладкий вкус придают содержащиеся или используемые в нем кристаллы соли неприродного стереоизомера по настоящему изобретению или как компонент, придающий сладость, в способах придания сладкого вкуса продукту, которому нужно придать сладкий вкус. Что касается способа применения их и др., им может быть любой традиционный способ, широко известный как способ применения или получения подсластителя, или другой известный способ.

Предпочтительные воплощения изобретения

Далее настоящее изобретение подробно иллюстрируется с помощью нижеследующих примеров и сравнительных примеров, хотя настоящее изобретение не ограничивается данными примерами.

Спектр¹Н-ЯМР получают с помощью Bruker Avance 400 (400 МГц), тогда как масс-спектр получают с помощью Thermo Quest TSQ 700. В качестве катионообменной смолы используют Amberlite IR120B H AG и Diaion PK 228. Порошковый рентгеноструктурный анализ проводят, используя прибор PW 3050, произведенный Phillips. Температуру плавления измеряют с помощью прибора для микроопределения точки плавления от Yanaco. Величину оптического вращения измеряют с помощью цифрового поляриметра DIP-370, произведенного Nippon Bunko (Jasco Engineering).

Пример 1

Монатин синтезируют по способу K. Nakamura et al. (ср. K. Nakamura et al., Organic Letters, 2, 2967-2970 (2000)), затем адсорбируют на катионообменной смоле (Н⁺-тип), проводят очистку, элюируя 3% водным раствором аммиака и сушат вымораживанием, получая 2,92 г аммониевых солей (2S)-изомеров монатина (смеси (2S,4S)-изомера и (2S,4R)-изомера монатина) и 711 мг аммониевых солей (2R)-изомеров монатина (смеси (2R,4R)-изомера и (2R,4S)-изомера монатина).

Разделение 660 мг (2S)-изомеров монатина и 711 мг (2R)-изомеров монатина проводят в указанном порядке в соответствии с приведенными ниже препаративными условиями, получая 207 мг (2S,4S)-изомера монатина, 233 мг (2S,4R)-изомера монатина, 261 мг (2R,4R)-изомера монатина и 254 мг (2R,4S)-изомера монатина в виде аморфных твердых аммониевых солей.

Препаративные условия

Предварительная колонка: Inertsil ODS-3 30×50 мм.

Колонка: Inertsil ODS-3 30×250 мм.

Детектирование: УФ 210 нм.

Элюент: <А> 0,05% ТФУ в ацетонитриле, <В> 0,05% ТФУ в Н₂О.

Скорость потока: 28 мл/мин.

Градиент: <А> от 12% до 18% в течение 25 минут.

Загружаемое количество: 10-13 мг.

Рабочая температура: 25°С.

Обработка после получения

Полученную фракцию нейтрализуют водным раствором аммиака и концентрируют. Полученные фракции объединяют, концентрируют и адсорбируют на катионообменную смолу (Amberlite IR 120B H AG; Н⁺-тип). Элюируют 5% водным раствором аммиака и элюированную фракцию сушат вымораживанием.

Оптическую чистоту (энантиомерную чистоту) каждого стереоизомера определяют, используя приведенные ниже аналитические условия.

(Аналитические условия)

Колонка: Crownpak CR(+) 4×150 мм.

Детектирование: УФ 210 нм.

Элюент: водный раствор хлорной кислоты (рН 2,0)/метанол=90/10.

Скорость потока: 1,2 мл/мин.

Температура проведения анализа: 25°С.

Оптическая чистота каждого стереоизомера указана ниже. Данные в ( ) показывают время элюирования для каждого пика.

(2S,4S)-изомер монатина: 94% (45,0 мин);

(2S,4R)-изомер монатина: 94% (26,1 мин);

(2R,4R)-изомер монатина: 94% (20,9 мин);

(2R,4S)-изомер монатина: 96% (16,1 мин).

Основной примесью, содержащейся в каждом стереоизомере, является его энантиомер. Например, (2S,4S)-изомер монатина содержит небольшое количество (2R,4R)-изомера монатина.

Интенсивность сладкого вкуса каждого полученного стереоизомера определяют следующим способом.

Получают 0,05% водный раствор каждого стереоизомера и разбавляют его в подходящей степени до получения водного раствора образца заданной концентрации. Отдельно получают 5% водный раствор сахарозы и используют его в качестве стандартного раствора. Разбавленный водный раствор образца и стандартный водный раствор сахарозы пробуют на вкус один за другим и степень сладости определяют по концентрации образца, при которой отмечается та же интенсивность сладости, что у стандартного раствора. Расчеты проводят, используя семь образцов.

Интенсивность сладкого вкуса каждого изомера имеет следующие значения.

(2S,4S)-изомер монатина: приблизительно 300-кратная;

(2S,4R)-изомер монатина: приблизительно 300-кратная;

(2R,4R)-изомер монатина: приблизительно 2000-кратная;

(2R,4S)-изомер монатина: приблизительно 800-кратная.

Результаты измерения величины оптического вращения ([α]_D²⁵ (c=0,5)) для каждого стереоизомера приведены ниже.

(2S,4S)-изомер монатина: -44,1 (Н₂О), -7,5 (3% водный раствор аммиака);

(2S,4R)-изомер монатина: -7,8 (Н₂О);

(2R,4R)-изомер монатина: +3,7 (Н₂О), +8,7 (3% водный раствор аммиака);

(2R, 4S)-изомер монатина: +11,1 (Н₂О).

Далее приведены спектры¹Н-ЯМР для каждого стереоизомера (400 МГц, D₂O).

Аммониевые соли (2S, 4S)-изомера монатина и (2R,4R)-изомера монатина:

¹Н-ЯМР (400 МГц, D₂O) δ: 1,96 (1Н, дд, J=11,8 Гц, J=15,2 Гц), 2,57 (1H, дд, J=1,9 Гц, J=15,2 Гц), 3,00 (1H, д, J=14,6 Гц), 3,20 (1H, д, J=14,6 Гц), 3,54 (1H, д, J=10,2 Гц), 7,04 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,10 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,10 (1H, c), 7,38 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,0 Гц).

