Производные 4-аминохинолин-3-карбоновой кислоты и содержащие их композиции для усиления сладкого вкуса - RU2617700C2

Описание

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка заявляет приоритет по предварительной заявке на Патент США №61/522806, поданной 12 августа 2011 года и озаглавленной: «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» («SWEET FLAVOR MODIFIER»). Эта заявка связана с заявкой на Патент США №13/076632, поданной 31 марта 2011 года и озаглавленной: «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» («SWEET FLAVOR MODIFIER»), в которой заявляется приоритет по предварительной заявке на Патент США №61/320528, поданной 2 апреля 2010 года и озаглавленной: «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» («SWEET FLAVOR MODIFIER»); и предварительной заявке на Патент США №61/422341, поданной 13 декабря 2010 года и озаглавленной: «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» («SWEET FLAVOR MODIFIER»). Содержание данных заявок полностью включено в настоящую заявку для всех целей посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к соединениям, пригодным для модификации рецепторов и их лигандов, связанных с хемосенсорным действием или с ощущениями либо с реакциями организма, имеющими отношение к хемосенсорному действию.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вкусовая система обеспечивает сенсорную информацию о химическом составе окружающего нас мира. Преобразование вкуса является одной из самых сложно устроенных форм ощущения у животных, приводимой в действие химическими веществами. Вкусовые сигналы проявляются повсеместно во всем царстве животного мира – от простых многоклеточных организмов до самых сложных позвоночных. Млекопитающие, как полагают, обладают пятью основными типами вкусовых ощущений: ощущением сладкого, горького, кислого, соленого и юмами (вкуса глутамата натрия, также известного как пикантный привкус).

Ожирение, диабет и сердечно-сосудистые заболевания являются предметом растущего беспокойства органов здравоохранения во всем мире, однако темпы роста числа этих заболеваний в США вызывают особую озабоченность. Сахар и калории являются теми ключевыми компонентами, которые могут быть ограничены для получения положительного диетологического эффекта на здоровье. Высокоэффективные заменители сахара могут обеспечить сладость сахара с различными вкусовыми качествами. Вследствие того, что они во много раз слаще сахара, для замены последнего потребуется намного меньшее количество его заменителя.

Высокоэффективные заменители сахара представлены широким диапазоном структур, различных с химической точки зрения, и поэтому обладают различными свойствами, такими как, без ограничения, запах, привкус, вкус и послевкусие. Хорошо известно, что эти свойства, в особенности привкус и послевкусие, меняются по ходу дегустации таким образом, что каждый временной профиль зависит от конкретного заменителя сахара (Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeteners", Progress in Sweeteners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).

Заменители сахара, такие как сахарин и калиевая соль 6-метил-l,2,3-оксатиазин-4(3H)-он-2,2-диоксида (ацесульфам калия), повсеместно характеризуются как заменители сахара с горьким и/или металлическим послевкусием. По утверждениям продукты, приготовленные с 2,4-дигидроксибензойной кислотой, демонстрируют уменьшенные нежелательные послевкусия, характерные для сахара, и проявляют эти качества в концентрациях более низких, чем те, при которых их собственный привкус становится ощутимым. Также, согласно сообщениям, такие высокоэффективные заменители сахара, как сукралоза и аспартам, характеризуются наличием проблем с высвобождением сладкого вкуса, т. е., замедленным началом и задержкой ощущения сладости (S. G. Wiet, et al., J. Food Sci., 58(3):599-602, 666 (1993)).

Сообщалось о том, что внеклеточный домен, например, домен дионеи в хемосенсорном рецепторе, особенно один или более взаимодействующих сайтов в указанном домене дионеи, является подходящим целевым объектом для соединений или других средств, предназначенных для модулирования хемосенсорного рецептора и/или его лигандов. Как сообщалось, некоторые соединения являются модуляторами хемосенсорных рецепторов в семействе T1R и/или их лигандов и описываются в четырех перечисленных ниже патентных заявках.

(1) Патентная заявка США, серийный номер 11/760592, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и лигандов, связанных с ними» («Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith»), поданная 8 июня 2007 года; (2) патентная заявка США, серийный номер 11/836074, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и лигандов, связанных с ними» («Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith»), поданная 8 августа 2007 года; (3) патентная заявка США, серийный номер 61/027410, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и лигандов, связанных с ними» («Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith»), поданная на регистрацию 8 февраля 2008 года и (4) международная заявка №PCT/US2008/065650, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и лигандов, связанных с ними» («Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith»), поданная на регистрацию 3 июня 2008 года. Содержание этих заявок включено в настоящую заявку для всех целей во всей их полноте посредством ссылки.

В данной области техники существует необходимость в разработке новых и патентоспособных соединений, пригодных для модификации рецепторов и/или их лигандов, которые связаны с хемосенсорным действием или с ощущением либо реакцией, которая связана с таким хемосенсорным действием.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает соединение структурной Формулы (I):

или его соли, сольвата и/или пролекарства; где

R¹ и R² независимо представляют собой водород или С1-C6 алкил;

L представляет собой С1-C12 алкилен или замещенный С1-C12 алкилен;

M представляет собой -NR⁴-C(О)- или -C(О)-NR⁴-;

R⁴ представляет собой водород или С1-C6 алкил; либо в качестве альтернативы, когда M представляет собой -NR⁴-C(О)-, R⁴ и один или более атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R³ представляет собой С1-C12 алкил, замещенный С1-C12 алкил, 5-8-членный гетероциклил или замещенный 5-8-членный гетероциклил; либо в качестве альтернативы, когда M представляет собой -C(О)-NR⁴-, R⁴ и один или более атомов в R³вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.

В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает пригодную для употребления внутрь композицию, которая содержит соединение в соответствии с настоящим изобретением и приемлемый для употребления внутрь наполнитель.

В еще одном аспекте настоящее изобретение раскрывает способ увеличения сладкого вкуса пригодной для употребления внутрь композиции, включающий приведение указанной пригодной для употребления внутрь композиции с соединением в соответствии с настоящим изобретением, с тем чтобы образовать модифицированную пригодную для употребления внутрь композицию. В способе предложенное соединение может быть модификатором хемосенсорного рецептора, модификатором лиганда хемосенсорного рецептора, либо тем и другим, т. е., частичным модификатором хемосенсорного рецептора и частичным модификатором лиганда хемосенсорного рецептора. Например, предложенное соединение может быть агонистом рецептора сладкого или усилителем сладкого вкуса либо частичным агонистом рецептора сладкого и частичным усилителем сладкого вкуса.

В другом аспекте предложенное изобретение раскрывает композицию для усиления сладкого вкуса, содержащую соединение в соответствии с настоящим изобретением в количестве, эффективном для обеспечения сладкого вкуса в комбинации с первым количеством заменителя сахара, при этом указанный сладкий вкус является более сильным, чем сладкий вкус, обеспечиваемый первым количеством заменителя сахара без указанного соединения.

В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает состав вкусового концентрата, содержащий i) в качестве ингредиента модификации вкуса, соединение в соответствии с настоящим изобретением; ii) носитель и iii) необязательно по меньшей мере один адъювант.

В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает способ лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с хемосенсорным рецептором, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, или его соли, сольвата и/или пролекарства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эти и другие аспекты, преимущества и особенности настоящего изобретения представлены в разделах ниже. Если не указано другое, то все используемые в настоящем описании технические и научные термины имеют те же значения, как повсеместно понятно любому специалисту в данной области техники, к которой относится данное изобретение.

Определения

Термин «алкил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного, разветвленного, неразветвленного или циклического одновалентного радикала углеводорода, полученного в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в составе исходного алкана, алкена или алкина. Термин «алкил» включает понятие «циклоалкил» так, как определено ниже в данной заявке. Обычные алкильные группы включают, но не ограничены ими, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т. д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-l,3-диен-1-ил, бута-l,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-l,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т. д. и тому подобные соединения, но не ограничиваются ими. Термин «алкил» конкретно предназначен для учета групп с любой степенью или уровнем насыщения, т. е., групп с исключительно отдельными углерод-углеродными связями, групп с одной или несколькими двойными углерод-углеродными связями, групп с одной или несколькими тройными углерод-углеродными связями и групп со смешением отдельных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Там, где цель заключается в достижении конкретного уровня насыщения, используются выражения «алканил», «алкенил» и «алкинил». В некоторых аспектах изобретения алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (C₁-C₂₀ алкил). В других аспектах изобретения алкильная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода (C₁-C₁₂ алкил). В еще других аспектах изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆ алкил). Отмечается, что когда алкильная группа дополнительно подсоединена к другому атому, она становится «алкиленовой» группой. Другими словами, термин «алкилен» относится к двухвалентному алкилу. Например, -CH₂CH₃ – представляет собой этил, тогда как -CH₂CH₂- - представляет собой этилен. То есть, «алкилен», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, неразветвленному или циклическому двухвалентному радикалу углеводорода, полученному в результате удаления двух атомов водорода из отдельного атома углерода или двух различных атомов углерода родительского алкана, алкена или алкина. Термин «алкилен» включает понятие «циклоалкилен» так, как определено ниже в настоящей заявке. Термин «алкилен» конкретно предназначен для охвата им групп с любой степенью или уровнем насыщения, т. е., групп с исключительно отдельными углерод-углеродными связями, групп с одной или несколькими двойными углерод-углеродными связями, групп с одной или несколькими тройными углерод-углеродными связями и групп со смешением отдельных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Там, где цель заключается в достижении конкретного уровня насыщения, используются выражения «алканилен», «алкенилен» и «алкинилен». В некоторых аспектах изобретения алкиленовая группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (C₁-C₂₀ алкилен). В других аспектах изобретения алкиленовая группа содержит от 1 до 12 атомов углерода (C₁-C₁₂ алкилен). В еще других аспектах изобретения алкиленовая группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆ алкилен).

Термин «алканил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного разветвленного радикала алкила с открытой или циклической цепью, полученного в результате удаления одного атома водорода из отдельного углеродного атома родительского алкана. Термин «алканил» включает понятие «циклоалканил» так, как определено ниже в данной заявке. Обычно алканиловые группы содержат метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т. д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (t-бутил), циклобутан-1-ил и т. д. и тому подобные соединения, но не ограничиваются ими

Термин «алкенил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается ненасыщенного разветвленного радикала алкила с открытой или циклической цепью и, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной двойной связью, полученного в результате удаления одного атома водорода из отдельного атома углерода родительского алкена. Термин «алкенил» включает понятие «циклоалкенил» так, как ниже определено в данной заявке. Группа может образовать либо цис-конформацию или транс-конформацию с двойной связью (связями). Обычные алкенильные группы содержат этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-l,3-диен-1-ил, бута-l,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-l,3-диен-1-ил и т. д. и тому подобные соединения, но не ограничиваются ими.

Термин «алкинил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается ненасыщенного разветвленного радикала алкила с открытой или циклической цепью и, по меньшей мере, одной углерод-углеродной тройной связью, полученного в результате удаления одного атома водорода из отдельного углеродного атома родительского алкина. Обычные алкинильные группы содержат этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т. д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т. д. и тому подобные соединения, но не ограничиваются ими. Термин «алкокси», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается радикала формулы -O-R¹⁹⁹, где R¹⁹⁹ – представляет собой алкил или замещенный алкил так, как описано в настоящей заявке.

Термин «ацил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается радикала C(О)R²⁰⁰, где R²⁰⁰ - представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил так, как определено в настоящей заявке. Репрезентативные примеры включают, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексиметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и подобные им соединения, но не ограничиваются ими.

Термин «арил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается одновалентной ароматической углеводородной группы, полученной в результате удаления одного атома водорода из отдельного атома углерода родительской системы ароматического ядра так, как определено в настоящей заявке. Обычные арильные группы содержат, но не ограничиваются ими, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, фторантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталена, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталена и из подобных им соединений. В некоторых аспектах изобретения арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода (C₆-C₂₀ арил). В других аспектах изобретения арильная группа содержит от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₅ арил). В еще других аспектах изобретения арильная группа содержит от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₀ арил).

Термин «арилалкил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается нециклической алкильной группы, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым атомом или sp-атомом углерода, замещается арильной группой так, как определено в настоящей заявке. Типичные арилалкильные группы содержат, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и подобные им соединениями. Там, где цель состоит в получении конкретных долей алкила, используются номенклатурный арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В некоторых аспектах изобретения арилалкильная группа - представляет собой (C₆-C₃₀) арилалкил, например, доля алканила, алкенила или алкинила из арилалкильной группы – представляет собой (C₁-C₁₀) алкил, а доля арила - представляет собой (C₆-C₂₀) Арил. В других аспектах изобретения арилалкильная группа – представляет собой (C₆-C₂₀) арилалкил, например, доля алканила, алкенила или алкинила из арилалкильной группы – представляет собой (C₁-C₈) алкил, а доля арила - представляет собой (C₆-C₁₂) арил. В еще других аспектах изобретения арилалкильная группа – представляет собой (C₆-C₁₅) арилалкил, например, доля алканила, алкенила или алкинила из арилалкильной группы – представляет собой (C₁-C₅) алкил, а доля арила - представляет собой (C₆-C₁₀)арил.

Термин «циклоалкил» или «карбоциклил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного радикала циклического алкила так, как определено в настоящей заявке. Аналогично термин «циклоалкилен» или «карбоциклилен», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного радикала циклического алкилена так, как определено в настоящей заявке. Там, где цель состоит в получении конкретного уровня насыщения, используется номенклатурный «циклоалканил», «циклоалкенил» или «циклоалкинил». Типичные циклоалкильные группы содержат, но не ограничиваются ими, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и подобных им соединений. В других аспектах изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов ядра (C₃-C₁₀циклоалкил). В других аспектах изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 7 атомов ядра (C₃-C₇ циклоалкил). Циклоалкил можно дополнительно заместить одним или несколькими гетероатомами, которые содержат, но не ограничиваются ими, азот, фосфор, кислород, серу и кремний, которые присоединяются к атомам углерода циклоалкила посредством одновалентной или многовалентной связи.

Термины «гетероалкил», «гетероалканил», «гетероалкенил» и «гетероалкинил», рассматриваемые сами по себе или в качестве части другого заместителя, касаются алкильной, алканильной, алкенильной и алкинильной групп соответственно, где один или несколько атомов углерода (и по желанию любые связанные с ними атомы водорода), каждый независимо друг от друга, заменяются такими же или другими гетероатомами или группами гетероатомов. Аналогично «гетероалкилен», «гетероалканилен», «гетероалкенилен» и «гетероалкинилен», рассматриваемые сами по себе или в качестве части другого заместителя, касаются алкиленовой, алканиленовой, алкениленовой и алкиниленовой групп соответственно, где один или несколько атомов углерода (и по желанию любые связанные с ними атомы водорода), каждый независимо друг от друга заменяется такими же или другими гетероатомами или группами гетероатомов. Типичные гетероатомы или группы гетероатомов, которые могут заменить атомы углерода, содержат, но не ограничиваются, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(О)₂-, -S(О)NH-, -S(О)₂NH- и подобны им гетероатомамы и комбинации гетероатомов. Гетероатомы или группы гетероатомов могут быть заменены в любой внутренней позиции в пределах алкильной, алкенильной или алкинильной групп. Типичные группы гетероатомов, которые могут содержаться в этих группах, включают, но не ограничиваются ими, -О-, -S-, -О-О-, -S-S-, -О-S-, -NR²⁰¹R²⁰²-,=N-N=, -N=N-, -N=N-NR²⁰³R²⁰⁴, -PR²⁰⁵-, -P(О)₂-, -POR²⁰⁶-, -О-P(О)₂-, -SO-, -SО₂-, -SnR²⁰⁷R²⁰⁸- и тому подобные группы, где R²⁰¹, R²⁰², R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵, R²⁰⁶, R²⁰⁷ и R²⁰⁸ – представляет собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил.

Термин «циклогетероалкил» или «гетероциклил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного радикала циклического алкила, в котором один или несколько атомов углерода (и по желанию любые связанные с ними атомы водорода) независимо заменяются одним и тем же или другим гетероатомом. Аналогично термин «циклогетероалкилен» или «гетероциклилен», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного радикала циклического алкилена, в котором один или несколько атомов углерода (и по желанию любые связанные с ними атомы водорода) независимо заменяются одним и тем же или другим гетероатомом. Циклогетероалкил может быть дополнительно замещен одним или несколькими гетероатомами, включая которые что присоединяются к атомам углерода циклогетероалкила за счет одновалентной или многовалентной связи. Обычные гетероатомы, предназначенные для замены атома (атомов) углерода, содержат, но не ограничиваются ими, азот, фосфор, кислород, серу и кремний и т. д. Там, где цель состоит в достижении конкретного уровня насыщения, используется номенклатурный «циклогетероалканил» или «циклогетероалкенил». Обычные циклогетероалкильные группы содержат, но не ограничиваются ими, группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тиранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидона, хинуклидина и подобных им соединений. В некоторых аспектах изобретения циклогетероалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов ядра (3-10-членный циклогетероалкил). В других аспектах изобретения циклоалкильная группа содержит от 5 до 7 атомов ядра (5-7-членный циклогетероалкил). Циклогетероалкильная группа может быть замещена в гетероатоме, например, в атоме азота, (C₁-C₆) алкильной группой. N-метил-имидазолидинил, N-метил-морфолинил, N-метил-пиперазинил, N-метил-пиперидинил, N-метил-пиразолидинил и N-метил-пирролидинил входят в определение «циклогетероалкила» в качестве конкретных примеров. Циклогетероалкильная группа может быть присоединена к остатку молекулы за счет атома углерода ядра или гетероатома ядра.