Аммониевые соли (2S,4R)-изомера монатина и (2R,4S)-изомера монатина:

¹Н-ЯМР (400 МГц, D₂O) δ: 2,11 (1H, дд, J=10,4 Гц, J=15,0 Гц), 2,37 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,13 (2H, c), 3,88 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,05 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,14 (2H, c), 7,38 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,63 (1H, д, J=7,9 Гц).

Ниже приведен масс-спектр каждого стереоизомера.

МС-ИЭР (ионизация электрораспылением): 291 (М-Н)^-.

Пример 2

Разделение смеси аммониевых солей четырех стереоизомеров монатина с получением рацемических кристаллов, состоящих из (2S,4S)-изомера и (2R,4R)-изомера, и рацемических кристаллов, состоящих из (2S,4R)-изомера и (2R,4S)-изомера

Аммониевые соли (10,00 г; 32,33 моль) смеси пространственных (оптических) изомеров монатина ([(2S,4S)+(2R,4R)-изомеры монатина]:[(2S,4R)+(2R,4S)-изомеры монатина]=6:4) растворяют в 100 мл 2,5% водного раствора аммиака и полученный раствор концентрируют до 20 мл. Затем к нему добавляют еще 3 мл 5% водного раствора аммиака, смесь гомогенизируют и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 минут. После выделения (образования) кристаллов смесь превращают во взвесь добавлением 80 мл водного раствора, содержащего 5% водный раствор аммиака и этанол (25/75), и отфильтровывают кристаллы аммониевых солей (2S,4S) и (2R,4R)-изомеров монатина. Полученные кристаллы снова растворяют в 30 мл 2,5% водного раствора аммиака, концентрируют и перекристаллизовывают из смеси, состоящей из 0,5 мл 5% водного раствора аммиака и 30 мл этанола, получая 4,80 г (15,52 ммоль; чистота по ВЭЖХ на обращенной фазе (далее упоминается как "чистота по ВЭЖХ"): 98,0%) кристаллов аммониевых солей (2S,4S) и (2R, 4R)-изомеров монатина.

1Н-ЯМР (D₂O) δ: 1,95-2,02 (м, 1H), 2,58-2,62 (м, 1H), 3,01-3,05 (м, 1H), 3,21-3,24 (м, 1H), 3,55-3,58 (м, 1H), 7,07-7,11 (м, 1H), 7,14-7,18 (м, 2H), 7,42-7,44 (д, 1H), 7,66-7,68 (д, 1H).

МС-ИЭР: 291,39 (М-Н)^-.

Точка плавления: 182-186°С.

Степень сладкого вкуса: приблизительно 1300-кратная (по сравнению с 5% водным раствором сахарозы).

Фиг.17 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов аммониевой соли [(2S, 4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина.

Фиг.18 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов аммониевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuKα) 6,0°, 12,1°, 15,2°, 18,6°, 21,3°, 23, 2° и 25,0°.

Фильтрат ([(2S,4S)+(2R,4R)-изомеры монатина]:[(2S,4R)+ (2R,4S)-изомеры монатина]=3:10), полученный в результате описанной выше процедуры, концентрируют до 5 мл. К нему вновь добавляют 3 мл 5% водного раствора аммиака, смесь гомогенизируют и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 10 минут. После выделения кристаллов смесь превращают во взвесь добавлением 80 мл этанола и отфильтровывают кристаллы аммониевых солей [(2S,4R)+(2R,4S)-изомеров монатина]. Полученные кристаллы снова растворяют в 30 мл 2,5% водного раствора аммиака, концентрируют и перекристаллизовывают три раза из смеси, состоящей из 0,5 мл 5% водного раствора аммиака и 30 мл этанола, получая 3,10 г (10,02 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 98,2%) кристаллов аммониевых солей [(2S,4R) и (2R,4S)-изомеров монатина]. Общий выход составляет 79,0%.

1Н-ЯМР (D₂O) δ: 2,11-2,17 (м, 1H), 2,38-2,43 (м, 1H), 3,16 (c, 2H), 3,90-3,93 (м, 1H), 7,06-7,10 (м, 1H), 7, 13-7,17 (м, 2H), 7,41-7,43 (д, 1H), 7,66-7,68 (д, 1H).

МС-ИЭР: 291,19 (М-Н)^-.

Точка плавления: 167,2-168,4°С.

Степень сладкого вкуса: приблизительно 800-кратная (по сравнению с 5% водным раствором сахарозы).

Фиг.19 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов аммониевой соли [(2S,4R)+(2R,4S)]-изомеров монатина.

Фиг.20 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов аммониевой соли [(2S, 4R)+(2R,4S)]-изомеров монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,4°, 10,2°, 19,7°, 21, 0° и 21,8°.

Пример 3

Получение кристаллов натриевых солей рацемических соединений (или рацемической смеси), содержащих (2S,4S) и (2R,4R)-изомеры монатина

Аммониевые соли (1,00 г; 3,23 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 100%) [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина растворяют в 10 мл воды, добавляют водный раствор гидроксида натрия (20 эквивалентов) и смесь концентрируют. Процедуру добавления 20 мл воды с последующим концентрированием повторяют три раза, затем концентрат снова растворяют в 20 мл воды и добавляют ионообменную смолу (Amberlite IR 120B H AG (H⁺)) для получения слабощелочного раствора, затем перемешивают для удаления избытка натрия. Смолу отфильтровывают, после чего фильтрат концентрируют в вакууме. Концентрат кристаллизуют, используя 95% водный раствор этанола при комнатной температуре, с получением 0,680 г (2,14 ммоль) кристаллов сольвата натриевой соли [(2S,4S)+(2R, 4R)]-изомеров монатина, содержащих 0,05 молярных эквивалентов этанола, с выходом 66,3%.

¹Н-ЯМР (D₂O) δ: как в примере 2.

МС-ИЭР: 291,19 (М-Н)^-.

Точка плавления: 201,7-203,2°С.

Фиг.21 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов натриевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина.

Фиг.22 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли [(2S,4S)+(2R, 4R)]-изомеров монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 4,4°, 13,6°, 15,2°, 16,7° , 22,2° и 24,4°.

Пример 4

Получение кристаллов калиевых солей рацемических соединений (или рацемической смеси), содержащих (2S, 4S) и (2R,4R)-изомеры монатина

Повторяют процедуру примера 3 за исключением того, что вместо водного раствора гидроксида натрия используют водный раствор гидроксида калия, получая 0,71 г (2,13 ммоль) кристаллов сольвата калиевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина, содержащих 0,05 молярных эквивалентов этанола, с выходом 65,9%.

¹Н-ЯМР (D₂O) δ: как в примере 2.

МС-ИЭР: 291,49 (М-Н)^-.

Точка плавления: 223,8-224,7°С.

Фиг.23 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов калиевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина.

Фиг.24 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,9°, 18,7°, 20,1° и 23,8°.

Пример 5

Получение Z-лактона (2-бензилоксикарбониламино-4-(3-индолилметил)-4-карбокси-γ-бутиролактона) рацемического соединения (или рацемической смеси), содержащего (2S,4S)-изомер и (2R,4R)-изомер монатина

Аммониевую соль (19,51 г; 63,07 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 99,2%) [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина растворяют в 94,6 мл 2н водного раствора гидроксида натрия (189,2 ммоль) и 90 мл воды. Добавляют бензилоксикарбонилхлорид (12,61 мл; 88,30 ммоль), перемешивают 2 часа при комнатной температуре, затем добавляют 15,8 мл (31,54 ммоль) 2н водного раствора гидроксида натрия и 4,50 мл (31,54 ммоль) бензилоксикарбонилхлорида, после чего перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный водный реакционный раствор трижды экстрагируют 50 мл эфира для удаления избытка бензилоксикарбонилхлорида. Реакционный раствор доводят до рН 3 хлористоводородной кислотой, трижды экстрагируют этилацетатом (100 мл) и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 27,93 г (65,50 ммоль) Z-монатина (2-бензилоксикарбониламино-4-гидрокси-4-карбокси-5-(3-индолил)пентановой кислоты), [(2S, 4S)+(2R,4R)]-изомеры. [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеры Z-монатина (27,93 г (65,50 ммоль) растворяют в 400 мл этилацетата и нагревают при 75°С в течение 3 часов после добавления 1,25 г (6,55 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты. Полученный реакционный раствор промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 100 мл хлороформа и выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием, получая 17,64 г (43,19 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 99,6%) Z-лактона [(2S,4S)+(2R, 4R)]-изомеров с общим выходом 68,5%.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,36-2,42 (м, 1Н), 2,64-2,70 (м, 1Н), 3,24-3,41 (м, 2H), 3,71-3,81 (м, 1H), 4,98 (c, 2H), 6,97-7, 00 (м, 1H), 7,04-7,09 (м, 1H), 7,21 (c, 1H), 7,30-7,33 (м, 5H), 7,54-7,56 (д, 1Н), 7,66-7,69 (д, 1Н), 11,03 (с, 1Н).

МС-ИЭР: 409,68 (М+Н)⁺.

Точка плавления: 195,5-196,9°С.

Пример 6

Получение Z-лактона (2-бензилоксикарбониламино-4-(3-индолилметил)-4-карбокси-γ-бутиролактона) рацемического соединения (или рацемической смеси), содержащего (2S,4R)-изомер и (2R,4S)-изомер монатина

Повторяют процедуру примера 5 за исключением того, что вместо аммониевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина используют 15,00 г, 48,49 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 99,5%) аммониевой соли [(2S,4R)+(2R,4S)]-изомеров монатина, и что нагревание проводят при 75°С в течение 2 часов после добавления п-толуолсульфоновой кислоты, получая 12,10 г, 29,64 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 100% [(2S,4R)+(2R,4S)]-изомеров Z-лактона с общим выходом 61,1%.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31-2,37 (м, 1Н), 2,71-2,76 (м, 1Н), 3,19-3,23 (м, 1Н), 3,43-3,47 (м, 1Н), 4,34-4,41 (м, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 6,96-7,00 (м, 1Н), 7,04-7,08 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,32-7,37 (м, 5Н), 7,53-7,55 (д, 1Н), 7,85-7,87 (д, 1Н), 10,95 (с, 1Н).

МС-ИЭР: 409,58 (М+Н)⁺.

Точка плавления: 156,7-159,1°С.

Пример 7

Разделение (2S,4S)-изомера Z-лактона и (2R,4R)-изомера

Z-лактона

Разделение 1,17 г (2,86 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 99,7%) [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров Z-лактона проводят на колонке для разделения оптических изомеров. В то же время, в качестве предварительной колонки и препаративной колонки используют CHIRALPAK AS (20×50 мм) и CHIRALPAK AS (20×250 мм) соответственно. Препаративную хроматографию проводят, используя элюент гексан/этанол/уксусная кислота (40/60/0,5), скорость потока 10 мл/мин, детектирование УФ при 210 нм, температуру 40°С, загружаемое количество составляет 25 мг. Время элюирования составляет 13 минут для (2S,4S)-изомера Z-лактона и 23 минуты для (2R,4R)-изомера Z-лактона соответственно. Каждую полученную фракцию концентрируют, растворяют в 50 мл этилацетата и снова концентрируют. Остаток кристаллизуют из 30 мл хлороформа, получая 428 мг (1,05 ммоль) (2S,4S)-изомера Z-лактона и 399 мг (0,977 ммоль) (2R,4R)-изомера Z-лактона (общий выход: 70,7%).