Термин «соединения» касается соединений, охваченных структурной формулой, представленной в настоящей заявке, такой как (I), (Ia) и (Ib), и соединений, входящих в те структурные формулы, чья структура представлена в настоящей заявке. Соединения могут идентифицироваться или по их химической структуре, и/или по химическому названию.Когда химическая структура и химическое название вступают в противоречие, химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойные связи и, следовательно, могут существовать как стереоизомеры, такие как изомеры с двойной связью (например, геометрические изомеры), энантиомеры или диастереоизомеры. Соответственно химические структуры, описанные в настоящей заявке, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры продемонстрированных соединений, включая стереоизометрически чистую форму (например, геометрически чистую, энантиометрически чистую или диастереометрически чистую форму) и смеси, образованные энантиомерами и стереоизомерами. Смеси, образованные энантиомерами и стереоизомерами, могут быть разложены в свои составляющие в виде энантиомеров или стереоизомеров с использованием способов выделения или технологий хирального синтеза, хорошо известных квалифицированному специалисту в предметной области. Соединения также могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая форму энола, кетоформу и их смеси. Соответственно химические структуры, описанные в настоящей заявке, охватывают все возможные таутомерные формы продемонстрированных соединений. Термин «таутомер» в том смысле, который использован в настоящей заявке, касается изомеров, которые с большой легкостью переходят друг в друга с тем, чтобы сохранять свое совместное равновесие. В общем, соединения могут быть гидратированы, сольватированы или обработаны N-оксидами. Определенные соединения могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для применений, рассматриваемых в настоящей заявке, и предназначены для включения в объем настоящего изобретения. В дальнейшем следует понимать, что в случае представления подструктур соединений скобки указывают на место присоединения подструктуры к остальной части молекулы.

Термин «галогеносодержащее соединение», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается радикала -F, -Сl, -Br или -I.

Термин «гетероарил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается одновалентного гетероароматического радикала, полученного в результате удаления одного атома водорода из отдельного атома родительских систем гетероароматического ядра так, как описано в настоящей заявке. Обычные гетероарильные группы содержат, но не ограничиваются ими, группы, полученные из акридина, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и подобных им соединений. В некоторых аспектах изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 20 атомов ядра (5-20-членный гетероарил). В других аспектах изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 атомов ядра (5-10-членный гетероарил). Типичные гетероарильные группы содержат те группы, которые получены из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.

«Гетероарилалкил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, имеет отношение к нециклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, подсоединенный к атому углерода, который обычно является конечный или sp³-атомом углерода, заменяется гетероарильной группой. Там, где цель состоит в получении алкильных долей, используется номенклатурный гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В некоторых аспектах изобретения гетероарилалкильная группа представляет собой 6-21-членный гетероарилалкил, например, доли алканила, алкенила или алкинила гетероарилалкила – представляет собой (C₁-C₆) алкил, а доля гетероарила - представляет собой 5-15-членный гетероарил. В других аспектах изобретения гетероарилалкил - представляет собой 6-13-гетероарилалкил, например, доля алканила, алкенила или алкинила представляет собой (C₁-C₃) алкил, а доля гетероарила - 5-10-членный гетероарил.

Термин «защитная группа» имеет отношение к группированию атомов, которые в случае присоединения к реактивной функциональной группе в молекулярных масках, снижают или предотвращают реактивность функциональной группы. Примеры защитных групп можно найти у Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2^nd ed. 1991), и Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Репрезентативные защитные амино-группы содержат, но не ограничиваются, формил, ацетил, трифиуороацетил, бензил, бензилоксикарбонил («CBZ»), трет-бутоксикарбонил («Boc»), триметилселил («TMS»), 2-триметилселил-этансульфонил («SES»), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил («FMOC»), нитро-вератрилоксикарбонилом («NVOC») и подобными им соединениями. Репрезентативные защитные гидрокси-группы содержат, но не ограничиваются ими, те гидрокси-группы, которые либо ацилированы, либо алкилированы, такие как бензильные и тритильные простые эфиры, а также алкильные простые эфиры, тетрагидропиранильные простые эфиры, триалкилселильные и аллильные простые эфиры.

Термин «соли» касается соли соединения, которая обладает желательным фармакологическим действием родительского соединения. К таким солям относятся: (1) соли присоединения кислоты, образованные присоединением таких неорганических кислот как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и подобные им кислоты; или соли, образованные присоединением таких органических кислот как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексаноевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, непропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)-бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этан-дисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоксильная кислота, глюкогептонная кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лауриловая серная кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гидроксинафтионовая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные им кислоты; или (2) соли, образованные в результате замены кислотного протона, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или соединения, которые находятся в сочетании с органической базой, такие как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и подобные им соединения.

Термин «сольват» означает соединение, образованное сольватацией (комбинированием растворяющих молекул с молекулами или ионами растворенного вещества), или агрегат, который состоит из иона или молекулы растворенного вещества, например, соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, с одной или несколькими растворяющими молекулами. Когда растворителем является вода, соответствующий сольват называется «гидратом».

Термин «N-оксид», также известный как оксид амина или амин-N-оксид, означает соединение, которое извлекается из соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, за счет окисления аминогруппы соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением. N-оксид обычно содержит функциональную группу R₃N⁺-O^- (которая иногда записывается, как R₃N=О или R₃N→-О).

Термин «замещенный» при его использовании для модификации конкретной группы или радикала означает, что один или несколько атомов водорода из конкретной группы или радикала независимо друг от друга замещаются одним и тем же или другим заместителем (заместителями). Группы заместителей, полезные для замещения насыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, содержат, но не ограничиваются, -R^a, галогеном, -O^-,=О, -OR^b, -SR^b, -S^-,=S, -NR^CR^C,=NR^b,=N-OR^b, тригалометилом, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NО₂,=N₂, -N₃, -S(О)₂R^b, -S(О)₂NR^b, -S(О)₂О^-, -S(О)₂OR^b, -OS(О)₂R^b, -OS(О)₂О^-, -OS(О)₂OR^b, -P(О)(О^-)₂, -P(О)(OR^b)(О^-), -P(О)(OR^b)(OR^b), -C(О)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(О)О^-, -C(О)OR^b, -C(S)OR^b, -C(О)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(О)R^b, -OC(S)R^b, -OC(О)О^-, -OC(О)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(О)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(О)О^-, -NR^bC(О)ОR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(О)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b and -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^авыбирается из группы, которая состоит из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; каждый R^b – представляет собой независимый атом водорода или R^a; а каждый R^c – представляет собой независимый атом R^b, либо в качестве альтернативы два R^c могут быть объединены с атомом азота, с которым они образуют связь, для образования 4-, 5-, 6- или 7-членного циклогетероалкила, который по желанию может содержать от 1 до 4 тех же или других дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, которая состоит из кислорода, азота и серы. В качестве примеров -NR^cR^c по определению содержит -NH₂, -NH-алкил, N-пирролидинил and N-морфолинил. В качестве другого конкретного примера замещенный алкил по определению содержит -алкилен-O-алкил, -алкилен-гетероарил, -алкилен-циклогетероалкил, -алкилен-C(О)OR^b, -алкилен-C(О)NR^bR^b и -CH₂-CH₂-C(О)-CH₃. Одна или несколько замещенных групп совместно с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать циклическое кольцо, которое содержит циклоалкил или циклогетероалкил.

Аналогично группы заместителей, полезные для замещения ненасыщенных атомов углерода в конкретной группе или в радикале, содержат, но не ограничиваются, -R^a, галогеносодержащим соединением, -O^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^CR^C, тригалометилом, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NО₂, -N₃, -S(О)₂R^b, -S(О)₂О^-, -S(О)₂OR^b, -OS(О)₂R^b, -OS(О)₂О^-, -OS(О)₂OR^b, -P(О)(О^-)₂, -P(О)(OR^b)(О^-), -P(О)(OR^b)(OR^b), -C(О)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(О)О^-, -C(О)OR^b, -C(S)OR^b, -C(О)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(О)R^b, -OC(S)R^b, -OC(О)О^-, -OC(О)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(О)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(О)О^-, -NR^bC(О)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(О)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b and -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c представляют то же самое, что было определено ранее.

Группы заместителей, полезные для замещения атомов азота в гетероалкильной и циклогетероалкильной группах, содержат, но не ограничиваются, -R^a, -O^-, -OR, -SR, -S^-, -NR^CR^C, тригалометил, -CF₃, -CN, -NO, -NО₂, -S(О)₂R^b, -S(О)₂О^-, -S(О)₂OR^b, -OS(О)₂R^b, -OS(О)₂О^-, -OS(О)₂OR^b, -P(О)(О^-)₂, -P(О)(OR^b)(О^-), -P(О)(OR^b)(OR^b), -C(О)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(О)OR^b, -C(S)OR^b, -C(О)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(О)R^b, -OC(S)R^b, -OC(О)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(О)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(О)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(О)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c представляют то же, что было определено ранее. Группы заменителей из вышеуказанных списков, полезные для замещения других конкретных групп или атомов, должны быть очевидны для квалифицированных специалистов в предметной области.

Заместители, используемые для замещения конкретной группы, в дальнейшем обычно могут быть замещены одной или несколькими теми же или другими группами, выбранными из различных предусмотренных выше групп.

Термины «лечебный процесс» или «лечение» любого болезненного состояния, болезни или расстройства касаются улучшения болезненного состояния и устранения болезни или расстройства (например, приостановление или ослабление развития болезненного состояния, болезни или расстройства либо, по меньшей мере, одного из присущих им клинических симптомов). В других аспектах изобретения термины «лечебный процесс» или «лечение» касаются улучшения, по меньшей мере, одного физического параметра, который может быть незаметным для пациента. В еще других аспектах изобретения термины «лечебный процесс» или «лечение» касаются подавления болезненного состояния, болезни или расстройства либо физически (например, стабилизация различимого симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо с использованием обоих подходов. И в еще других аспектах изобретения термины «лечебный процесс» или «лечение» касаются задержки начала появления болезненного состояния, болезни или расстройства.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество предложенного соединения, которое при введении пациенту для лечения состояния, заболевания или расстройства, является достаточным для осуществления лечения такого состояния, заболевания или расстройства. «Терапевтически эффективное количество» будет изменяться в зависимости от соединения, состояния, заболевания или расстройства, их тяжести и возраста, веса и т. д. пациента, который проходит лечение. В одном осуществлении изобретения терапевтически эффективное количество отличается от количества, которое модулирует вкус, такого как количество, которое модулирует рецептор сладкого, количество, которое модулирует лиганд рецептора сладкого, количество, которая модулирует сладкий вкус, количество агента для сладкого вкуса или количество для усиления сладкого вкуса.

Термин «среда лекарственной формы» касается растворителя, адъюванта, наполнителя или носителя, вместе с которым вводится соединение.

Так как использовано в настоящей заявке, термин «пригодная для употребления внутрь композиция» касается любого вещества, которое либо по отдельности, либо вместе с другим веществом можно положить в полость рта независимо от его назначения – для употребления или просто так. Пригодная для употребления внутрь композиция включает как «продукты питания или напитки», так и «несъедобный продукт». Термин «продукт питания или напиток» означает любой съедобный продукт, предназначенный для потребления людьми или животными, включая твердые, полутвердые вещества или жидкости (например, напитки). Термин «несъедобные продукты» или «несъедобная композиция» включает любой продукт или композицию, которые могут быть использованы людьми и животными для целей, отличных от потребления или питания в качестве еды или напитка. Например, несъедобный продукт или несъедобная композиция содержат добавки, нутрицевтики, функциональные съестные продукты (например, любую свежеприготовленную или обработанную еду, которая по утверждениям способствует улучшению здоровья и/или обладает свойствами по предотвращению болезней помимо выполнения своей основной диетологической функции в виде подачи питательных веществ), фармацевтические и выдаваемые без рецепта лекарственные средства, такие продукты для ухода за полостью рта, как зубные пасты и жидкости для полоскания рта, такие косметические изделия, как подслащенные гигиенические помады и другие изделия личной гигиены, которые могут или не могут содержать любой заменитель сахара.

Термин «носитель или наполнитель, приемлемый для употребления внутрь» означает среду и/или композицию, которые используются для получения желаемой дисперсной лекарственной формы соединения согласно настоящему изобретению с целью введения соединения согласно настоящему изобретению в дисперсной/разбавленной форме, с тем, чтобы максимально увеличить биологическую эффективность соединения согласно настоящему изобретению. Среда и/или композиция могут быть представлены в любой форме в зависимости от предполагаемого использования продукта, например, в виде твердого, полутвердого вещества, жидкости, пасты, геля, лосьона, крема, пенистого материала, суспензии, раствора или любой комбинации вышеперечисленного (такого как жидкость с содержанием твердого вещества). Носители, приемлемые для принятия внутрь, включают много таких обычных пищевых ингредиентов, как вода при нейтральном, кислом или основном рН, фруктовые или овощные соки, уксус, маринады, пиво, вино, натуральная вода/жирные эмульсии, такие как молоко или сгущенное молоко, пищевые масла и кулинарные комбижиры, жирные кислоты и их алкиловые сложные эфиры, низкомолекулярные олигомеры пропиленгликоля, глицериловые сложные эфиры жирных кислот, а также дисперсии или эмульсии этих гидрофобных веществ в водной среде; соли, такие как натрий хлорид; пшеничная мука; растворители, такие как этанол; твердые пищевые растворители, такие как порошок или мука из овощей; или прочие жидкие разбавители; дисперсионные или суспензионные вспомогательные вещества; поверхностно-активные агенты; изотонические агенты; загустители или эмульгирующие агенты, консерванты; твердые связующие вещества; смазочные вещества и подобные им соединения.

В соответствии с настоящим изобретением хемосенсорный рецептор может быть любым рецептором, связанным с хемосенсорным ощущением или хемосенсорной трансдукцией инициированного лигандом сигнала, которая осуществляется, например, через вкусовые рецепторы или связанные со вкусом рецепторы, на что реагируют вкусовой сосочек или внутренние органы человеческого тела, такие как желудочно-кишечный тракт и т. д. В одном аспекте изобретения хемосенсорным рецептором является тот рецептор, который принадлежит надсемейству 7-трансмембранных рецепторов или сопряженных с G-белками рецепторов (GPCR). В другом осуществлении изобретения хемосенсорным рецептором является тот рецептор, который осуществляет сигнальную трансдукцию через один или несколько G-белков. В еще другом осуществлении изобретения хемосенсорным рецептором является тот рецептор, который принадлежит семейству C или классу C рецепторов, сопряженных с G-белками. В еще другом осуществлении изобретения хемосенсорным рецептором является тот рецептор, который принадлежит семейству T1R. В еще другом осуществлении изобретения хемосенсорным рецептором является рецептор, принадлежащий представителям семейства T1R1, T1R2, T1R3 или их эквивалентам либо вариациям, или комбинации из вышеперечисленных членов семейства. В еще другом аспекте изобретения хемосенсорный рецептор является гетеродимером T1R2 и T1R3 или их эквивалентов либо вариаций.

Термин «усилитель» в настоящей заявке касается соединения или приемлемой для принятия внутрь соли или сольвата такого соединения, которое модулирует (повышает) активацию конкретного рецептора, предпочтительно хемосенсорного рецептора, например, рецептора T1R2/T1R3. В настоящей заявке такие усилители повысят активацию хемосенсорного рецептора с помощью его лиганда. Обычно для определенного лиганда должен использоваться конкретный «усилитель», например, такой усилитель не повысит активацию хемосенсорного рецептора за счет хемосенсорных лигандов, отличных от конкретного хемосенсорного лиганда или близко связанных с ним лигандов. Некоторые усилители в присущей им концентрации по усилению лигандов сами не приводят к активации определенного рецептора. То есть, концентрации по усилению лигандов таких усилителей – представляет собой уровни концентрации усилителей, которые увеличивают или повышают активацию определенного рецептора за счет лиганда без значительной активации упомянутого определенного рецептора самими усилителями. В некоторых аспектах изобретения определенные усилители при использовании в концентрации, которая выше, чем концентрация для усиления лигандов, также сами могут активировать определенный рецептор помимо модуляции (направленной, например, на увеличение или повышение) процесса активации рецептора. Например, определенными усилителями, которые используются в концентрации выше, чем концентрация для усиления лигандов, также могут быть заменители сахара (например, агент/объект придания сладкого вкуса). В других аспектах изобретения определенные усилители могут сами самостоятельно и в той же самой концентрации активировать определенный рецептор помимо модуляции (направленной, например, на увеличение или повышение) процесса активации рецептора. Другими словами определенные усилители также одновременно являются заменителями сахара (то есть, агентом/объектом придания сладкого вкуса).