(Z-Лактон (2S,4S)-изомера)

¹Н-ЯМР (DMSO-d₆ ) δ: как в примере 5.

МС-ИЭР: 409,68 (М+Н)⁺.

Точка плавления: 179,8-182,0°С.

(Z-Лактон (2R,4R)-изомера)

¹Н-ЯМР (DMSO-d₆) δ: как в примере 5.

МС-ИЭР: 409,88 (М+Н)⁺.

Точка плавления: 179,2-182,8°С.

Пример 8

Разделение (2S,4R)-изомера Z-лактона и (2R,4S)-изомера Z-лактона

Разделение 9,89 г (24,22 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 100%) [(2S,4R)+(2R,4S)]-изомеров Z-лактона проводят с помощью колонки для разделения оптических изомеров. В то же время, в качестве предварительной колонки и препаративной колонки используют CHIRALCEL OJ (20×50 мм) и CHIRALCEL OJ (20×250 мм) соответственно. Препаративную хроматографию проводят, используя элюент гексан/этанол/трифторуксусная кислота (40/60/0,1), скорость потока 8 мл/мин, детектирование УФ при 210 нм, температуру 40°С, загружаемое количество составляет 50 мг. Время элюирования составляет 16 минут для (2R,4S)-изомера Z-лактона и 21 минуту для (2S,4R)-изомера Z-лактона, соответственно. Каждую полученную фракцию концентрируют после нейтрализации водным раствором аммиака. Концентрат растворяют в 150 мл этилацетата, промывают водным раствором хлористоводородной кислоты до получения рН 3, затем промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из 100 мл гексана, получая 4,88 г (11,45 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 97,3%) сольвата (2R,4S)-изомера Z-лактона, содержащего 0,2 молярных эквивалента этилацетата, и 5,41 г (12,70 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 96,9%) сольвата (2S, 4R)-изомера Z-лактона, содержащего 0,2 молярных эквивалента этилацетата, (общий выход: 99,7%).

(Сольват (2R,4S)-изомера Z-лактона, содержащий 0,2 молярных эквивалента этилацетата)

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,21-2,28 (м, 1H), 2,64-2,70 (м, 1H), 3,18-3,22 (м, 1H), 3,40-3,44 (м, 1H), 4,42-4,45 (м, 1H), 5,04 (c, 2H), 6,95-7,00 (м, 1H), 7,03-7,07 (м, 1H), 7,15 (c, 1H), 7,32-7,35 (м, 5H), 7,52-7,55 (д, 1H), 7,80-7,82 (д, 1H), 10,92 (c, 1H).

МС-ИЭР: 409,58 (М+Н)⁺.

Точка плавления: 109,1-110,8° С.

(Сольват (2S,4R)-изомера Z-лактона, содержащий 0,2 молярных эквивалента этилацетата)

¹Н-ЯМР (DMSO-d₆) δ: такой же, как приведенный выше для (2R,4S)-изомера.

МС-ИЭР: 409,58 (М+Н)⁺.

Точка плавления: 116,1-116,8°С.

Пример 9

Превращение (2R,4R)-изомера Z-лактона в кристаллы натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина (Получение кристаллов натриевой соли.

№ 1)

(2R, 4R)-изомер Z-лактона (14,24 г; 34,85 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 99,52%) растворяют в 400 мл метанола и 400 мл воды, добавляют 3 г 10% палладия на угле и проводят восстановление в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После восстановления добавляют 100 мл воды и 19,2 мл 4н. водного раствора гидроксида натрия (76,67 ммоль), затем перемешивают в течение некоторого времени, катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в 160 мл воды и понемногу добавляют ионообменную смолу (Amberlite IR 120 B H AG (Н⁺)) до получения слабокислого раствора по мере удаления избыточного натрия. Добавляют 34,8 мл 28% водного раствора аммиака и ионообменную смолу удаляют фильтрованием. Ионообменную смолу промывают 5% водным раствором аммиака, полученный после промывания водный раствор объединяют с фильтратом и концентрируют. Остаток после концентрирования растворяют в 100 мл воды и к раствору добавляют 1 г активированного угля, после чего перемешивают 10 минут. Активированный уголь удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют, и концентрат кристаллизуют при комнатной температуре, добавляя к нему 90% водный раствор этанола, с получением 6,55 г (20,19 ммоль; чистота по ВЭЖХ на оптически активной колонке: 99,3%) кристаллов сольвата натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина, содержащего 0,2 молярных эквивалента этанола, с общим выходом 57,9%.

¹Н-ЯМР (D₂O) δ: 1,95-2,02 (м, 1H), 2,58-2,62 (м, 1H), 3,01-3,05 (м, 1H), 3,21-3,24 (м, 1H), 3,55-3,58 (м, 1H), 7,07-7,11 (м, 1H), 7, 14-7,18 (м, 2H), 7,42-7,44 (д, 1H), 7,66-7,68 (д, 1Н).

МС-ИЭР: 291,49 (М-Н)^-.

Точка плавления: 197,1-198,3°С.

Удельное вращение (5% NH₃ в воде, с=0,5): [α]_D²⁵=+0,64.

Степень сладкого вкуса: приблизительно 2700-кратная (по сравнению с 5% водным раствором сахарозы).

Пример 10

Превращение (2S,4S)-изомера Z-лактона в кристаллы натриевой соли (2S,4S)-изомера монатина

Повторяют процедуру примера 9 за исключением того, что вместо (2R,4R)-изомера Z-лактона используют 5,00 г (12,25 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 99,8%) (2S,4S)-изомера Z-лактона, и что восстановление проводят в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа c получением 3,15 г (9,71 ммоль; чистота по ВЭЖХ на оптически активной колонке: 99,8%) кристаллов сольвата натриевой соли (2S,4S)-изомера монатина, содержащего 0,2 молярных эквивалента этанола, с общим выходом 79,3%.