Термин «вкус» в настоящей заявке касается восприятия вкуса субъектом, которое включает ощущение сладкого, горького, кислого, соленого и белковых веществ. Субъект может быть человеком или животным.

Термин «агент придания вкуса» в настоящей заявке касается соединения или приемлемой для принятия внутрь соли или сольвата этого соединения, которое вызывает ощущение аромата или вкуса у животного или человека. Агент придания вкуса может быть натуральным, полусинтетическим или синтетическим.

Термин «модификатор вкуса» или «агент модификации вкуса» в настоящей заявке касается соединения или приемлемой для принятия внутрь соли или сольвата этого соединения, которое модулирует, включая усиление или усиление действия и/или стимулирование, вкусовые ощущения, вызванные агентом придания вкуса, у животных или людей.

Термин «усилитель вкуса» в настоящей заявке касается соединения или приемлемой для принятия внутрь соли этого соединения, которое усиливает и/или увеличивает привкусы агента придания вкуса или пригодной для употребления внутрь композиции, которая содержит вкусовой агент.

Термин «сладкий вкус» касается ощущения сладкого вкуса, обычно вызываемого сахаром, таким как сахароза, у животного или человека.

Термин «агент придания сладкого вкуса», «объект сладкого вкуса», «заменитель сахара» или «сладкое соединение» в настоящей заявке касается соединения или приемлемой для принятия вовнутрь соли такого соединения, которое вызывает у субъекта поддающийся восприятию сладкий вкус, например, такого, как сахароза или соединение, которое активирует рецептор T1R2/T1R3 в лабораторных условиях. Субъект может быть человеком или животным. Термин «модификатор сладкого вкуса» или «агент-модификатор сладкого вкуса» касается соединения или приемлемой для принятия внутрь соли либо сольвата такого соединения, которое модулирует, включая усиление или усиление действия, стимулирование или блокирование сладкого вкуса агентов придания сладкого вкуса у животных или людей. Модификатор сладкого вкуса содержит как усилитель сладкого вкуса, так и агент придания сладкого вкуса.

Термины «усилитель сладкого вкуса» или «агент усиления сладкого вкуса» в настоящей заявке касаются усилителя сладкого вкуса, при этом термин «усилитель» означает то же самое, что определено выше.

Термин «соединение активации рецептора ощущения сладости» или «агонист рецептора ощущения сладости» в настоящей заявке касается соединения, которое активирует рецептор ощущения сладости, такой как рецептор T1R2/T1R3. Одним примером соединения для активации рецептора ощущения сладости является такой заменитель сахара как сахароза.

Термин «соединение для модуляции рецептора ощущения сладости» в настоящей заявке касается соединения, которое модулирует (активирует, блокирует или усиливает/снижает активацию) рецептора ощущения сладости, такого как рецептор T1R2/T1R3.

Термин «соединение усиления рецептора ощущения сладости» в настоящей заявке касается соединения, которое усиливает или увеличивает действие соединения, которое активирует рецептор ощущения сладости, например, сахарозы.

Хотя большинство соединений для усиления рецептора ощущения сладости или усилителей сладкого вкуса, которое используется в концентрации усиления своих лигандов, сами не вызывают активацию конкретного рецептора, некоторые из соединений для усиления действия рецептора ощущения сладости или усилителей сладкого вкуса также сами могут активировать определенный рецептор помимо модуляции (увеличения) активации рецептора. Например, некоторые из соединений для усиления действия рецептора ощущения сладости или усилителей сладкого вкуса также сами могут активировать рецептор ощущения сладости, такой как рецептор T1R2/T1R3, действуя при этом как агонисты рецептора.

Термин «количество для модуляции сладкого вкуса» в настоящей заявке касается количества соединения Формулы (I), которого достаточно для изменения (или увеличения либо уменьшения) сладкого вкуса в пригодной для употребления внутрькомпозиции или ее предшественнике, достаточного для того, чтобы быть ощутимым субъектом, представляющим собой человека. Во многих аспектах изобретения для большинства субъектов, представляющих собой людей, для того чтобы им ощутить модуляцию сладкого вкуса пригодной для употребления внутрь композиции, которая содержит предложенное соединение, обычно необходимо присутствие по меньшей мере примерно 0,001 ppm предложенного соединения. Широкий диапазон величин концентрации, которые обычно должны использоваться для экономически обоснованного обеспечения желательной степени модуляции сладкого вкуса, может изменяться приблизительно от 0,001 ppm до 100 ppm, или же следует использовать узкий диапазон от приблизительно 0, 1 ppm до приблизительно 10 ppm. Альтернативные диапазоны количеств для модуляции сладкого вкуса могут быть от приблизительно 0,01 ppm до приблизительно 30 ppm, от приблизительно 0,05 ppm до приблизительно 15 ppm, от приблизительно 0,1 ppm до приблизительно 5 ppm или от приблизительно 0,1 ppm до приблизительно 3 ppm.

Термин «количество для усиления сладкого вкуса» в настоящей заявке касается количества соединения, которого достаточно для усиления вкуса вкусовых агентов, например, сахарозы, в пригодной для употребления внутрькомпозиции, который воспринимается животным или человеком. Широкий диапазон количеств для усиления сладкого вкуса может составлять от приблизительно 0,001 ppm до 100 ppm, или узкий диапазон - от приблизительно 0,1 ppm до приблизительно 10 ppm. Альтернативные диапазоны количеств для усиления сладкого вкуса могут быть от приблизительно 0,01 ppm до приблизительно 30 ppm, от приблизительно 0,05 ppm до приблизительно 15 ppm, от приблизительно 0,1 ppm до приблизительно 5 ppm или от приблизительно 0,1 ppm до приблизительно 3 ppm. В некоторых аспектах изобретения количеством для усиления сладкого вкуса является такое количество, которое соответствует концентрации (концентрациям) усилителя сладкого вкуса в соответствии с настоящим изобретением, необходимой для усиления лиганда.

Термин «количество для модуляции рецептора сладкого» в настоящей заявке касается количества соединения, которого достаточно для модуляции (активации, усиления или блокирования) белка рецептора сладкого вкуса. Во многих аспектах изобретения количество для модуляции рецептора сладкого составляет, по меньшей мере, приблизительно 1 пМ, или, по меньшей мере, приблизительно 1 нМ, или, по меньшей мере, приблизительно 10 нМ, или, по меньшей мере, приблизительно 100 нМ (то есть, приблизительно 0,1 мкМ). Термин «количество для модуляции или активации рецептора T1R2/T1R3» представляет собой такое количество соединения, которое достаточно для модуляции или активации рецептора T1R2/T1R3. Термин «рецептор сладкого» представляет собой вкусовой рецептор, который можно модулировать сладким соединением. Рецептор сладкого представляет собой предпочтительно сопряженный с G-белками рецептор, и еще более предпочтительно, рецептором сладкого является рецептор T1R2/T1R3.

Соединения

В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает соединение структурной Формулы (I):

или его соль, сольват и/или пролекарство; где

R¹ и R² независимо представляют собой водород или С1-C6 алкил;

L представляет собой С1-C12 алкилен или замещенный С1-C12 алкилен;

M представляет собой -NR⁴-C(О) или -C(О)-NR⁴-;

R⁴ представляет собой водород или С1-C6 алкил; либо в качестве альтернативы, когда M представляет собой NR⁴-C(О)-, R⁴ и один или более атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R³ представляет собой С1-C12 алкил, замещенный С1-C12 алкил, 5-8-членный гетероциклил или замещенный 5-8-членный гетероциклил; либо в качестве альтернативы, когда M представляет собой -C(О)-NR⁴-, R⁴ и один или несколько атомов в R³ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.

В одном варианте осуществления Формулы (I) группа (группы) заместителей С1-С12 алкилена, гетероциклила, гетероциклического кольца и С1-С12 алкила выбираются из группы, которая состоит из галогена, амино, N-алкил-амино, N,N-диалкиламино, гидроксила, алкокси, арила, гетероарила, гетероциклила, карбоциклила,=О,=S,=NR^a,=N-OR^a, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂,=N₂, -N₃, -C(О)R^b, -C(О)OR^a, -C(О)NR^aR^a, -OC(О)OH, -OC(О)OR^a, -NR^aC(О)R^b, -NR^aC(О)OR^a и -NR^aC(О)NR^aR^a, где каждый R^a является независимо водородом или алкилом, включая неразветвленный, разветвленный и циклический алкил; либо в качестве альтернативы два R^aсовместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическеское кольцо; и каждый R^b представляет собой алкил, включая неразветвленный, разветвленный и циклический алкил.

В одном осуществлении настоящего изобретения в Формулу (I) не входят виды соединений, описанные в патентной заявке США №13/076632. В другом более конкретном осуществлении изобретения в Формулу (I) не входят соединения, перечисленные ниже в Таблице X:

Таблица X

В одном варианте осуществления Формулы (I) R¹ и R² оба представляют собой водород.

В одном варианте осуществления Формулы (I) алкилен является неразветвленным, разветвленным, циклическим или их комбинацией.

В одном варианте осуществления Формулы (I) алкил является неразветвленным, разветвленнфм, циклическим или их комбинацией.

В одном варианте осуществления Формулы (I) соединение может быть представлено структурной Формулой (Ia):

где:

L представляет собой С1-C12 алкилен или замещенный С1-C12 алкилен;

R⁴ представляет собой водород или С1-C6 алкил; либо в качестве альтернативы R⁴ и один или более атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R³ представляет собой С1-C12 алкил, замещенный С1-C12 алкил, 5-8-членный гетероциклил или замещенный 5-8-членный гетероциклил.

В одном варианте осуществления Формулы (Ia) L представляет собой разветвленный или циклический C3-C6 алкилен; R⁴ представляет собой водорода; а R³ представляет собой разветвленный C3-C6 алкил или неразветвленный С1-C6 алкил.

В одном варианте осуществления Формулы (I) соединение может быть представлено структурной Формулой (Ib):

где:

L представляет собой С1-C12 алкилен или замещенный С1-C12 алкилен;

R⁴ представляет собой водород или С1-C6 алкил; и

R³ представляет собой С1-C12 алкил, замещенный С1-C12 алкил, 5-8-членный гетероциклил, замещенный 5-8-членный гетероциклил; либо в качестве альтернативы R⁴ и один или более атомов в R³ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.

В одном варианте осуществления Формулы (Ib) L представляет собой неразветвленный С1-C6 алкилен или разветвленный C3-C6 алкилен; R⁴ представляет собой водород; а R³ представляет собой неразветвленный С1-C6 алкил или разветвленный или циклический C3-C6 алкил.

В определенных конкретных вариантах осуществления Формулы (I) соединение выбирается из группы, которая состоит из:

Предложенные составы можно использовать в одном или нескольких способах настоящего изобретения, например, в модификации рецепторов и их лигандов, связанных с хемосенсорным действием либо относящихся к ощущению или реакции, связанными с хемосенсорным действием. В соответствии с настоящим изобретением способ модуляции хемосенсорного рецептора и/или его лиганда включает модуляцию активности, структуры, функции, экспрессии и/или модификации хемосенсорного рецептора, а также модуляцию, лечение или принятие профилактических мер в отношении состояния, например, физиологического или патологического состояния, связанного с хемосенсорным рецептором. В общем, физиологическое или патологическое состояние, связанное с хемосенсорным рецептором, включает состояние, заболевание или расстройство, связанное с хемосенсорным рецептором и/или его лигандом, например, желудочно-кишечные расстройства, нарушения обмена веществ, функциональные желудочно-кишечные расстройства и т. д. В одном аспекте изобретения способ включает увеличение или усиление сладкого вкуса. В другом аспекте изобретения, способ включает модуляцию рецептора сладкого и/или его лиганда, экспрессируемого в участке организма, отличном от вкусовых сосочков, таком как внутренний орган. В общем, соединения в соответствии с настоящим изобретением, по отдельности или в сочетании могут быть введены в композицию, такую как, например, пригодную для употребления внутрь композицию. В одном аспекте изобретения предложенное соединение может придавать временной профиль и/или вкусовой профиль, более похожий на таковой для сахара, композиции заменителя сахара за счет комбинирования одного или более предложенных соединений с одним или более заменителями сахара в композиции заменителя сахара. В другом аспекте изобретения предложенное соединение может увеличивать или усиливать сладкий вкус композиции за счет приведения композиции в контакт с одним или более предложенными соединениями с получением модифицированной композиции. В другом аспекте изобретения предложенное соединение может быть в композиции, которая модулирует рецепторы сладкого и/или их лиганды, экспрессируемые на участке тела, отличном от вкусовых сосочков.

Соединения Формулы (I), (Ia) и (Ib) и их различные разновидности и категории, а также их соли и/или сольваты, предпочтительно должны быть приемлемы с точки зрения пригодности в пищу, например, считаться пригодными к употреблению в пищу или в виде напитка с точки зрения придания не прошедшим модификацию съедобным композициям улучшенного и/или приятного сладкого вкуса и не должны быть в значительной мере токсичными или вызывать неприятное или нежелательное фармакологическое или токсикологическое воздействие на животных или людей в обычных концентрациях, в которых они употребляются в качестве вкусовых агентов для съедобных композиций.

Одним из способов демонстрации того, что вкусовое соединение приемлемо с точки зрения его пригодности в пищу, является проведение его тестирования и/или оценивания Группой Экспертов Ассоциации производителей ароматизаторов и экстрактов (FEMA) и объявления его тем, который «признан полностью безвредным» («GRAS»). Процесс оценивания FEMA/GRAS в отношении вкусовых соединений является сложным, но хорошо известным специалистам обычной квалификации в области приготовления пищевых продуктов, как обсуждалось Smith, et al. в статье, озаглавленной «GRAS Flavoring Substances 21,» Food Technology, 57(5), pgs 46-59, мая 2003 года, полное содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. Кроме участия группы экспертов из FEMA изготовитель для оценивания безопасности конкретного соединения с целью получения им статуса GRAS может сформировать независимую группу квалифицированных экспертов в области соответствующих научных дисциплин. Этот процесс известен под названием «самоопределение статуса GRAS». Другой способ демонстрации пригодности в пищу вкусового соединения заключается в получении благоприятного отзыва со стороны Объединенного Экспертного Комитета Всемирной организации здравоохранения/Продовольственной сельскохозяйственной организации ООН или сокращенно JECFA. Имеются также и другие способы оценивания, такие как получение независимого отзыва со стороны регуляторного ведомства, которое обычно известно специалистам обычной квалификации в области приготовления пищевых продуктов.

В одном аспекте изобретения соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть использованы в концентрациях, предназначенных для усиления их лигандов, например, в очень низких концентрациях порядка нескольких частей на миллион в комбинации с одним или несколькими известными естественными или искусственными заменителями сахара с тем, чтобы снизить концентрацию известного заменителя сахара, требуемого для получения пригодной для употребления внутрь композиции, обладающей требуемой степенью сладкого вкуса.

В другом аспекте настоящего изобретения данные соединения могут усиливать сладкий вкус заменителя сахара в широком диапазоне изменения значений pH, например, от самого низкого значения и до нейтрального значения pH. Диапазон изменения от самого низкого значения и до нейтрального значения pH охватывает, но не ограничивается, диапазоном приблизительно от 2,5 и до приблизительно 8,5; приблизительно от 3,0 и до приблизительно 8,0; приблизительно от 3,5 и до приблизительно 7,5; и приблизительно от 4,0 и до приблизительно 7,0. В определенных аспектах изобретения предложенные соединения могут усиливать восприятие сладости фиксированной концентрации заменителя сахара во время тестирования уровня сладости вкуса при концентрации соединения приблизительно 50 мкмоль, 40 мкмоль, 30 мкмоль, 20 мкмоль или10 мкмоль как при низком, так и при нейтральном значении pH. В определенных аспектах изобретения коэффициент усиления предложенных соединений при самом низком значении pH в значительной степени сходен с коэффициентом усиления соединений при нейтральном значении pH. Такое свойство последовательного усиления сладкого вкуса в широком диапазоне изменения значений pH делает предложенные соединения хорошими кандидатами для обширного использования среди широкого разнообразия пищевых продуктов и напитков.

Повсеместно используемые натуральные или искусственные заменители сахара, предназначенные для применения в таких комбинациях заменителей сахара, которые содержат, но не ограничиваются, общепринятыми заменителями сахара на основе сахаридов, например, сахарозой, фруктозой, глюкозой и соединениями заменителей сахара, которые содержат натуральные сахара, такие как кукурузный сироп (в том числе кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы) или прочие сиропы либо концентраты заменителей сахара, полученные из исходного сырья в виде натуральных фруктов или овощей, наполовину искусственные заменители сахара, синтезированные на базе «сахарных спиртов», таких как эритрит, изомальт, лактитол, маннит, сорбит, ксилитол, мальтодекстрин и тому подобные соединения, и искусственные заменители сахара, такие как аспартам, сахарин, ацесульфам калия, цикламат, сукралоза и алитам. Также используются заменители сахара, которые содержат цикламиновую кислоту, могрозид, тагатозу, мальтозу, галактозу, маннозу, сахарозу, фруктозу, лактозу, неотам и другие производные аспартама, глюкозу, D-триптофан, глицин, мальтит, лактитол, изомальт, гидрогенизированный сироп глюкозы (HGS), гидрогенизированный гидролизат крахмала (HSH), стевиозид, ребаудиозид A и другие гликозиды, предназначенные для придания сладкого вкуса, синтезированные на базе стевии, карелам и прочие заменители сахара на базе гуанидина и т. д. Термин «заменители сахара» также включает комбинации заменителей сахара так, как представлено в настоящей заявке.