¹Н-ЯМР (D₂O) δ: как в примере 9.

МС-ИЭР: 291,59 (М-Н)^-.

Точка плавления: 196,1-197,9°С.

Удельное вращение (5% NH₃ в воде, с=0,5): [α]_D²⁵=-1,67.

Степень сладкого вкуса: приблизительно 50-кратная (по сравнению с 5% водным раствором сахарозы).

Пример 11

Превращение (2R,4S)-изомера Z-лактона в кристаллы натриевой соли (2R,4S)-изомера монатина

Повторяют процедуру примера 9 за исключением того, что вместо (2R,4R)-изомера Z-лактона используют 3,66 г (8,59 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 97,3%) сольвата (2R,4S)-изомера Z-лактона, содержащего 0,2 молярных эквивалента этилацетата, и что восстановление проводят в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа, получая 2,23 г (7,07 ммоль; чистота по ВЭЖХ на оптически активной колонке: 99,2%) кристаллов натриевой соли (2R,4S)-изомера монатина, с общим выходом 82,3%.

¹Н-ЯМР (D₂O) δ: 2,11-2,17 (м, 1H), 2,38-2,43 (м, 1H), 3,16 (c, 2H), 3,90-3,93 (м, 1H), 7,06-7,10 (м, 1H), 7,13-7,17 (м, 2H), 7,41-7,43 (д, 1H), 7,66-7,68 (д, 1H).

МС-ИЭР: 291,19 (М-Н)^-.

Точка плавления: 227,5-229,2°С.

Удельное вращение (5% NH₃ в воде, с=0,5): [α]_D²⁵=+11,08.

Степень сладкого вкуса: приблизительно 1300-кратная (по сравнению с 5% водным раствором сахарозы).

Фиг.25 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4S)-изомера монатина.

Фиг.26 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4S)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 4,4°, 13,7°, 16, 6°, 17,9°, 18,6°, 20,2° и 22,6°.

Пример 12

Превращение (2S,4R)-изомера Z-лактона в кристаллы натриевой соли (2S,4R)-изомера монатина

Повторяют процедуру примера 9 за исключением того, что вместо (2R,4R)-изомера Z-лактона используют 5,23 г (12,28 ммоль; чистота по ВЭЖХ: 96,9%) сольвата (2S,4R)-изомера Z-лактона, содержащего 0,2 молярных эквивалента этилацетата, и что восстановление проводят в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего дважды перекристаллизовывают из 90% водного раствора этанола, получая 2,57 г (8,14 ммоль; чистота по ВЭЖХ на оптически активной колонке: 99,4%) кристаллов натриевой соли (2S,4R)-изомера монатина, с общим выходом 66,3%.

¹Н-ЯМР (D₂O) δ: как в примере 11.

МС-ИЭР: 291,49 (М-Н)^-.

Точка плавления: 227,1-229,4° С.

Удельное вращение (5% NH₃ в воде, с=0,5): [α]_D²⁵=-9,57.

Степень сладкого вкуса: приблизительно 300-кратная (по сравнению с 5% водным раствором сахарозы).

Фиг.27 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов натриевой соли (2S,4R)-изомера монатина.

Фиг.28 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли (2S,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 4,4°, 13,7°, 16,6°, 17,9°, 18,6°, 20,2° и 22,6°.

Пример 13

Получение кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина

(№ 1)

Аммониевую соль (1,5 г) (2R,4R)-изомера монатина растворяют в 10 мл воды, пропускают через колонку, наполненную 25 мл катионообменной смолы (Diaion PK 228 (калиевый тип; произведена Mitsubishi Chemical)) для обмена с желаемым ионом и элюат концентрируют до 11,5 г. Полученный концентрат нагревают до 60°С и добавляют 60 мл этанола. Полученный водно-этанольный раствор охлаждают до 10°С со скоростью 5°С/час и перемешивают при 10°С в течение ночи. Кристаллы отделяют от раствора, и влажные кристаллы сушат в вакуумной сушилке, получая 1,1 г кристаллов калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина.

Точка плавления: 213,3-214,7°С.

Фиг.1 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) кристаллов калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина непосредственно перед отделением от раствора.

Фиг.2 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина.

Фиг.3 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктрного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 6,1°, 6,6°, 11,5°, 11,8°, 12,2°, 13,9°, 17,2°, 18,3°, 20,6°, 22,9°, 24,5° и 26,3°.

Пример 14

Получение кристаллов натриевой соли (2R, 4R)-изомера монатина

(№ 2)

Аммониевую соль (1,5 г) (2R,4R)-изомера монатина растворяют в 10 мл воды, пропускают через колонку, наполненную 25 мл катионообменной смолы (Diaion PK 228 (Na-тип; произведена Mitsubishi Chemical)) для обмена с желаемым ионом и элюат концентрируют до 11,5 г. Полученный концентрат нагревают до 60°С и добавляют 60 мл этанола. Водно-этанольный раствор охлаждают до 10°С со скоростью 5°С/час и перемешивают при 10°С в течение ночи.

Кристаллы отделяют от раствора и влажные кристаллы сушат в вакуумной сушилке, получая 1,2 г кристаллов сольвата натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина, содержащего 0,2 молярных эквивалента этанола.

Точка плавления: 193,5-195,1°С.

Фиг.4 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) кристаллов натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина непосредственно перед отделением от раствора.

Фиг.5 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина.

Фиг.6 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 4,4°, 15,3°, 17,5°, 19,1° и 24,6°.

Пример 15

Получение кристаллов аммониевой соли (2R,4R)-изомера монатина

Аммониевую соль (1,5 г) (2R,4R)-изомера монатина растворяют в 10 мл воды. Раствор нагревают до 60°С и добавляют 60 мл этанола. Водно-этанольный раствор охлаждают до 10°С со скоростью 5°С/час и перемешивают при 10°С в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отделяют от раствора и влажные кристаллы сушат в вакуумной сушилке, получая 0,77 г кристаллов аммониевой соли (2R,4R)-изомера монатина.

Точка плавления: 172,1-172,8°С.

Фиг.7 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) кристаллов аммониевой соли (2R,4R)-изомера монатина непосредственно перед отделением от раствора.

Фиг.8 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов аммониевой соли (2R,4R)-изомера монатина.

Фиг.9 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов аммониевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ , линия CuΚα) 6,1°, 11,6°, 18,1°, 19,6° и 25,0°.

Сравнительный пример 1

Получение кристаллов свободного (2R,4R)-изомера монатина

Аммониевую соль (0,5 г) (2R,4R)-изомера монатина растворяют в 10 мл 50% водного раствора уксусной кислоты и добавляют 25 мл этанола при 25°С в течение одного часа. Перемешивают еще 4,5 часа при 25°С. Образовавшиеся кристаллы отделяют от раствора и влажные кристаллы сушат в вакуумной сушилке, получая 0,38 г кристаллов свободного (2R,4R)-изомера монатина.

Точка плавления: 175,2-176,1°С.

Фиг.10 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) кристаллов свободного (2R,4R)-изомера монатина непосредственно перед отделением от раствора.

Фиг.11 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов свободного (2R,4R)-изомера монатина.

Фиг.12 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов свободного (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,9°, 17,9°, 19,2°, 23,9° и 27,8°.

Сравнительный пример 2

Получение аморфной твердой калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина

Калиевую соль (1,0 г) (2R,4R)-изомера монатина, полученную по способу примера 13, растворяют в 10 мл воды и сушат вымороживанием, получая 0,97 г аморфной твердой калиевой соли (2R,4R)-изомера.

Точка плавления: 183,2-184, 8°С.

Фиг.13 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) аморфной твердой калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина после сушки.

Фиг.14 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа аморфной твердой калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина после сушки. Дифрактограмма показывает, что твердое вещество является аморфным.

Пример 16

Сравнение термостабильности кристаллов

50 мг каждого типа кристаллов и аморфного твердого вещества, полученных с помощью описанных выше способов, помещают во флакон объемом 4 мл и хранят (содержат) при температуре 120°С. В определенный момент времени флакон открывают. Через 3 часа, 7 часов и 24 часа отбирают 2 мг каждого образца и количество (соотношение) продуктов разложения определяют с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Зависимость процента продуктов разложения от времени хранения показана в приведенных ниже таблицах 3 и 4.

Результаты, приведенные выше в таблицах, показывают, что калиевая соль обладает минимальным содержанием продуктов разложения А и В и по стабильности особенно превосходит другие кристаллы. Что касается продукта разложения В, в кристаллах разных солей он образуется в меньшей степени, чем в кристаллах свободного вещества и в аморфном твердом веществе и, следовательно, можно отметить, что кристаллы таких солей являются более стабильными.

Пример 17

Получение кристаллов калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина

(№ 2)

Аммониевую соль (10 г) (2R,4R)-изомера монатина растворяют в 20 мл воды, пропускают через колонку, наполненную 50 мл катионообменной смолы (Diaion PK 228 (калиевый тип; произведена Mitsubishi Chemical)) для обмена с желаемым ионом, и элюат концентрируют до 23,48 г. Полученный концентрат нагревают до 35°С и добавляют по каплям 84 мл этанола в течение приблизительно 3 часов. Водно-этанольный раствор охлаждают до 10°С со скоростью 5°С/час и перемешивают при 10°С в течение ночи. Кристаллы отделяют от раствора и влажные кристаллы сушат в вакуумной сушилке, получая 9,3 г кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина.

Точка плавления: 220,0-222,3°С.

Фиг.15 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 6,1°, 11,5°, 12,2°, 18,3°, 20,6° и 24,5°.

Пример 18

Получение кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина № 3)

Кристаллы калиевой соли (1,5 г) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера 17, растворяют в 10 мл воды, раствор охлаждают до 10°С и добавляют по каплям 60 мл этанола в течение приблизительно 2,5 часов. Водно-этанольный раствор перемешивают при 10°С в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отделяют от раствора и влажные кристаллы сушат в вакуумной сушилке, получая 1,2 г кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера.

Точка плавления: 213,2-215,6°С.

Фиг.16 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 6,6°, 11,5°, 11,8°, 17,2°, 22,6° и 23,1°.

Пример 19

Кривые адсорбции/десорбции пара кристаллами

Получают кривые адсорбции/десорбции пара для каждого типа кристаллов калиевой соли (кристаллизованных при 10°С, 35°С и 60°С) (2R,4R)-изомера монатина, полученных с помощью выше описанных способов. Результаты измерений приведены на фиг.29. Для измерений используют следующие условия.

Приборное обеспечение: автоматический прибор для измерения количества адсорбированного пара, Belsorp 18, произведенный Nippon Bell K. K.

Способ измерения: метод адсорбции газа при постоянном объеме

Условия измерения:

Адсорбируемый газ: Н₂О

Температура воздушного термостата: 323К

Температура адсорбции: 298К

Начальное давление ввода: 1,0 Торр

Разница давления ввода: 0 торр

Давление насыщенного пара: 23,76 Торр

Площадь поперечного сечения адсорбции: 0,125 нм²

Максимальное давление адсорбции: 0,90

Минимальное давление адсорбции: 0,10

Время достижения равновесия: 300 с

Пример 20

Натриевую соль (2R,4R)-изомера монатина, полученную в примере 14, хранят два дня в устройстве, поддерживающем постоянную влажность 75% и постоянную температуру 40°С, с получением кристаллов, из которых удален этанол.