В одном аспекте изобретения предложенное соединение добавляется к несъедобной композиции или к непредназначенному для употребления в пищу продукту, такому как добавки, нутрицевтики, функциональные съестные продукты (например, любая свежеприготовленная или обработанная пища, которая по утверждениям помимо выполнения своей основной диетологической функции в виде подачи питательных веществ способствует улучшению здоровья и/или обладает свойствами по предотвращению болезней), фармацевтические и выдаваемые без рецепта лекарственные средства (ОТС), продукты для ухода за полостью рта, такие косметические изделия, как подслащенные гигиенические помады и другие изделия личной гигиены.

В общем, выдаваемые без рецепта лекарственные средства (OTC) и продукты для ухода за полостью рта обычно относятся к продуктам для домашнего и/или личного пользования, которые могут продаваться без рецепта и/или без посещения медицинского специалиста. Примеры продаваемых без рецепта лекарственных средств включают, но не ограничиваются такими средствами, как витамины и диетические добавки, анальгетики и/или анестетики повседневного применения; лечебные средства против кашля, простуды и аллергии; антигистаминные средства и/или антиаллергические лечебные средства и комбинации вышеприведенных лечебных средств. Витамины и диетические добавки включают, но не ограничиваются ими, такие средства, как витамины, диетическими добавки, тонизирующие/разлитые в бутылки питательные напитки, витамины и диетические добавки, предназначенные конкретно для детей, любые другие продукты питания или продукты, связанные с питанием, либо продукты, обеспечивающие питание, и любые комбинации вышеприведенных продуктов. Анальгетики и/или анестетики повседневного применения включают любые общеупотребительные кремы/мази/гели, используемые для облегчения поверхностных или проникающих болей и болезненных ощущений, например, боли в мышцах; гель для снятия боли при прорезывании зубов; пластыри с обезболивающим ингредиентом и комбинации вышеуказанных средств. Лечебные средства против кашля, простуды и аллергии включают, но не ограничиваются, противоотечными лечебными средствами, лекарственными средствами против кашля, фарингеальными лечебными средствами, кондитерскими изделиями, содержащими лекарственные средства, антигистаминными средствами и предназначенными для детей лечебными средствами против кашля, простуды и аллергии; и лекарственными изделиями, являющимися комбинацией из вышеприведенных лечебных средств. Антигистаминные и/или противоаллергические лечебные средства включают, но не ограничиваются, использованием в любых способах системной терапии с целью лечения сенной лихорадки, аллергических ринитов, укусов насекомых и мест с оставленными жалами. Примеры продуктов для ухода за полостью рта включают, но не ограничиваются, полосками для чистки зубов, зубными пастами, жидкостями для полоскания рта/дентальными растворами, средствами для ухода за зубными протезами, освежителями рта, домашними отбеливателями зубов, зубными пастами и зубными нитями.

В другом аспекте изобретения предложенные соединения добавляются в еду или в напитки либо в рецептуру их приготовления. Примеры еды и напитков или рецептур их изготовления включают, но не ограничиваются, сладкими покрытиями, глазированием или нанесениями сладкой глазури на предназначенные для еды продукты, или любыми объектами, входящими в категорию супов, категорию пищевых продуктов, полученных после обработки высушиванием, категорию напитков, категорию полуфабрикатов, категорию баночных консервов и консервированных продуктов, категорию замороженных пищевых продуктов, категорию охлажденных пищевых продуктов, категорию закусочных пищевых продуктов, категорию выпеченных пищевых продуктов, категорию кондитерских изделий, категорию молочных продуктов, категорию изделий мороженого, категорию заменителей еды, категорию изделий из пасты и лапши, в категорию соусов, заправок и приправ, категорию детского питания и/или в категорию желеобразных продуктов.

В целом категория супов касается консервированных/порошкообразных и обезвоженных, супов, супов мгновенного приготовления, охлажденных, ультрапастеризованных и замороженных супов. С целью разъяснения этого определения под супом (супами) подразумевается пищевой продукт, приготовленный из мяса, домашней птицы, рыбы, овощей, крупяных изделий, фруктов и прочих ингредиентов и сваренный в жидкости, которая может содержать видимые фрагменты некоторых или всех из этих ингредиентов. Он может быть прозрачным (как бульон) или густым (как уха), однородным, супом-пюре или насыщенным крупой грубого помола, готовым к подаче на стол, наполовину сгущенным или сгущенным, и может подаваться в горячем или холодном виде в качестве первого блюда или горячего во время приема пищи либо в качестве легкой закуски между блюдами (для прихлебывания как напиток). Суп может быть использован как ингредиент для приготовления компонентов других блюд и может охватывать полный диапазон такого рода изделий – от бульонов (консоме) до соусов (суп-пюре или сырный суп).

Под категорией обезвоженных и кулинарных пищевых продуктов обычно подразумевают: (i) приготовление таких вспомогательных продуктов как: порошки, крупинки, пастообразные изделия, концентрированные жидкие продукты, включая концентрированный бульон, бульон и продукты наподобие бульона в виде спрессованных кубиков, таблеток или порошка либо гранулированных кусочков, которые могут продаваться отдельно, как готовый продукт или как ингредиент, входящий в продукт, соусы и рецептурные смеси (независимо от технологии); (ii) приготовление продуктов в виде пищевых растворов, таких как: обезвоженные и замороженные сухие супы, сухие супы мгновенного приготовления, сухие супы-полуфабрикаты, сухие концентраты или смеси, которые могут храниться при комнатной температуре и предназначаются для приготовления готовых блюд, основных блюд и блюд, подаваемых перед основным блюдом и требующих отдельной подачи на стол, включая перемены в виде блюд из пасты, картофеля и риса; и (iii) приготовления продуктов, которые служат для приукрашивания основных блюд, таких как: приправы, маринады, заправки для салатов, украшения на верхней поверхности салатов, составы для соусирования, панировка, смеси из взбитого теста, пастообразные продукты длительного хранения, соусы для барбекю, жидкие рецептурные смеси, концентраты, соусы или соусные смеси, включая рецептурные смеси для салата, продаваемые как готовые продукты или входящие в продукты ингредиенты независимо от состояния, в котором они находятся, – обезвоженном, жидком или замороженном.

Категория напитков обычно подразумевает напитки, смеси напитков и концентраты, включая, но, не ограничиваясь ими, газированные и негазированные напитками, алкогольные и безалкогольные напитками, готовые к употреблению напитки, жидкие концентрированные составы для подготовки таких напитков, как сода, и сухие порошкообразные предварительные смесями для приготовления напитков. Категория напитков также включает алкогольные напитки, безалкогольные напитки, напитки для спортсменов, изотонические напитки и горячее питье. Алкогольные напитки включают, но не ограничиваются, пивом, сидром/грушевым сидром, ароматизированными алкогольными напитками, вином и спиртами. Безалкогольные напитки включают, но не ограничиваются, газированными напитками, такими как колы и газированные напитки, отличные от колы; фруктовыми соками, такими как собственно сок, нектары, сокосодержащие напитки и напитки, ароматизированные фруктами; разлитой по бутылкам водой, которая включает газированную воду, ключевую воду и очищенную/столовую воду; функциональные напитки, которые могут быть газированными или негазированными и охватывать напитки, предназначенные для спортсменов, энергетические или эликсирные напитки; концентраты, такие как жидкие и порошкообразные концентраты в дозах, пригодных для приготовления напитка. Горячие либо холодные напитки, которые включают, но не ограничиваются, кофе или холодный кофе, такой как свежеприготовленный, растворимый и комбинированный кофе; чай или холодный чай, таким как черный, зеленый, белый, красный и ароматизированный чай; и другие напитки, которые включают ароматизированные, солодовые, травяные порошки, гранулы, цибики или таблетки, смешанные с молоком или водой.

Категория легких закусок обычно касается любой еды, которая может быть легким неформальным блюдом, включая, но, не ограничиваясь, сладкими и пикантными закусками и брикетированными пищевыми концентратами. Примеры легких закусок включают, но не ограничиваются, фруктовыми закусками, чипсами/хрустящими корочками, прессованными закусками, тортильей/кукурузными чипсами, попкорном, сухими, покрытыми солью крендельками, орехами и прочими сладкими и пикантными закусками. Примеры брикетированных пищевых концентратов, которые включают, но не ограничиваются ими, брикеты гранолы/мюсли, брикетированные пищевые концентраты для завтрака, энергетические брикетированные пищевые концентраты, фруктовые брикетированные пищевые концентраты и прочие брикетированные закусочные пищевые концентраты.

В категорию выпеченных пищевых продуктов обычно входит любой съедобный продукт, полученный в процессе приготовления, который включает обработку полуфабриката теплом или избыточным солнечным светом. Примеры выпечки включают, но не ограничиваются хлебом, булочками, печеньем, кексами, выпечкой из злаковых зерен, тестом для тостеров, пирожными, вафлями, тортильями, бисквитами, пирогами, бубликами, пирогами с открытой фруктовой начинкой, пирогами с заварным кремом и начинкой, лепешками, любой выпечкой и любой комбинаций из вышеуказанных кулинарных изделий.

К категории мороженого обычно относится замороженный десерт, содержащий крем, сахар и вкусовую добавку. Примеры мороженого включают, но не ограничиваются, мороженым немедленного потребления; мороженым для домашнего потребления; замороженным йогуртом и мороженым непромышленного приготовления; сортами мороженого, приготовленными на базе сои, овса, фасоли (например, красной и золотистой фасоли) и риса.

К категории кондитерских изделий обычно относятся съедобные продукты, сладкие на вкус. Примеры кондитерских изделий включают, но не ограничиваются, конфетами, мармеладом, шоколадными кондитерскими изделиями, сахарными кондитерскими изделиями, гумми и подобными им изделиями, а также любыми комбинированными изделиями.

К категории заменителей еды обычно относятся любые пищевые продукты, предназначенные для замены обычных блюд, в частности, тем, кто заинтересован в сохранении здоровья и работоспособности. Примеры заменителей еды включают, но не ограничиваются, продуктами для сохранений стройной фигуры и восстановления сил организма.

К категории полуфабрикатов обычно относятся любые пищевые продукты, которые могут быть поданы на стол в качестве еды продолжительного приготовления или обработки. Полуфабрикаты обычно включают пищевые продукты, куда заложен рецептурный «практический опыт» изготовителя, что формирует высокий уровень их готовности к приготовлению, завершенности наполнения и удобства приготовления. Примеры полуфабрикатов включают, но не ограничиваются консервированными, подготовленными для длительного сберегания, замороженными, сухими и охлажденными полуфабрикатами; обеденными смесями; замороженной пиццей; охлажденной пиццей и приготовленными салатами.

Категория изделий из пасты и лапши, которая охватывает любые сорта пасты и/или лапши, включая, но, не ограничиваясь, конверсированной, сухой и охлажденной/свежей пастой; и простой, быстроразваривающейся, охлажденной, замороженной и закусочной лапшой.

Категория баночных консервов и консервированных продуктов включает, но не ограничивается, запаянным в банки/консервированным мясом и мясными продуктами, рыбой/морскими продуктами, овощами, томатами, бобами, фруктами, готовыми к употреблению пищевыми продуктами, супами, пастой и другими баночными консервами и консервированными продуктами.

Категория замороженных пищевых продуктов включает, но не ограничивается, замороженным красным мясом, прошедшим технологическую обработку, битой домашней птицей, прошедшей технологическую обработку, рыбой/морепродуктами, прошедшими технологическую обработку, овощами, прошедшими технологическую обработку, мясными заменителями, картофелем, прошедшим технологическую обработку, хлебобулочными изделиями, десертами, готовыми блюдами, пиццей, супами, лапшой и прочими замороженными пищевыми продуктами.

Категория пищевых продуктов, полученных после обработки высушиванием включает, но не ограничивается, рисом, десертными смесями, сухими готовыми блюдами, дегидрированными супами, супами мгновенного приготовления, сухой пастой, обычной лапшой, и лапшой мгновенного приготовления. Категорию охлажденных пищевых продуктов включает, но не ограничивается, охлажденными мясными изделиями после технологической обработки, рыбными продуктами и морепродуктами после технологической обработки, пакетами с завтраком, свеженарезанными фруктами, готовыми блюдами, пиццей, приготовленными салатами, супами, свежей пастой и лапшой.

Категория соусов, заправок и приправ включает, но не ограничивается, томатными пастами и пюре, бульонными кубиками/кубиками мясного, рыбного, овощного концентрата, травами и пряностями, глутаматом натрия (MSG), столовыми соусами, соевыми соусами, соусами для пасты, жидкими/варочными соусами, сухими соусами/порошкообразными смесями, кетчупом, майонезом, горчицей, заправками для салатов, заправками с уксусом и оливковым маслом, составами для соусирования, маринадами и прочими соусами, заправками и приправами.

Категория детского питания включает, но не ограничивается, молочными и соевыми составами; и готовым, сухим и прочим детским питанием.

Категорию желеобразных продуктов включает, но не ограничивается, джемами и вареньями, медом, шоколадными желе, ореховыми желе и желе на основе дрожжей.

К категории молочных изделий обычно относятся съестные продукты, полученные из молока млекопитающих. Примеры молочных продуктов, включают, но не ограничиваются питьевыми молочными продуктами, сыром, йогуртом, кисломолочными напитками и другими молочными продуктами.