Фиг.30 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа полученных кристаллов. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚ α) 4,4°, 15,2°, 17,8°, 20,6° и 24,1°.

Пример А

Получение кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина

Кристаллы калиевой соли (400 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера 17, растворяют в 2,5 мл воды, раствор нагревают до 40°С и медленно по каплям добавляют 15 мл метанола при перемешивании. Водно-метанольный раствор оставляют стоять в холодильнике при 10°С в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отделяют, получая 1,03 г влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина.

Фиг.31 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 11,5°, 11,8°, 17,2° и 23, 1°.

Пример В

Получение кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина

Повторяют процедуру примера А за исключением того, что вместо метанола используют этанол, получая 0,38 г влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина (содержание воды: 5,97%).

Фиг.32 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 6,1°, 11,5°, 11,8°, 12,2°, 17,2°, 18,3°, 20,6°, 23,1° и 24,5°.

Пример С

Получение кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина

Повторяют процедуру примера А за исключением того, что вместо метанола используют изопропиловый спирт, получая 0,38 г влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина (содержание воды: 9,85%).

Фиг.33 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 11,5°, 11,8°, 17,2° и 23,1°.

Пример D

Получение кристаллов калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина

Повторяют процедуру примера А за исключением того, что вместо метанола используют ацетон, получая 0,30 г влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина (содержание воды: 10,64%).

Фиг.34 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 11,5°, 11,8°, 17,2° и 23,1°.

Пример Е

Получение кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина

Кристаллы калиевой соли (400 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера 17, растворяют в 5 мл воды, раствор нагревают до 35°С и медленно по каплям добавляют 30 мл этанола при перемешивании. Водно-этанольный раствор оставляют стоять в холодильнике при 10°С в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отделяют, получая 0,28 г влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина (содержание воды: 9,75%).

Фиг.35 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 11,5°, 11,8°, 17,2° и 23,1°.

Пример F

Получение кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина

Кристаллы калиевой соли (400 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера 17, растворяют в 1,7 мл воды, раствор нагревают до 35°С и медленно по каплям добавляют 10 мл этанола при перемешивании. Водно-этанольный раствор оставляют стоять в холодильнике при 10°С в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отделяют, получая 0,38 г влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина (содержание воды: 9,45%).

Фиг.36 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 11,5°, 11,8°, 17,2° и 23,1°.

Пример G

Получение кристаллов калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина

Кристаллы калиевой соли (400 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера 17, растворяют в 1,25 мл воды, раствор нагревают до 35°С и медленно по каплям добавляют 7,5 мл этанола при перемешивании. Водно-этанольный раствор оставляют стоять в холодильнике при 10°С в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отделяют, получая 0,42 г влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина (содержание воды: 9,67%).

Фиг.37 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 11,5°, 11,8°, 17,2° и 23,1°.

Пример Н

Получение кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина

Кристаллы калиевой соли (475 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера 17, растворяют в 5 мл воды, раствор охлаждают до 10°С и медленно по каплям добавляют 30 мл этанола при перемешивании. Водно-этанольный раствор оставляют стоять в холодильнике при 10°С в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отделяют, получая 0,36 г влажных кристаллов калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина (содержание воды: 8,26%).

Фиг.38-1 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 6,1°, 11,5°, 11,8°, 12,2°, 17,2°, 18,3°, 20,6°, 23,1° и 24,5°.

Кристаллы сушат при 60°С в вакууме, получая кристаллы (содержание воды: 2,11%) калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина.

Фиг.38-2 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 6,1°, 6,6°, 12,2°, 13,9°, 18,3°, 20,6°, 22,9°, 24, 5° и 26,3°.

Пример I

Получение кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина

Кристаллы калиевой соли (400 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера 17, растворяют в 2,5 мл воды, раствор нагревают до 25°С и медленно по каплям добавляют 15 мл этанола при перемешивании. Водно-этанольный раствор оставляют стоять в холодильнике при 10°С в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отделяют, получая 0,40 г влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина (содержание воды: 10,39%).

Фиг.39-1 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 6,1°, 11,5°, 11,8°, 12,2°, 17, 2°, 18,3°, 20,6°, 23,1° и 24,5°.

Кристаллы сушат при 60°С в вакууме, получая кристаллы (содержание воды: 1,69%) калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина.

Фиг.39-2 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 6,1°, 6,6°, 11,5°, 11,8°, 12,2°, 13,9°, 18,3°, 20,6°, 22,9°, 24,5° и 26,3°.

Пример J

Получение кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина

Кристаллы калиевой соли (213 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера 17, растворяют в 1,25 мл воды, раствор нагревают до 40°С и медленно по каплям добавляют 7,5 мл этанола при перемешивании. Водно-этанольный раствор оставляют стоять в холодильнике при 10°С в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отделяют, получая 0,19 г влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина (содержание воды: 6,43%).

Фиг.40-1 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 6,1°, 11,5°, 11,8°, 12,2°, 17,2°, 18,3°, 20,6°, 23,1° и 24,5°.

Кристаллы сушат при 60°С в вакууме, получая кристаллы (содержание воды: 5,43%) калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина.

Фиг.40-2 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 6,1°, 6,6°, 11,5°, 12,2°, 13,9°, 18,3°, 20,6°, 22, 9°, 24,5° и 26,3°.

Пример K

Получение кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина

Кристаллы калиевой соли (217 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера 17, растворяют в 1,25 мл воды, раствор нагревают до 60°С и медленно по каплям добавляют 7,5 мл этанола при перемешивании. Водно-этанольный раствор оставляют стоять в холодильнике при 10°С в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отделяют, получая 0,20 г влажных кристаллов калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина (содержание воды: 7,25%).