Представлены следующие дополнительные примеры съедобных композиций, в частности, пищевых продуктов и напитков или рецептурных составов. Типичные съедобные композиции включают одно или более кондитерских изделий, шоколадных кондитерских изделий, таблетки, батончики, расфасованные упакованные конфеты с твердой/мягкой начинкой, покрытые шоколадом или сахарной глазурью, конфеты, расфасованные по коробкам, конфеты, расфасованные по стандартным коробкам, миниатюрные конфеты причудливой формы в обертках с игрушками внутри, сезонные сорта шоколада, шоколад с начинкой в виде игрушек, альфахоры, другие шоколадные кондитерские изделия, мятные конфеты, стандартные мятные конфеты, насыщенные мятные конфеты, леденцы, пастилки, жевательные конфеты, желе и конфеты долгого рассасывания, ириски, карамели и нуга, лечебные кондитерские изделия, леденцы на палочке, лакричник, прочие сахарные кондитерские изделия, гумми, жевательная резинка, засахаренная гумми, гумми без сахара, гумми функционального назначения, надувная жевательная резинка, хлеб, упакованный хлеб/хлеб фабричного приготовления, неупакованный хлеб/выпеченный не на фабрике хлеб, пирожные, торты, упакованные торты/торты фабричного приготовления, неупакованные торты/торты, приготовленные не на фабрике, печенье, бисквиты, покрытые шоколадной глазурью, прослоенные бисквиты, бисквиты с наполнителями, бисквиты пикантного привкуса и крекеры, заменители хлеба, сухие зерновые завтраки, готовые изделия из дробленого зерна, семейные сухие зерновые завтраки, хлопья, мюсли, другие зерновые продукты, детские сухие зерновые завтраки, горячие сухие зерновые продукты, мороженое, мороженое немедленного употребления, порционное молочное мороженое, порционное мороженное на воде, упаковка порций молочного мороженного, упаковка порций мороженного на воде, мороженое для домашнего употребления, молочное мороженое для домашнего употребления, десерты в виде мороженого, пакетированное кусковое мороженое, мороженое для домашнего употребления на воде, замороженный йогурт, мороженое кустарного приготовления, молочные продукты, молоко, свежее/пастеризованное молоко, свежее/пастеризованное молоко высокой жирности, обезжиренное свежее/пастеризованное молоко, молоко длительного срока хранения/ультрапастеризованное молоко, молоко длительного срока хранения/ультрапастеризованное молоко высокой жирности, обезжиренное молоко длительного срока хранения/ультрапастеризованное молоко, безжировое молоко длительного срока хранения/ультрапастеризованное молоко, козье молоко, сгущенное молоко с сахаром/сгущенное молоко без сахара, сгущенное молоко без сахара, обыкновенное сгущенное молоко с сахаром/сгущенное молоко без сахара, ароматизированное, функциональное и прочее сгущенное молоко, сгущенное молоко, ароматизированные молочные напитки, исключительно молочные ароматизированные напитки, молочные напитки, ароматизированные фруктовыми соками, соевое молоко, кисломолочные напитки, ферментированные молочные напитки, забеливатели кофе, порошковое молоко, ароматизированные напитки из порошкового молока, сливки, сыр, плавленый сыр, желеобразный плавленый сыр, плавленый сыр, изготовленный без технологической обработки, желеобразный сыр, изготовленный без технологической обработки, твердый сыр, упакованный твердый сыр, неупакованный твердый сыр, йогурт, обыкновенный/натуральный йогурт, ароматизированный йогурт, фруктовый йогурт, пробиотический йогурт, питьевой йогурт, обыкновенный питьевой йогурт, пробиотический питьевой йогурт, охлажденные и пригодные для длительного хранения десерты, десерты на основе молока, десерты на основе сои, охлажденные легкие закуски, мягкий сыр низкой жирности и немецкий мягкий творожный сыр, обыкновенный мягкий сыр низкой жирности и обыкновенный немецкий мягкий творожный сыр, ароматизированный мягкий сыр низкой жирности и ароматизированный немецкий мягкий творожный сыр, пикантный мягкий сыр низкой жирности и пикантный немецкий мягкий творожный сыр, сладкие и пикантные легкие закуски, фруктовые легкие закуски, чипсы/хрустящие корочки, прессованные легкие закуски, тортильи/кукурузные чипсы, попкорн, сухие крендельки, покрытые солью, орехи, прочие сладкие и пикантные легкие закуски, брикетированные легкие закуски, брикеты гранолы, брикетированные завтраки, энергетические брикеты, фруктовые брикеты, другие брикетированные легкие закуски, продукты-заменители блюд, продукты для похудения, напитки для выздоровления, готовые блюда, баночные готовые блюда, замороженные готовые блюда, сухие готовые блюда, охлажденные готовые блюда, обеденные смеси, замороженная пицца, охлажденная пицца, суп, консервированный суп, дегидрированный суп, суп мгновенного приготовления, охлажденный суп, горячий суп, замороженный суп, паста, консервированная паста, сухая паста, охлажденная/свежая паста, лапша, обыкновенная лапша, лапша моментального приготовления, лапша моментального приготовления, подаваемая в чашах/мисках, лапша в пищевых пакетах для моментального приготовления, охлажденная лапша, закусочная лапша, консервы, консервированное мясо и мясные продукты, консервированная рыба/морепродукты, консервированные овощи, консервированные помидоры, консервированные бобы, консервированные фрукты, консервированные готовые блюда, консервированные супы, консервированная паста, прочие консервированные пищевые продукты, замороженные пищевые продукты, замороженное красное мясо после технологической обработки, замороженная битая птица после технологической обработки, замороженная рыба/морепродукты после технологической обработки, замороженные овощи после технологической обработки, замороженные заменители мяса, замороженный картофель, хрустящий картофель, запеченный в печи, прочие продукты из запеченного в печи картофеля, замороженный картофель, непредназначенный для приготовления в печи, замороженные булочные изделия, замороженные десерты, замороженные готовые блюда, замороженная пицца, замороженный суп, замороженная лапша, другие замороженные пищевые продукты, сухие пищевые продукты, десертные смеси, сухие готовые блюда, дегидрированный суп, суп моментального приготовления, сухая паста, обыкновенная лапша, лапша моментального приготовления, лапша моментального приготовления, подаваемая в чашах/мисках, лапша в пищевых пакетах для моментального приготовления, охлажденные пищевые продукты, охлажденные мясные изделия после технологической обработки, охлажденная рыба/морепродукты, охлажденная рыба после технологической обработки, охлажденная панированная рыба, охлажденная копченая рыба, охлажденные пакет с завтраком, охлажденные готовые блюда, охлажденная пицца, охлажденный суп, охлажденная/свежая паста, охлажденная лапша, жидкие масла и жиры, оливковое масло, овощное и растительное масло, варочные жиры, сливочное масло, маргарин, желеобразные масла и жиры, желеобразные масла и жиры функционального назначения, соусы, заправки и приправы, томатные пасты и пюре, бульонные кубики/кубики мясного, рыбного, овощного концентрата, гранулы подливки, жидкие мясные, рыбные и овощные концентраты, карамелизированные после жарки кусочки рыбы или мяса, травы и пряности, сброженные соусы, соевые соусы, соусы для пасты, жидкие соусы, сухие соусы/порошкообразные смеси, кетчуп, майонез, обыкновенный майонез, горчица, заправка для салатов, обыкновенная заправка для салатов, заправка для салатов низкой жирности, заправки с уксусом и оливковым маслом, составы для соусирования, маринады, прочие соусы, заправки и приправы, детское питание, молочные смеси, стандартные молочные смеси, модифицированные молочные смеси, молочные смеси для детей, которые только начинают ходить, гипоаллергические молочные смеси, готовое детское питание, сухое детское питание, прочее детское питание, желе, джемы и варенья, мед, шоколадные желе, ореховые желе и дрожжевые желе. Типичные съедобные композиции также включают кондитерские изделия, хлебобулочные изделия, мороженое, молочные продукты, сладкие и пикантные легкие закуски, брикетированные легкие закуски, продукты-заменители блюд, готовые блюда, супы, пасты, лапшу, консервированные пищевые продукты, замороженные пищевые продукты, сухие пищевые продукты, охлажденные пищевые продукты, жидкие масла и жиры, детские продукты или желе либо их смеси. Типичные съедобные композиции также включают сухие зерновые завтраки, сладкие напитки или твердые либо жидкие концентрированные композиции для приготовления напитков с тем, чтобы в идеале сделать возможным снижение концентрации ранее известных заменителей сахара на основе сахаридов или искусственных заменителей сахара.

Обычно, по меньшей мере, количество заменителя, которое модулирует рецептор ощущения сладости, количество заменителя, которое модулирует лиганд рецептора ощущения сладости, количество заменителя, которое модулирует вкус сладости, количества агента, которое придает вкус сладости, количество заменителя, которое усиливает вкус сладости или эффективное с терапевтической точки зрения количество одного или нескольких предложенных соединений по желанию будет добавлено к пригодной для употребления внутрь композиции, необязательно в присутствии известных заменителей сахара, например, так, чтобы модифицированная пригодная для употребления внутрь композиция имела усиленный сладкий вкус по сравнению с пригодной для употребления внутрь композицией, приготовленной без соединений в соответствии с настоящим изобретением, как определено для людей или животных в общем, либо в случае тестирования рецептурных составов как определено для большинства из группы, которая состоит, по меньшей мере, из восьми человек, проверяющих вкусовые ощущения, с помощью повсеместно известных в этой области процедур.

Концентрация агента для придания сладкого вкуса, который необходим для модуляции или улучшения вкуса пригодной для употребления внутрь композиции, конечно, будет зависеть от многих переменных, включая конкретный тип пригодной для употребления внутрь композиции и его различные другие ингредиенты, в особенности от присутствия известных агентов для придания вкуса и их концентрации, естественную генетическую изменчивость, индивидуальные предпочтения и состояние здоровья различных человеческих индивидуумов, которые пробуют композиции, и субъективное воздействие конкретного соединения на вкус таких хемосенсорных соединений.

Одно приложение предложенных соединений заключается в модуляции (возбуждении, усилении или торможении) сладкого вкуса или других свойств сладкого вкуса, присущих другим естественным или синтетическим усилителям сладкого вкуса, а также изготовленным с их использованием пригодным для употребления внутрь композициями. В одном аспекте изобретения соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, используются или обеспечиваются в концентрации (концентрациях), необходимых для усиления лигандов. Например, обычно требуется широкий, но также и низкий диапазон концентраций соединений или объектов настоящего изобретения, например, приблизительно от 0,001 частиц на миллион до 100 частиц на миллион, или более узкие альтернативные диапазоны - приблизительно от 0,1 частиц на миллион и приблизительно до 10 частиц на миллион, приблизительно от 0,01 частиц на миллион и приблизительно до 30 частиц на миллион, приблизительно от 0,05 частиц на миллион и приблизительно до 10 частиц на миллион, приблизительно от 0,01 частиц на миллион и приблизительно до 5 частиц на миллион или приблизительно от 0,02 частиц на миллион и приблизительно до 2 частиц на миллион, либо приблизительно от 0,01 частиц на миллион и приблизительно до 1 частицы на миллион.

В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает композицию для усиления сладкого вкуса. Композиция для усиления сладкого вкуса, которая содержит соединение согласно настоящему изобретению в количестве, эффективном для обеспечения высвобождения сладкого вкуса, например, количество соединения для усиления сладкого вкуса в сочетании с первым количеством заменителя сахара, при этом высвобождения сладкого вкуса оказывается большим, чем высвобождения сладкого вкуса, обеспеченное первым количеством заменителя сахара без указанного соединения.

В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает пригодную для употребления внутрь композицию, которая содержит композицию для усиления сладкого вкуса в соответствии с настоящим изобретением. В определенных аспектах изобретения предложенная пригодная для употребления внутрь композиция представлена в виде пищевого продукта или напитка, фармацевтической композиции, питательного продукта, диетической добавки, продаваемого без рецепта лекарственного средства или в виде продукта за уходом за полостью рта.

В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает композицию для замены заменителя сахара, которая содержит одно или более соединений в соответствии с настоящим изобретением, в количестве, эффективном для обеспечения сладкого вкуса, например, в более высокой концентрации по сравнению с его концентрацией для усиления лигандов в отсутствие заменителя сахара, например, сахарозы, отличного от предложенного соединения (соединений).

В соответствии с другим аспектом изобретения соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, обеспечиваются в составе вкусового концентрата, например, того концентрата, который подходит для последующей обработки с целью получения готового к употреблению (то есть, готового для подачи на стол) продукта. Под термином «состав вкусового концентрата» подразумевается состав, который должен быть восстановлен с помощью одной или нескольких разжижающих сред для того, чтобы стать готовой к употреблению композицией. Термин «готовая к употреблению композиция» используется в данном случае взаимозаменяемо с термином «пригодная для употребления внутрь композиция», что означает любое вещество, которое отдельно либо вместе с другим веществом можно положить в полость рта либо употребления внутрь или нет. В одном аспекте изобретения готовая к употреблению композиция включает композицию, которая может быть непосредственно употреблена внутрь человеком или животным. Состав вкусового концентрата обычно используется посредством смешивания или разбавления одной или несколькими разжижающими средами, например, любым потребляемым или съедобным ингредиентом или продуктом, для отделения или модификации одного или нескольких ароматизаторов в разжижающей среде. Процесс такого использования часто называют восстановлением. Восстановление можно проводить в домашней или в заводской обстановке. Например, концентрат замороженного фруктового сока может быть восстановлен потребителем на кухне с использованием воды или другой водной среды для получения готового к употреблению напитка из фруктового сока. В другом примере концентрат сиропа безалкогольного напитка может быть восстановлен изготовителем с использованием воды или другой водной среды в крупных промышленных масштабах для получения готовых к употреблению безалкогольных напитков. Поскольку состав вкусового концентрата содержит агент придания вкуса или агент модификации вкуса в концентрации, которая выше, чем в готовой для употребления композиции, состав вкусового концентрата обычно непригоден для непосредственного употребления без процесса восстановления. Существует много преимуществ использования и производства состава вкусового концентрата. Например, одним из преимуществ является снижение веса и объема при транспортировке, так как состав вкусового концентрата может быть восстановлен в момент употребления за счет добавления подходящего растворителя, твердого или жидкого вещества.

В одном аспекте настоящего изобретения состав вкусового концентрата содержит i) в качестве ингредиента для модификации вкуса, соединение в соответствии с настоящим изобретением; ii) носитель и iii) необязательно по меньшей мере один адъювант. Термин «в качестве ингредиента для модификации вкуса» обозначает, что соединение согласно настоящему изобретению действует в составе как вкусовой агент или агент модификации вкуса (такой как усилитель вкуса). Термин «носитель» обозначает обычно неактивное вспомогательное вещество, такое как растворитель, связующее вещество или другую инертную среду, которые используются в комбинации с предложенным соединением и с одним или более необязательными адъювантами с получением состава. Например, вода или крахмал могут быть носителями для состава вкусового концентрата. В некоторых аспектах изобретения носитель представляет собой то же самое, что и разбавляющая среда, предназначенная для восстановления состава вкусового концентрата; а в других аспектах изобретения носитель отличается от разбавляющей среды. Термин «носитель» в том значении, которое используется в настоящей заявке, включает, но не ограничивается им, носитель, приемлемым для принятия внутрь.

Термин «адъювант» обозначает добавку, которая дополняет, стабилизирует, поддерживает или усиливает намеченную функцию или эффективность активного ингредиента, такого как соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением. В одном аспекте изобретения, по меньшей мере, один адъювант, который содержит один или несколько ароматизирующих агентов. Ароматизирующий агент может иметь любой вкус, известный квалифицированным специалистам в предметной области или потребителям, такой как вкус шоколада, кофе, чая, мокко, французской ванили, арахисового масла, чая с молоком и специями или комбинаций перечисленных компонентов. В другом аспекте изобретения, по меньшей мере, один адъювант, который содержит один или несколько заменителей сахара. Один или несколько заменителей сахара могут быть любыми из заменителей сахара, описанными в этой заявке. В другом аспекте изобретения, по меньшей мере, один адъювант содержит один или несколько ингредиентов, выбранных из группы, которая состоит из эмульгатора, стабилизатора, противомикробного консерванта, антиоксиданта, витаминов, минералов, жиров, крахмалов, белковых концентратов и изолятов, солей и комбинаций вышеперечисленных соединений. Примеры эмульгатора, стабилизатора, противомикробного консерванта, антиоксиданта, витаминов, минералов, жиров, крахмалов, белковых концентратов, изолятов и солей описаны в патенте США №. 6468576, содержание которого для всех целей настоящим включено во всей своей полноте в данную заявку посредством ссылки.

В одном аспекте изобретения состав предложенного вкусового концентрата может быть представлен в виде, который взят из группы, которая состоит из жидкости, которая содержит раствор и суспензию, твердый и пенистый материал, пасту, гель, крем и комбинации вышеперечисленного, такие как жидкость, содержащая твердое вещество. В одном аспекте изобретения состав предложенного вкусового концентрата может быть представлен в форме жидкости, включая жидкости с водной и неводной основой. Состав предложенного вкусового концентрата может быть газированным или негазированным.

Состав вкусового концентрата, который может дополнительно содержать средство для понижения точки замерзания, агент кристаллизации или оба эти агента, а также, по меньшей мере, один адъювант. Средство для понижения точки замерзания – представляет собой приемлемое для внутреннего применения соединение или агент, который может понизить точку замерзания жидкости или растворителя, к которому добавляется соединение или агент. То есть, жидкость или раствор, которые содержат средство для понижения точки замерзания, имеет более низкую точку замерзания, чем жидкость или растворитель без средства понижения точки замерзания. В дополнение к снижению точки замерзания также может быть снижена водная активность состава вкусового концентрата. Примеры средства для понижения точки замерзания, которые включают, но не ограничиваются, углеводами, маслами, этиловым спиртом, полиолом и комбинациями вышеприведенных соединений. Под агентом кристаллизации подразумевается приемлемое для внутреннего применения соединение или агент, которое может содействовать кристаллизации. Присутствие агента кристаллизации в составе вкусового концентрата может ослабить привкус замерзшей отстойной жидкости, который придается замороженной жижей, и помочь сохранить физические свойства и характеристики этой жижи при температуре замораживания за счет увеличения количества желательных центров по кристаллизации льда. Примеры агентов кристаллизации, которые содержат, но не ограничиваются, силикатом кальция, карбонатом кальция, диоксидом титана и комбинациями вышеуказанных соединений.

В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата создается таким, который имеет низкую водную активность для продления его срока хранения. Водная активность - представляет собой отношение давления водяного пара в составе к давлению пара чистой воды при той же температуре. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата имеет водную активность, которая составляет менее приблизительно 0,85. В другом аспекте изобретения состав вкусового концентрата имеет водную активность, которая составляет менее приблизительно 0,80. В другом аспекте изобретения состав вкусового концентрата имеет водную активность, которая составляет менее приблизительно 0,75.

В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата, который содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 2-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата, который содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 5-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата, который содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 10-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата, который содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 15-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 20-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 30-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 40-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 50-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 60-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата, который содержит предложенное соединение в концентрации, которая составляет, максимум, 100-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции.

Терапевтические средства

В одном аспекте настоящего изобретения предложенные соединения могут быть использованы в терапевтических целях. То есть, предложенные соединения могут быть использованы в способах модуляции хемосенсорного рецептора и/или его лиганда для достижения терапевтического эффекта. Например, предложенный способ включает модуляцию хемосенсорного рецептора и/или его лиганда, которая проявляет себя в местах тела, которые отличаются от вкусовых сосочков.

В одном аспекте изобретения способ настоящего изобретения, например, модуляция хемосенсорного рецептора и/или его лиганда, который включает модуляцию, экспрессию, секрецию и/или функциональный уровень клеток экспрессии T1R, которые связаны с выработкой гормона, пептида, фермента. В одном примере способ настоящего изобретения, который включает модуляцию уровня глюкозы, например, ингибиторы хемосенсорного рецептора, такие как T1R2, могут быть использованы для снижения уровня глюкозы (например, поглощения глюкозы) у пациента. В другом примере способ настоящего изобретения, который включает модуляцию уровня инкретина, например, агониста хемосенсорного рецептора, такого как T1R2, может быть использован для увеличения подобного глюкагону пептида 1 (GLP-1) и, таким образом, для увеличения выработки инсулина в организме. И еще в другом примере способ настоящего изобретения включает модуляцию экспрессии, секреции и/или активности уровня гормонов или пептидов, выработанных клетками экспрессии T1R или клетками выработки гормонов кишечно-желудочного тракта, например, лигандов для рецепторов 5HT (например, серотонина), инкретинов (например, GLP-1 и зависимого от глюкозы инсулинотропного полипептида (GIP)), гастрина, секретина, пепсина, холецистокинина, амилазы, грелина, лептина, сомастостатина и т. д. Во все еще другом примере способ настоящего изобретения включает модуляцию метаболических путей, которые связаны с гормонами, пептидами и/или ферментами, выделяемыми клетками экспрессии T1R.