Фиг.41-1 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 6,1°, 11,5°, 11,8°, 12,2°, 17,2°, 18,3°, 20,6°, 23,1° и 24,5°.

Кристаллы сушат при 60°С в вакууме, получая кристаллы (содержание воды: 4,79%) калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина.

Фиг.41-2 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 6,1°, 6,6°, 11,5°, 12,2°, 13,9°, 18,3°, 20,6°, 22, 9°, 24,5° и 26,3°.

Пример L

Получение кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина

Аммониевую соль (420 мг) (2R,4R)-изомера монатина растворяют в 25 мл метанола при 45°С и при перемешивании медленно по каплям добавляют 0,3 мл 20% по массе метанольного раствора гидроксида калия. Метанольный раствор оставляют стоять в холодильнике при 10°С в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отделяют, получая 0,22 г влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина (содержание воды: 5,64%).

Фиг.42 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 6,1°, 6,6°, 11,5°, 11,8°, 12, 2°, 13,9°, 17,2°, 18,3°, 22,9°, 23,1° и 26,3°.

Пример М

Получение кристаллов калиевой соли (2R, 4R)-изомера монатина

Смешивают метанол (25 мл) и 0,38 мл 20% по массе раствора гидроксида калия и добавляют 400 мг аммониевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Метанольный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную взвесь разделяют, получая 0,25 г твердой калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина (содержание воды: 5,42%).

Фиг.43 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа твердой калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина. Данная дифактограмма показывает, что твердое вещество является аморфным.

Пример N

Кристаллы калиевой соли (150 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера 17, оставляют стоять в камере при постоянной температуре 60° С в течение ночи.

Фиг.44 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (содержание воды: 7,04%) (2R,4R)-изомера монатина, хранившихся при 60°С. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 6,1°, 12,2°, 18,3°, 20, 6° и 24,5°.

Сравнительный пример N

Повторяют процедуру примера N за исключением того, что вместо камеры с постоянной температурой 60°С используют холодильник при 10°С и кристаллы оставляют стоять в течение ночи. Дифрактограмма порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов (содержание воды: 6,96%) такая же, как на фиг.15.

Пример О

Повторяют процедуру примера N за исключением того, что вместо камеры с постоянной температурой 60°С используют камеру с постоянной температурой 120°С и кристаллы оставляют стоять в течение ночи.

Фиг.45 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (содержание воды: 4,73%) (2R,4R)-изомера монатина, хранившихся при 120°С. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚ α) 6,1°, 12,2°, 18,3°, 20,6° и 24,5°.

Пример P

Кристаллы калиевой соли (150 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера 17, оставляют стоять в эксикаторе в течение ночи, поддерживая относительную влажность 97%.

Фиг.46 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (содержание воды: 8,61%) (2R,4R)-изомера монатина, хранившихся при относительной влажности 97%. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 5,7°, 11,5°, 11,8°, 17,2° и 23,1°.

Сравнительный пример P1

Кристаллы калиевой соли (150 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера 17, оставляют стоять в течение ночи в устройстве, поддерживающем постоянную температуру и постоянную влажность при относительной влажности 75%. Дифрактограмма порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов (содержание воды: 5,43%) такая же, как на фиг.15.

Сравнительный пример P2

Кристаллы калиевой соли (200 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера G, оставляют стоять в течение ночи в эксикаторе, поддерживая постоянную влажность 10%. Дифрактограмма порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов такая же, как на фиг.37.

Пример Q

Кристаллы калиевой соли (240 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера F, сушат в вакууме при 60°С.

Фиг.47 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (содержание воды: 1,04%) (2R,4R)-изомера монатина, высушенных в вакууме при 60°С. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей наблюдаются при углах дифракции (2θ, линия CuΚα) 6,6°, 13,9°, 22,9° и 26,3°.

Сравнительный пример Q

Кристаллы калиевой соли (150 мг) (2R,4R)-изомера монатина, полученные по способу примера F, сушат в вакууме при 40°С. Дифрактограмма порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов такая же, как на фиг.36.

Преимущество изобретения

В соответствии с настоящим изобретением новое вещество со сладким вкусом в виде кристаллов соли неприродного стереоизомера монатина используют в качестве эффективного ингредиента, вследствие чего становится возможным предложить новый подсластитель или продукт, такой как напиток и пищевой продукт, которому придают сладкий вкус. Кристаллы соли стереоизомера являются превосходными, особенно в отношении стабильности при хранении, демонстрируют высокую интенсивность сладкого вкуса и в качестве подсластителя имеют превосходный вкус. Среди них кристаллы солей (таких, как калиевая соль) (2R, 4R)-изомера монатина являются предпочтительными кристаллами солей неприродных стереоизомеров, они обладают особенно превосходными вкусом и стабильностью при хранении.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением может быть предложено новое вещество со сладким вкусом (вышеупомянутые кристаллы соли неприродного стереоизомера), обладающее замечательными свойствами в качестве подсластителя или его ингредиента, а также в качестве компонента для придания сладкого вкуса напитку, пищевому продукту и др.

Следовательно, настоящее изобретение может широко применяться в промышленности, особенно в пищевой промышленности.

Реферат

Изобретение относится к кристаллам аммониевой соли или соли щелочного металла неприродных стереоизомеров монатина - (2R, 4R)-стереоизомера, (2S,4R)-стереоизомера, (2R,4S)-стереоизомера или смеси неприродных (2S,4R)- и (2R,4S)-стереоизомеров монатина, которые обладают высокой степенью сладкого вкуса и могут быть использованы в качестве подсластителей. Кроме того, изобретение относится к подсластителю на основе вышеуказанных кристаллов неприродных стереоизомеров монатина и к продукту, такому как напиток или пищевой продукт, приготовленному с использованием вышеупомянутых кристаллов неприродных стереоизомеров монатина. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 табл., 52 ил.

Формула