В другом аспекте изобретения способ настоящего изобретения, который модулирует, например, хемосенсорный рецептор и/или его лиганд, который включает модулирование деятельности клеток экспрессии T1R (например, T1R1, T1R2 или T1R3), например, клеток печени (например, гепатоцитов, эндотолиальных клеток, клеток Купфера, звездчатых клеток, эпителиальных клеток желчного протока и т. д.), сердечных клеток (например, эндотолиальных, сердечных клеток и клеток гладкой мышцы и. д.), панкреатических клеток (например, альфа-клеток, бета-клеток, дельта-клеток, нейросекреторной клетки PP, клетки D1 и т. д.), клеток сосочка (например, проточных эпителиальных клеток и т. д.), клеток желудка (например, мукоидных клеток, париетальных клеток, главных клеток, G-клеток и клеток P/D1), кишечных клеток (например, энтероэндокринных клеток, кистеобразных клеток и т. д.), клеток слюнных желез (например, серозно-слизисных клеток, кишечных клеток, миоэпителиальных клеток, клеток вставочного протока, клеток бороздчатого протока и т. д.), L-клеток (например, клеток экспрессии GLP-1, и т. д.), энтерохромаффинных клеток (например, клеток экспрессии серотонина), клеток, подобных аргентаффинным клеткам, G-клеток (например, клеток экспресии гастрина), D-клеток (дельта-клеток, например, клеток экспрессии сомастотина), I-клеток (например, клеток экспрессии холецистокинина (CCK), K-клеток (например, клеток экспрессии желудочного ингибиторного пептида), клеток P/D1 (например, клеток экспрессии грелина), главных клеток (например, клеток экспрессии пепсина) и S-клеток (например, клеток экспрессии секретина). В другом примере способ настоящего изобретения включает повышение уровня экспрессии T1R в клетках экспрессии T1R. В другом примере способ настоящего изобретения включает повышение уровня секретина клеток экспрессии T1R.

В еще другом аспекте изобретения способ настоящего изобретения, например, модуляция хемосенсорного рецептора и/или его лиганда включает модуляцию, лечение и/или профилактические меры в отношении болезненного состояния, связанного с желудочно-кишечной системой, включая без какого-либо ограничения, болезненные состояния, связанные с моторикой пищевода (например, перстнепищеводная ахалазия, истерический комок, ахалазия, диффузный спазм пищевода и связанные с моторикой расстройства, склеродермия, затрагивающая пищевод и т. д.), воспалительные заболевания (например, желудочно-пищеводный рефлюкс и эзофагит, инфекционные эзофагиты и т. д.), язву желудка и двенадцатиперстной кишки, язву двенадцатиперстной кишки, язву желудка, ульцерогенную аденому поджелудочной железы, стрессовые язвы и эрозии поверхности желудка, язвы и эрозии поверхности желудка, связанные с приемом лекарств, гастрит, рак пищевода, опухоли желудка, нарушения поглощения (например, поглощения конкретных питательных веществ, таких как углеводы, белки, аминокислоты, жир, холестирол и жирорастворимые витамины, вода и натрий, кальций, железо, водорастворимые витамины и т. д.), расстройства в виде нарушений всасывания, нарушения функции слизистой оболочки (например, воспалительные или инфильтрирующие нарушения, биохимические или генетические патологии, нарушения работы эндокринной и метаболической систем, энтеропания с белковой дистрофией и т. д.), аутоиммунные заболевания пищеварительного тракта (например, глютеновая болезнь, болезнь Крона, язвенный колит и т. д.), синдром раздражения толстой кишки, воспалительное заболевание кишечника, осложнения в результате перенесенного воспалительного заболевания кишечника, внекишечные проявления перенесенного воспалительного заболевания кишечника, нарушения моторики кишечника, сосудистые нарушения работы кишечника, нарушения работы прямой кишки (например, геморрой, воспаление заднего прохода и т. д.), рак толстой и прямой кишок, опухоли тонкой кишки, рак заднепроходного отверстия, нарушения печеночного метаболизма, гипербилирубинимея, гепатит, заболевание печени в результате злоупотребления алкоголем и цирроз печени, билиарный цирроз печени, новообразования в печени, инфильтрирующие болезни и нарушения обмена веществ, которые поражают печень (например, жировая инфильтрация печени, гепатоцеребральный синдром Рейе, диабетическая гликогенная болезнь, болезнь накопления гликогена, болезнь Вильсона-Коновалова, пигментный цирроз печени), болезни желчного пузыря и желчных протоков, нарушения работы поджелудочной железы (например, панкреатит, недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы, рак поджелудочной железы и т. д.), эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы и т. д.

В еще другом аспекте изобретения способ настоящего изобретения, например, модуляция хемосенсорного рецептора и/или его лиганда, который включает модуляцию, лечение и/или профилактические меры против болезненного состояния, связанного с нарушениями обмена веществ, например, с нарушениями аппетита, веса тела, приема еды или жидкости или с реакцией субъекта на принимаемую еду или жидкость, которые сопровождаются либо появлением состояния пресыщения или ощущением субъектом состояния сытости, а также связанного с потреблением пищи и регулированием приема пищи (например, недостаточное питание, которое приводит к нехватке предоставляемой белками энергии, физиологические ухудшения здоровья, связанные с недостаточным питанием, которое приводит к нехватке предоставляемой белками энергии и т. д.), ожирением, вторичным ожирением (например, гипотиреозом, болезнью Кушинга, инсулиномой, гипоталамическими нарушениями и т. д.), расстройством пищевого поведения (например, нервно-психической анорексией, булимией и т. д.), авитаминозом и избытком витаминов, инсулиновым обменом веществ, диабетом (I и II типа) и с осложнениями, вызванными этими болезнями (например, нарушением работы кровеносных сосудов, ретинопатией, диабетической нефропатией, диабетической невропатией, диабетическими язвами на ступнях и т. д.), глюкозным обменом веществ, жировым обменом веществ, гипоглекимией, гиперглицинемией, гиперлипопротеинемией и т. д.

В еще другом аспекте изобретения способ настоящего изобретения, например, модуляция хемосенсорного рецептора и/или его лиганда, включает модуляцию, лечение и/или профилактические меры против болезненного состояния, связанного с функциональными желудочно-кишечными расстройствами, например, при отсутствии каких-либо конкретных патологических условий, таких как те, что сопровождают язву желудка и двенадцатиперстной кишки и рак, пациент страдает абдоминальным расстройством пищеварения, например, ощущает вздутие живота, тошноту, рвоту, боли в животе, потерю аппетита, обратный поток кислоты желудочного сока или абнормальный стул (запор, понос и тому подобное), которые необязательно основаны на задержке содержимого кишечно-желудочного тракта, особенно в желудке. В одном примере функциональные желудочно-кишечные расстройства, которые включают болезненное состояние без какого-либо органического заболевания кишечно-желудочного тракта, однако сопровождаемое одним или несколькими воспроизводимыми желудочно-кишечными симптомами, которые оказывает отрицательное влияние на качество жизни субъекта, например, человека.

Типичные функциональные кишечно-желудочные расстройства без какого-либо ограничения включают функциональную диспепсию, состояние желудочно-пищеводного рефлюкса, диабетический гастропарез, пептический эзофагит, послеоперационную дисфункцию желудочно-кишечного тракта и подобные им расстройства, тошноту, рвоту, болезненные ощущения, изжогу, чувство вздутия живота, тяжести в желудке, отрыжку, корчи в области груди, боль в области груди, желудочный дискомфорт, потерю аппетита, дисфагию, обратный поток кислоты желудочного сока, боли в животе, запор, понос, одышку, чувство нехватки воздуха, практическое отсутствие жизнедеятельных стимулов или отсутствие прилива энергии либо трудности с глотанием, чувство присутствия инородного тела в организме, быструю утомляемость, окоченение шеи, судороги мышц, сухость во рту (ощущение сухого рта, чувство жажды и т. д.), тахипноэ, ощущение жжения в желудочно-кишечном тракте, ощущение холода в конечностях, трудности с концентрацией внимания, раздражительность, нарушение сна, головную боль, общее недомогание, сердцебиение, ночную потливость, чувство тревоги, головокружение, утрату ощущения равновесия и чувства собственного тела, ощущение жара, чрезмерную потливость, депрессию и т. д.

В еще одном аспекте изобретения раскрывается способ настоящего изобретения, например, модуляция хемосенсорного рецептора и/или его лиганда, который включает модуляцию, лечение и/или профилактические меры против повышения или активации пищеварительных процессов, процессов всасывания пищи в организм, уровня питательных веществ в крови и/или подвижности желудочно-кишечного тракта субъекта, например, против активации опорожнения желудка (например, очистки содержимого желудка), снижения увеличения размеров живота в течение раннего послеобеденного периода, улучшения аппетита и т. д. В общем случае такая активация может быть достигнута либо непосредственным образом, либо через повышение секрекции регуляторных веществ, например, гормонов и т. д.

В еще одном аспекте изобретения раскрывается способ по настоящему изобретения, например, модуляция хемосенсорного рецептора и/или его лиганда, включает усиление одной или нескольких функций желудочно- кишечного- тракта субъекта, например, с целью улучшения качества жизни субъекта или его состояния здоровья.

В одном аспекте изобретения настоящее изобретение раскрывает фармацевтическую композицию, которая содержит терапевтически эффективное количество одного или более соединений в соответствии с настоящим изобретением, или его солей, сольватов и/или пролекарств необязательно с соответствующим количеством разбавителя, приемлемого с фармацевтической точки зрения. В другом аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество одного или более соединений в соответствии с настоящим изобретением или его солей, сольватов и/или пролекарств; и соответствующее количество среды, приемлемой с фармацевтической точки зрения, с тем, чтобы обеспечить получение формы для надлежащего введения его пациенту.

В одном аспекте изобретения, при введении пациенту соединения в соответствии с настоящим изобретением и необязательные разбавители, приемлемые с фармацевтической точки зрения, стерильны. В одном аспекте изобретения при внутривенном введении соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительным носителем является вода. В качестве жидких носителей также можно использовать физиологические растворы, водные растворы декстрозы и глицерина, в особенности те растворы, которые предназначены для впрыскивания. Подходящие фармацевтические среды, которые также включают такие лекарственные субстанции как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое сбежавшее молоко, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и подобные им субстанции. Если нужно, то предложенные фармацевтические композиции также могут содержать незначительные количества увлажняющих или эмульсирующих агентов либо буферных веществ pH. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, уплотняющие, смазывающие и красящие агенты.

Фармацевтические композиции, которые содержат соединения в соответствии с настоящим изобретением, могут быть изготовлены с помощью процессов обычного смешивания, растворения, грануляции, изготовления драже, растирания в порошок, превращения в эмульсию, инкапсуляции, захватывания или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычным образом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, растворителей, формообразующих наполнителей или вспомогательных средств, которые облегчают обработку соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, для превращения его в препараты, которые могут быть использованы в качестве фармацевтических средств. Правильная технология изготовления лекарственного средства зависит от выбранного направления введения препарата.

Предложенные фармацевтические композиции могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, гранул, капсул, капсул, которые содержат жидкости, порошки и составы замедленного высвобождения, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев или любые другие формы препаратов, удобные для применения. В некоторых аспектах изобретения носителем, приемлемым с фармацевтической точки зрения, является капсула (обратитесь, например, к Grosswald et al, Патент США №5698155). Другие примеры удобных фармацевтических носителей описаны в предметной области (обратитесь к Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 20^th Edition, 2000).

Соединение согласно настоящему изобретению для местного применения может быть подготовлен в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и т. д., что хорошо известно в предметной области.

Системные составы, которые включают составы, созданные для введения с помощью инъекции, например, под кожу, внутрь вены, внутрь мышцы, внутрь оболочки или внутрь брюшины, а также те составы, которые созданы для введения внутрь кожи, слизистой оболочки, через полость рта и легочным путем. Системные составы могут быть изготовлены в комбинации с дополнительным активным агентом, который улучшает мукоцилиарный клиренс в слизи дыхательных путей или снижает вязкость слизи. Эти активные агенты, которые содержат, но не ограничиваются блокаторами натриевых каналов, антибиотиками, N-ацетил цистеином, гомоцистеином и фосфолипидами.

В некоторых аспектах изобретения соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, изготавливают в виде составов в соответствии со стандартными процедурами, как фармацевтическая композиция, подходящая для внутривенного введения людям. Обычно соединения в соответствии с настоящим изобретением для внутривенного введениия, являются растворами в стерильном изотоническом водном буфере. Для инъекции соединение в соответствии с настоящим изобретением, может быть изготовлено в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферных растворах, таких как сбалансированный солевой раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой буферный раствор. Раствор может содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующий, стабилизирующий агент и/или диспергирующий агенты. В случае необходимости фармацевтические композиции также могут содержать растворяющий агент.

Фармацевтические композиции для внутривенного применения по желанию могут содержать местный анестетик, такой как лигнокаин для облегчения боли в месте инъекции. В общем случае ингредиенты обеспечиваются либо раздельно или смешиваются вместе в лекарственной форме с однократной дозировкой, например, в виде лиофилизированного порошка или обезвоженного концентрата, который находитя в герметичном контейнере, таком как ампула, или в виде маленького пакета, на которой (котором) указано количество активного агента. Когда соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, вводится вливанием, оно может быть дозировано, например, в бутылочке для вливания, которая содержит стерильную воду фармацевтического класса или соляной раствор. Когда соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, вводится инъекцией, ампула со стерильной водой для инъекции или с соляным раствором может быть подготовлена таким образом, чтобы ингредиенты смешались до введения.

Для введения через слизистую оболочку в составе используются смачивающие агенты, которые соответствуют тому барьеру, через который нужно пройти. Такие смачивающие агенты, как правило, известны специалистам из предметной области.

Фармацевтические композиции для введения через полость рта могут быть в форме таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или, например, эликсиров. Фармацевтические композиции для ввода через полость рта могут содержать один или несколько выбираемых по желанию агентов, например, агентов замены сахара, таких как фруктоза, аспартам или сахарин; а также агенты для придания вкуса, такие как перечная мята, масло грушанки, или же красящие агенты на основе вишни и консерванты, предназначенные для создания препарата приятного вкуса с фармацевтической точки зрения.

Кроме того, там, где фармацевтические композиции используются в виде таблетки или пилюли, на них может быть нанесено покрытие для замедления их разрушения и поглощения в желудочно-кишечном тракте, посредством чего обеспечивается длительное воздействие в течение продленного периода времени. Избирательно проницаемые мембраны, окружающие возбуждающее соединение, активное с осмотической точки зрения, также пригодны для использования в соединениях настоящего изобретения, предназначенных для введения через полость рта. В этих более поздних платформах доставки жидкость из окружающей среды вокруг капсулы впитывается с помощью возбуждающего соединения, которое разбухает, проталкивая агент или композицию агента через отверстие. Эти платформы доставки могут обеспечить профиль доставки, по существу, нулевого порядка в отличие от насыщенных всплесками профилей составов немедленного действия. Также могут быть использованы такие материалы для задержки по времени как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Композиции для ввода через полость рта, которые содержат стандартные среды, такие как маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и т. д. Такие среды предпочтительно относятся к классу фармацевтических сред.

Для жидких лекарственных препаратов, предназначенных для приема через полость рта, таких как, например, суспензии, эликсиры, растворы, пригодные носители, формообразующие наполнители или растворители, которые содержат воду, соляной раствор, алкиленгликоли (например, пропиленгликоль), полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль), масла, спирты, слегка кислотные буферные растворы, где pH=4-6 (например, ацетат, цитрат, аскорбат с количеством вещества приблизительно от 5,0 милимолей и до приблизительно 50,0 милимолей) и т. д. Сюда дополнительно можно добавить агенты придания вкуса, консерванты, красящие агенты, соли желчных кислот, ацилкарнитины и подобные им соединения.

Для введения через щеку фармацевтические композиции могут принимать форму таблеток, леденцов и т. д., скомпонованных традиционным образом.

Составы жидких лекарств, пригодные для введения с помощью распылителей, приспособлений для разбрызгивания жидкости и устройств для распыления аэрозолей сверхвысокой плотности, которые, как правило, содержат соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, вместе с носителем, приемлемым с фармацевтической точки зрения. Предпочтительно, чтобы носитель, приемлемый с фармацевтической точки зрения, был жидкостью, такой как спирт, вода, полиэтиленгликоль или перфторкарбон. По желанию для изменения свойств аэрозоля раствора или суспензии соединений, полученных в соответствии с настоящим изобретением, может быть добавлен другой материал. Предпочтительно, чтобы этот материал был жидким, таким как спирт, глицерин, полигликоль или жирная кислота. Другие способы создания растворов жидких лекарств или суспензий, которые пригодны для применения в устройствах для распыления аэрозолей, известны специалистам, квалифицированным в предметной области (см., например, Biesalski, United States Patent No. 5112598; Biesalski, United States Patent No. 5556611).

Соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, также может быть скомпоновано в виде ректальных и вагинальных фармацевтических соединений, таких как суппозитории или микроклизмы, например, как те, которые содержат традиционные основы суппозиториев, такие как кокосовое масло или другие глицериды.

В дополнение к описанным ранее составам соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, также может быть скомпоновано как препарат долговременного действия. Такие составы долговременного действия могут быть введены с помощью имплантантов (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, может быть скомпоновано вместе с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, такими как эмульсия в приемлемом для этого масле) или ионообменными смолами либо такими материалами, как слаборастворимые производные, например, слаборастворимая соль.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением и/или фармацевтическая композиция на его основе, в общем случае, должны использоваться в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. При использовании для лечения или предотвращения болезней или расстройств соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, и/или фармацевтические композиции на их основе вводятся или применяются в терапевтически эффективном количестве.

Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое должно быть эффективным для лечения конкретного расстройства или представленного здесь болезненного состояния, будет зависеть от природы расстройства или болезненного состояния, и может быть определено с помощью стандартных клинических способов, известных специалистам в предметной области. Помимо этого, для оказания помощи в идентификации диапазонов оптимальных доз по желанию могут быть использованы анализы, проводимые in vitro или in vivo. Конечно, введенное количество соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, среди других факторов будет зависеть от субъекта лечебного процесса, его веса, серьезности болезни, способа введения и решения врача, предписывающего медикаментозное лечение.

Например, доза может быть доставлена в виде фармацевтической композиции одним введением, несколькими введениями или с помощью управляемого высвобождения соединения в организме пациента. В некоторых аспектах изобретения с использованием соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, его ввод выполняется через полость рта и сопровождается продолжительным высвобождением. Дозировка может быть повторена с перерывами, может быть введена отдельно или в комбинации с другими лекарствами и ее применение может продолжаться столько, сколько потребуется для эффективного лечения болезненного состояния или расстройства.

Подходящие диапазоны доз для введения через полость рта зависят от эффективности соединений, но в общем случае они соответствуют интервалу приблизительно от 0,001 мг и приблизительно до 200 мг соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, в расчете на килограмм веса тела. Диапазоны доз могут легко определяться способами, известными лабораторным работникам средней квалификации в предметной области.

Подходящие диапазоны доз для введения внутривенно (i.v.) составляют от приблизительно 0,01 мг и приблизительно до 100 мг в расчете на килограмм веса тела. Подходящие диапазоны доз для внутриносового введения в общем случае составляют от приблизительно 0,01 мг и приблизительно до 1 мг в расчете на килограмм веса тела. Суппозитории, которые обычно содержат от приблизительно 0,01 мг и приблизительно до 50 мг соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, в расчете на килограмм веса тела и активный ингредиент, значение которого изменяется в диапазоне приблизительно от 0,5% и приблизительно до 10% веса тела. Рекомендованные дозы внутрикожного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного, эпидурального, подъязычного или внутримозгового введения находятся в диапазоне от приблизительно 0,001 мг и приблизительно до 200 мг в расчете на килограмм веса тела. Эффективные дозы могут быть экстраполированы на основании кривых доза-ответ, полученных in vitro или с помощью систем моделей животных. Такие модели и системы для животных хорошо известны специалистам в предметной области.

В одном аспекте изобретения терапевтически эффективная доза настоящего изобретения, описанная в данной заявке, обеспечит лечебную пользу без привнесения значительной токсичности. Токсичность соединений, полученных в соответствии с настоящим изобретением, может быть определена с помощью стандартных фармацевтических процедур и легко установлена квалифицированным лабораторным работником. Соотношение доз, приводящих к токсическому и терапевтическому действию, называется терапевтическим индексом. Соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, демонстрирует предпочтительно особо высокие терапевтические индексы при лечении болезней и расстройств. Доза настоящего изобретения, описанная в данной заявке, будет находиться предпочтительно в диапазоне циркулирующих концентраций, которые содержат эффективную дозу с малой или нулевой токсичностью.

В некоторых аспектах настоящего изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением, и/или фармацевтические композиции этих соединений могут быть использованы в комбинированной терапии, по меньшей мере, еще с одним другим агентом. Соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, и/или фармацевтическая композиция этого соединения и другой агент могут действовать аддитивно или, что более предпочтительно, синергическим образом. В некотором осуществлении настоящего изобретения соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, и/или фармацевтическая композиция этого соединения вводится одновременно с другим агентом, который может быть частью той же самой фармацевтической композиции, что и соединение согласно настоящему изобретению, или же другой фармацевтической композиции. В других аспектах настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению вводится до введения другого агента или после него.

Препараты

Исходное сырье, используемое для приготовления соединений, полученных в соответствии с настоящим изобретением, то есть, различные структурные подклассы и образцы соединений искусственно созданных предшественников предложенных соединений, которые созданы по формуле (I), часто представляет собой известные соединения или может быть синтезировано известными способами, описанными в литературе, либо имеется в продаже у различных предприятий, хорошо известных специалистам средней квалификации в предметной области, таких как, например, компания Sigma-Aldrich Corporation из Сент-Луи, штат Миссури, США и ее филиалы Fluka и Riedel-de Haen, расположенные в других различных уголках света, и другие хорошо известные поставщики химических веществ, такие как Fisher Scientific, TCI America, Филадельфия, штат Пенсильвания, ChemDiv, Сан-Диего, штат Калифорния, Chembridge, Сан-Диего, штат Калифорния, Asinex, Москва, РФ, SPECS/BIOSPECS, Голландия, Maybridge, графство Корнуолл, Англия, Acros, TimTec, РФ, Comrenex, южный Сан-Франциско, штат Калифорния и ASDI Biosciences, Ньюарк, штат Делавер.

Общепризнано, что квалифицированный лабораторный работник в области органической химии может легко провести синтез многих из материалов исходного сырья и выполнить без дальнейших указаний последующие манипуляции, то есть, выполнение многих желательных манипуляций находится в пределах функциональных обязанностей и практических навыков квалифицированного лабораторного работника. представляет собой манипуляции, которые включают уменьшение объема карбонильных соединений в соответствующих спиртах, окислениях, ацилированиях, замещениях в ароматическом ядре, как в электрофильных, так и в нуклеофильных соединениях, образованиях простых эфиров, образованиях сложных эфиров, омылениях, нитрованиях, водородоподобных соединениях, восстановительном аминировании и тому подобных соединениях. Эти манипуляции обсуждаются в текстах стандартных изданий, таких как March's Advanced Organic Chemistry (3d Edition, 1985, Wiley-Interscience, New York), Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis, и в различных томах и изданиях o'iMethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), а также в аналогичных изданиях. Многие исходные способы для приготовления сырьевых материалов, которые содержат гетероциклические, гетероарильные и арильные кольца, замещенные различным образом (предшественники Ar, hAr¹ и/или hAr²), могут быть найдены в Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), чьи различные тома работ и издания доступны у Georg Thieme Verlag, Штутгарт. Полное раскрытие содержание упомянутых здесь трактатов настоящим в своей полноте включено в настоящую заявку посредством ссылки с целью принятия во внимание содержащихся там учений касательно способов синтеза органических соединений и их предшественников.

Квалифицированный лабораторный работник также легко поймет, что определенные реакции наилучшим образом проводятся тогда, когда в молекуле маскируется или защищается другая функциональность, в результате чего удается избежать любых нежелательных побочных реакций и/или содействовать увеличению выхода по веществу основной реакции. Квалифицированный лабораторный работник часто использует защитные группы для того, чтобы реализовать такое увеличение выхода по веществу или избегнуть нежелательных реакций. Описания этих реакций можно найти в литературе, и они также хорошо известны квалифицированным лабораторным работникам. Примеры многих из этих манипуляций могут быть найдены, например, у T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^r Ed., John Wiley & Sons (1999).

Некоторые типичные способы синтетического производства предложенных соединений представлены ниже в Схемах 1-3.

Схема 1: Получение замещенных производных 4-аминохинолин-3-карбоксилата (VI) из замещенных анилинов (I)

Как показано в Схеме 1, замещенные производные 4-аминохинолина-3-карбоксилата (VI) могут быть созданы в результате реакции соответствующих анилинов I с 2-(алкоксиметилен)малонатами II с последующей циклизацией полученных промежуточных веществ III при повышенной температуре для обеспечения получения гидроксильных промежуточных веществ IV, которые могут быть обработаны с помощью POСl₃ или SO₂Сl₂для формирования соответствующих производных хлорида V, которые могут быть дополнительно обработаны аммиаком или аминами с целью получения необходимых амино-хинолинов VI. (Kamal, A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2021-2029; Fryer, R. I. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 1669-1673; Bi, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,14, 1577-1580; Li, S. Y. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7370-7376. Koga, H. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363.).

Схема 2: Получение замещенных производных 4-аминохинолин-3-карбоксилата (VI) из замещенных производных 2-аминобензойной кислоты (VIII)

Замещенные производные 4-аминохинолина-3-карбоксилата (VI) также могут быть приготовлены с помощью реакции между соответствующими 2-аминобензойными кислотами VIII с фосгеном или его эквивалентом для получения ангидридов IX карбоксиантранилиновой кислоты, которые далее могут вступить в реакцию с Х для получения производных IV (Mai, A. Et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 6897-6907. Beutner, G. L. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 7058-7061, и материалы, использованные при экспертизе настоящей заявки), которые в свою очередь могут быть преобразованы в VI так, как описано в Схеме 1.

Схема 3: Получение замещенных производных 4-аминохинолин-3-карбоксилата (VI из замещенных производных 2-аминобензонитрила (XI)

Замещенные производные 4-аминохинолина-3-карбоксилата (VI) также могут быть приготовлены с помощью реакции между соответствующими аминобензонитрилами XI и X для получения производных амина XII (Sestili, I. et al. Eur. J. Med. Chem. 2004, 39, 1047-1057. Doucet-Personeni, C. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3203-3215. Veronese, A. C. et al. Tetrahedron 1995, 51, 12277-12284, и материалы, использованные при экспертизе настоящей заявки), которые могут быть дополнительно алкилированы для получения замещенных амино-хинолинов VI так, как показано в Схеме 3. Аминохинолины XII также могут быть приготовлены с помощью присоединения по Михаэлю 2-аминобензонитрилов XI к различным производным ненасыщенного α, β-карбоксилата XIII, XIV или XV с целью получения продуктов присоединения XVI (MacNab, H. et al. Synthesis 2009, 2171-2174. Vicario, J. L. Synthesis 2007, 2065-2092, и материалы, использованные при экспертизе настоящей заявки.), которые могут быть дополнительно циклизированы для аминохинолинов XII (Han, G. F. et al. Synth. Commun. 2009, 39, 2492-2505. Tabarrini, O. et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2921-2928. Shutske, G. M. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 1805-1813, и материалы, использованные при экспертизе настоящей заявки).

Примеры

Теперь, когда изобретение описано в общих чертах, оно легко становится более понятным за счет ссылки на следующие примеры, которые представлены в виде иллюстративного рисунка и не считаются ограничивающими изобретение. Понятно, что различные модификации и изменения могут быть внесены в типичные осуществления изобретения, представленные в настоящей заявке, без отхода от сущности и объема изобретения.

Пример A: 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилата (Пример Aa, 1,23 г, 5,0 ммоль) в EtOH (20,0 мл) при комнатной температуре был добавлен водный NaOH (2.0 N, 5,0 мл). Затем реакционная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов. После этого раствор был отфильтрован и промыт водой. Фильтрат был охлажден до 0°C и осторожно нейтрализован с помощью HСl (1 N) до pH=7. Большая часть EtOH была удалена под сниженным давлением, а осадок был собран с помощью фильтрации, промыт холодной водой и высушен в вакууме для получения титульного соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,01 г, 93%).¹HNMR (400 Мгц, DMSO-d₆) δ 3,89 (s, 3H), 7,40 (dd, J=2,8, 9,4 Гц, 1H), 7,73 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,77 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,77 (s, 1H). MS 219 (MH⁺).

Пример Aa: этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилат

Смесь этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилат (Пример Ab, 796 мг, 3,0 ммоль) и аммиака (25% водный раствор, 10 мл) в изопропаноле (40 мл) перемешивалась при температуре 110°C в реакторе высокого давления в течение ночи. Затем наибольшая часть раствора была удалена при пониженном давлении, а реакционная смесь разбавлена водой. Осадок был собран с помощью фильтрации, промыт холодной водой и высушен в вакууме для получения титульного соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (680 мг, 92%),¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,33 (t, J=7,0 Гц, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (q, J=7,0 Гц, 2H), 7,36 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,23 (bs, 2H), 8,77 (s, 1H). MS 247 (MH⁺).

Пример Ab: этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилат

Смесь этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилат (Пример Ac, 1,24 г, 5,0 ммоль) в POСl₃ нагревалась в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор был охлажден до комнатной температуры и выпарен при пониженном давлении. Остаток был тщательно резко охлажден льдом и нейтрализован с помощью 2.0 N NaOH до pH=7. Осадок был собран с помощью фильтрации, промыт холодной водой и высушен в вакууме для получения титульного соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,29 г, 97%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,36 (t, J=7,0 Гц, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,41 (q, J=7,0 Гц, 2H), 7,57 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 8,05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,97 (s, 1H), MS 266. 268 (MH⁺).

Пример Aс: этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилат

Смесь 4-метоксианилина (12,3 г, 100 ммоль) и 2-(этоксиметилен) малонат диэтила (21,6 г, 100 ммоль) перемешивалась при температуре 120°C в токе азота на протяжении 4 часов. Раствор был охлажден до комнатной температуры, после чего туда был добавлен Ph₂O (100 мл). Затем реакционная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником на протяжении 8 часов при температуре 260°C в токе азота. Раствор был охлажден до комнатной температуры и разбавлен гексаном. Полученный в результате осадок был собран с помощью фильтрации, промыт 25% этилацетатом в гексане и высушен в вакууме для получения этил 4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (4,21 г, 17%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,26 (t, J=7,0 Гц, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,19 (q, J=7,0 Гц, 2H), 7,32 (dd, J=3,2, 9,6 Гц, 1H), 7,55 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,27 (s, 1H). MS 248 (MH⁺).

Пример B: 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-метил-хинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена как и в Примере А из этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)-пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Ba) в виде твердого вещества не совсем белого цвета (41%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,73 (t, J=7,6 Гц, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,33-1,42 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,00-3,05 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,89 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,85 (bs, 1H), 12,28 (bs, 1H), 12,78 (bs, 1H). MS 360 (MH⁺).

Пример Ba: этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)-пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-N-пропилпропан-амида (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221, 1,38 г, 5,0 ммоль) и ацетоацетату этила (0,66 г, 5,0 ммоль) в сухом толуоле (150 мл) при комнатной температуре в токе азота капля за каплей из шприца был добавлен SnСl₄ (2,61 г, 10,0 ммоль). После пребывания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником на протяжении дополнительных 5 часов. Раствор был охлажден до комнатной температуры, и при пониженном давлении был удален растворитель. Остаток был растворен с помощью EtOAc, после чего при комнатной температуре был добавлен водный NaOH (2N) до достижения pH>8. Раствор был отфильтрован, и органический слой отделен. Водный слой был экстрагирован с помощью EtOAc (5 X). Комбинированный органический слой был промыт в концентрированном растворе соли и высушен с использованием Na₂SO₄. После испарения растворителя остаток был очищен хроматографическим способом в силикагеле (0,5% MeOH в EtOAc) для получения титульного соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,63 г, 84%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,73 (t, J=7,6 Гц, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,32 (t, J=7,4 Гц, 3H), 1,35-1,42 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,00-3,05 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,31 (q, J=7,4 Гц, 2H), 6,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,08 (s, 2H). MS 388 (MH⁺).

Пример C: 4-амино-5-(2-этилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Подготовлена как и в примере А из этил 4-амино-5-(2-этилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Ca) в виде твердого вещества белого цвета (45%). M.p.: 145-151°C.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,90 (t, J=8 Гц, 6H), 1,48-1,41, (m, 4H), 1,84-1,78 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 4,11 (d, J=8 Гц, 2H), 6,99 (d, J=8 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8 Гц, IH), 7,59 (t, J=8 Гц, 1H), 8,40 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H), 13,91 (brs, 1H). MS 303 (MH⁺).

Пример Ca: этил 4-амино-5-(2-этилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Подготовлен как и в примере Ba из 2-амино-6-(2-этилбутокси)бензонитрил (Пример Cb) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого вещества белого цвета (89%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,90 (t, J=8 Гц, 6H), 1,32(t,J=8 Гц, 3H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,79-1,73 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 4,08 (d, J=4 Гц, 2H), 4,31 (q, J=8 Гц, 2H), 6,92 (dd, J=2, 8 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=2, 8 Гц, 1H), 7,50 (t, J=8 Гц, 1H), 8,04 (brs, IH). MS 331 (MH⁺),

Пример Cb: 2-амино-6-(2-этилбутокси) бензонитрил

К раствору 2-этилбутан-1-ол (1,02 г, 10,0 ммол) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) был осторожно в токе азота добавлен NaH (60% в минеральном масле, 480 мг, 12.0 ммоль) малыми частями при температуре 0°C. Реакционная смесь перемешивалась в токе азота при температуре 0°C на протяжении 2 часов. В этот раствор был добавлен 2-амино-6-фторобензонитрил (1,36 г, 10,0 ммоль), после чего реакционный раствор перемешивался при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 2 часов и затем продолжал перемешиваться в токе азота в течение ночи при температуре 65°C. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, затем резко охлаждена с помощью концентрированного раствора соли и экстрагирована с помощью EtOAc (3 X). Комбинированные органические слои были промыты с помощью концентрированного раствора соли и высушены с использованием Na₂SO₄, отфильтрованы и выпарены при пониженном давлении. Остаток был очищен хроматографическим способом в силикагеле (элюэнт: 20% EtOAc в гексане) для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (1,29 г, 59%).¹H NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 0,93(t, J=8 Гц, 6H), 1,55-1,43 (m, 4H), 1,73- 1,65 (m, 1H), 3,90 (d, J=4 Гц, 2H), 4,10 (brs, 2H), 6,25 (d, J=8 Гц, 1H), 6,34 (d, J=8 Гц, 1H), 7,20 (t, J=8 Гц, 1H).

Пример D: 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Подготовлена, как в примере А из этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Da) в виде твердого вещества белого цвета (67%). M.p.: 195-198°C.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,51 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,07 (d, J=8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8 Гц, 1H), 7,67(t,J=8 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=1, 8 Гц, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,67 (dd, J=1,8 Гц, 2H), 8,76 (brs, 1H), 12,19 (brs, 1H), 12,85 (brs, 1H). MS 395 (MH⁺).

Пример Da: этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db, 1,0 г, 3,15 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) была добавлена изоникотиновая кислота (504 мг, 4,10 ммоль), затем были добавлены EDCI (783 мг, 4,10 ммоль), HOBt (554 мг, 4,10 ммоль) и триэтиламин (414 мг, 4,10 ммоль) при комнатной температуре в токе азота. После этого раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 12 часов, реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении. Остаток был растворен водой и экстрагирован с помощью EtOAc (3X). Водный слой был превращен в основание с помощью 2N NaOH до pH=8 и экстрагирован с помощью EtOAc (3X). Комбинированные органические слои были промыты с помощью концентрированного раствора соли, высушены с использованием МgSO₄, отфильтрованы, концентрированы и очищены хроматографическим способом при элюировании силикогеля с помощью 10% MeOH в дихлорметане для получения титульного соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1,1 г, 83%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,29 (t, J=4 Гц, 3H), 1,51 (s, 6H), 2,94 (s, 3H), 4,28 (q, J=4 Гц, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,93 (dd, J=1, 8 Гц, 1H), 7,24 (dd,,7=1,8 Гц, 5 2H), 7,52 (t, J=8 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=2, 4 Гц, 2H), 8,14 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,67 (dd, J=2, 4 Гц, 2H). MS 423 (MH⁺).

Пример Db: этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Приготовленный, как в примере Ba из бензил l-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил-соли карбоминовой кислоты (Пример Dc) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (91%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,15 (s, 6H), 1,31 (t, J=4 Гц, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,31 (q, J=4 Гц, 2H), 6,85 (d, J=4 Гц, 1H), 7,21 (d, J=4 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8 Гц, 1H), 8,38 (brs, 2H). MS318(MH⁺).

Пример Dc: бензил l-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил-карбамат

К раствору 2-амино-6-(2-амино-2-метилпропокси)бензонитрила (Пример Dd, 30,5 г, 148,6 ммоль) в THF/H₂O (в отношении 1:1, 400 мл) был добавлен NaHCO₃ (24,7 г, 294 ммоль), после этого при комнатной температуре был добавлен бензил (2,5-диоксопирролидин-1-ил) карбонат (44,0 г, 176 ммоль). В течение 4 часов при комнатной температуре проходила реакция с перемешиванием, затем было проведено отделение органического слоя и экстрагирование водного слоя с помощью EtOAc (2X). Комбинированные органические слои были промыты с помощью концентрированного раствора соли и высушены с использованием МgSO₄. После фильтрации растворитель был выпарен, а полученное неочищенное масло очищено хроматографическим способом в силикагеле (элюент: 0-60% EtOAc в гексане) для получения титульного соединения в виде желтого масла (44,8 г, 89%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,30 (s, 6H), 4,02 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,14 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,32 (dd, J=0,8, 8,4 Гц, 1H), 7,12 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,38-7,21 (m, 6H). MS 340 (MH⁺).

Пример Dd: 2-амино-6-(2-амино-2-метилпропокси)-бензонитрил

К раствору 2-амино-2-метилпропан-1-ола (14,4 г, 161 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) малыми порциями в токе азота при температуре 0°C был добавлен NaH (6,8 г, 161 ммоль, 60% в минеральном масле). В течение 30 минут смесь перемешивалась при температуре 0°C и после этого перемешивалась при комнатной температуре еще 30 минут. Раствор был снова охлажден до 0°C, и к нему капля за каплей был добавлен 2-амино-6-фторобензонитрил (20,0 г, 147 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Затем реакционная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником в токе азота на протяжении ночного времени. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и после этого быстро и тщательно охлаждена с помощью водного раствора NH₄Сl с последующим экстрагированием этилацетата (3X). Комбинированные органические слои были промыты с помощью концентрированного раствора соли, высушены с использованием МgSO₄, отфильтрованы и концентрированы. Неочищенная смесь была очищена хроматографическим способом при элюировании силикогеля посредством 10% MeOH в дихлорметане для получения титульного соединения в виде твердого вещества желтого цвета (23,4 г, 71%).¹HNMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,08 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,13(d,J=8,0 Гц, 1H), 6,31 (d,J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (t, J=8,4 Гц, 1H). MS 236 (MH⁺).

Пример E: 4-амино-5-(3-(циклогексиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метил-хинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере А из этил 4-амино-5-(3-(циклогексиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Ea) в виде твердого вещества не совсем белого цвета (13%). MS 400 (MH⁺).

Пример Ea: этил 4-амино-5-(3-(циклогексиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример Eb) и циклогексанамина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (46%). MS 428 (MH⁺).

Пример Eb: 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановая кислота

Приготовлена, как в Примере Ba из бензил 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-пропаноата Пример Ec) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого вещества коричневого цвета (80%). MS 192 (MH⁺).

Пример Ec: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропаноат

К раствору бензил 3-(2-амино-3-цианофенокси)-2,2-диметил-пропаноата (Пример Ed, 200 мг, 0,56 ммоль) вAcOH (5 мл) при комнатной температуре был добавлен железный порошок (158 мг, 2,82 ммоль). После этого реакционная смесь перемешивалась при температуре 90°C в течение 1 часа. Затем реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и разбавлена с помощью AcOEt. Остаток был отфильтрован, а фильтрат последовательно промыт - вначале с использованием 1 N NaOH и затем с помощью концентрированного раствора соли, отфильтрован и выпарен с использованием Na₂SO₄. Остаток был очищен хроматографическим способом с использованием силикогеля с (элюент: 40% EtOAc в гексане) для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (187 мг, 100%). MS 325 (MH⁺).

Пример Ed: бензил 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметилпропаноат

К раствору бензил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата (Yang, D. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 9966. 6,68 г, 32.1 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) в токе азота при температуре 0°C был осторожно маленькими порциями добавлен NaH (60% в минеральном масле, 3,5 г, 87,5 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в токе азота при температуре 0°C на протяжении 2 часов. К этому раствору был добавлен 2,6-динитробензонитрил (6,19 г, 32,1 ммоль), после чего реакционный раствор в токе азота на протяжении ночного времени перемешивался при температуре от 0°C до комнатной температуры. Реакционная смесь была резко охлаждена с помощью концентрированного раствора соли и экстрагирована с помощью EtOAc (3X). Комбинированные органические слои были промыты с помощью концентрированного раствора соли и высушены с использованием Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток был очищен хроматографическим способом с использованием элюирования силикагеля (элюат: 20% EtOAc в гексане) для получения титульного соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (10,0 г, 87%). MS 355 (MH⁺).

Пример F: гидрохлорид 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты

К суспензии 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-гидрохлорид карбоновой кислоты (Пример H, 1,0 г, 3,33 ммоль) в этаноле (10 мл) был добавлен раствор HСl на 1,25 молей в этаноле (2,93 мл, 3,66 ммоль). Прозрачный раствор перемешивался в течение 30 минут и выпаривался до сухости для получения гидрохлорида 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (1,12 г, 100%) в виде твердого вещества белого цвета.¹HNMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,30 (m, 1H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,53-1,72 (m, 5H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 4,78-4,82 (m, 1H), 7,29-7,31 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,61-7,63 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (t, J=8,4 Гц, 1H), 9,30 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H). MS 301 (MH⁺-HCl).

Пример G: натрий 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример H, 1.0 г, 3,33 ммоль) в этаноле (20 мл) был добавлен раствор NaHCO₃ (294 мг, 3,50 ммоль) в воде (15 мл). Смесь перемешивалась и нагревалась до 60°C, пока раствор не становился прозрачным, затем она выпаривалась до сухости для получения натрий 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (1,07 г, 100%) в виде твердого вещества белого цвета.¹HNMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,25-1,45 (m, 3H), 1,50-1,70 (m, 5H), 1,53-1,72 (m, 5H), 1,98-2,00 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 4,59-4,63 (m, 1H), 6,87-6,89 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,20-7,22 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (t, J=8,0 Гц, 1H). MS 301 (MH⁺+H-Na).

Пример H: 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

К раствору этил 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Ha, 110 г, 0,335 молей) в EtOH (450 мл) при комнатной температуре был добавлен водный раствор (200 мл) NaOH (33,5 г, 0,837 молей). Затем реакционная смесь в течение ночного времени нагревалась в колбе с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждался до 0°C и тщательно нейтрализовался с использованием 4N HСl до pH=7. Полученный в результате раствор концентрировался под сниженным давлением для удаления большей части EtOH. Осадок был собран с помощью фильтрации и повторно растворялся в EtOH (4 L) при температуре 65°C и обрабатывался активированным углем (5 г) на протяжении 30 минут. Активированный уголь был удален с помощью фильтрации сквозь целит, а фильтрат прошел концентрацию. Осадок был собран с помощью фильтрации, промывался холодной водой и на протяжении ночного времени сушился в вакууме при температуре 60°C для получения титульного соединения в виде твердого вещества белого цвета (100 г, 99%). M.p.: 220.0-221.5°C.¹HNMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,28-1,72 (m, 8H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 4,69-4,71 (m, 1H), 7,10-7,12 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,0 Гц, 1H), 12,80 (brs, 1H), MS 301 (MH⁺). Атомарный анализ вычисленных (найденных) значений для C₁₇H₂₀N₂O₃: C, 67,98% (67,74%); H, 6,71% (7,01%); N, 9,33% (9,40%).

Пример Ha: этил 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Раствор этил 3-оксобутаноата (29,9 г, 0,230 молей) в безводном толуоле (200 мл) был добавлен к раствору 2-амино-6-(циклогексилокси)-бензонитрила (Пример Hb, 49,8 г, 0.230 молей) в безводном толуоле (1 000 мл) в токе азота. Процедура смешивания проходила при комнатной температуре в 3-литровой колбе с круглым дном, установленной в масляной бане. SnСl₄ (53,9 мл, 0,461 молей) медленно добавлялся в течение приблизительно 1 часа. Затем температура масляной бани была поднята до 110°C, и реакционная смесь перемешивалась при этой температуре в течение 2,5 часов. Затем она охлаждалась до 5°C, по-прежнему, находясь в токе азота, после этого толуол сцеживался из несмешивающегося вязкого масла, находящегося в нижней части колбы. В дополнение к этому вязкое масло концентрировалось в вакууме при температуре 60°C, повторно растворялось в кипящем этил ацетате (1 л) и поступало к 4-литровую коническую колбу Эрленмейера. Раствор был разбавлен более объемным количеством EtOAc (1,5 л), охлажден до -15°C и нейтрализован с помощью NaOH (3 N, 500 мл). Органический слой был отделен, и водная эмульсия была еще раз экстрагирована с помощью этил ацетата. Нерастворимые соли олова были отфильтрованы из водного слоя, после этого как соли, так и водный фильтрат были промыты еще раз с помощью водного ацетата. Комбинированные органические слои были высушены с использованием МgSO₄, концентрированы и прошли через колонку с силикагелем с использованием 0-60% этил ацетата в гексане. Продукт был очищен с помощью рекристаллизации от EtOAc для получения титульного соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (64,3 г, 85%).¹HNMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,28-1,34 (m, 1H), 1,32 (t, 3H), 1,37-1,45 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 3H), 1,67-1,71 (m, 2H), 1,99-2,03 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 4,28-4,33(q, J=6,8 Гц, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,95-6,97 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,19-7,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,4 Гц, 1H), 8,15 (brs, 2H). MS 329 (MH⁺).

Пример Hb: 2-амино-6-(циклогексилокси)-бензонитрил

К раствору циклогексанола (19,1 г, 0,191 молей) в безводном тетрагидрофуране (500 мл) был малыми порциями при температуре 0°C и в токе азота добавлен NaH (7,6 г, 40% в минеральном масле, 0,191 молей). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к ней при комнатной температуре капля за каплей был добавлен раствор 2-амино-6-фторобензонитрила (20,0 г, 0,15 молей) в безводном тетрагидрофуране (150 мл). Реакционная смесь подогревалась в колбе с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждалась до комнатной температуры, после чего большая часть тетрагидрофурана была удалена под пониженным давлением. К концентрированной реакционной смеси была добавлена ледяная вода (100 мл), а после нее EtOAc (500 мл). Органический слой был отделен и в свою очередь промыт водой и концентрированным раствором соли, после чего высушен с использованием Na₂SO₄, отфильтрован и выпарен под пониженным давлением. Остаток был очищен хроматографическим способом при элюировании силикогеля с использованием 25-30% EtOAc в гексане для получения 2-амино-6-(циклогексилокси) бензонитрила в виде слегка желтого масла (17,9 г, 56%).¹H NMR (400 МГц, CDСl₃) δ 1,32-1,43 (m, 3H), 1,51-1,55 (m, 1H), 1,62-1,69 (m, 2H), 1,79-1,95 (m, 4H), 4,31-4,36 (m, 3H), 6,23-6,27 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), MS 329 (MH⁺).

Пример Hb: 2-амино-6-(циклогексилокси)-бензонитрил

Альтернативный способ а): К раствору 2-амино-6-(циклогексилокси)-бензонитрила (Пример Hc, 50,0 г, 0,20 молей) в растворе THF/AcOH (в соотношении 1:1 по объему, 500 мл) при комнатной температуре и в азотном токе был одной порцией добавлен железный порошок (34,0 г, 0,61 молей). Реакционная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником под азотным током в течение 40 минут и охлаждалась до комнатной температуры, после чего был добавлен EtOAc (2 литра). Образовавшийся осадок был отфильтрован и промыт с помощью EtOAc. Органический слой был отделен и последовательно промыт водой (2 X 300 мл), водный NaOH (1,0 N, 2 х 300 мл), насыщенным раствором Na₂CO₃ (300 мл), концентрированным раствором соли (300 мл), высушен с использованием Na₂SO₄, отфильтрован и выпарен при сниженном давлении. Остаток был очищен хроматографическим способом при элюировании силикогеля с использованием 25% EtOAc в гексане для получения 2-амино-6-(циклогексилокси) бензонитрила в виде бледно-желтого масла (45,0 г, 94%), которое затвердело после хранения в течение ночи при комнатной температуре.

Альтернативный способ b): 3-литровая колба с круглым дном и 3 горлышками была первый раз очищена азотом. После этого в токе азота был добавлен 10% Pd/C (2,81 г), а вслед за ним 2-(циклогексилокси)-6-нитробензонитрил (Пример Hc, 43,2 г, 0,175 молей), безводный этанол (389 мл) и уксусная кислота (80,4 мл). К колбе подсоединены конденсатор с обратным охладителем, капельная воронка, которая содержит раствор аммиачного формиата (49,8 г, 0,790 молей) в безводном метаноле (498 мл), термометр, впускной и выпускной вентили для азота. Раствор аммиачного формиата (75 мл) был добавлен при комнатной температуре, затем реакционная смесь медленно нагревалась, максимум, до 42°C. Смесь тщательно контролировалась до тех пор, пока не было зарегистрировано начало реакции (выделение газа произошло приблизительно при экзотермической температуре 10°C). Инициирование реакции часто занимает до 40 минут перед ее началом. После этого оставшийся раствор аммиачного формиата добавлялся с интенсивностью, которая поддерживала внутреннюю температуру реакции в диапазоне от 40°C до 48°C. После завершения добавления реакционная смесь перемешивалась в течение следующих 10 минут при температуре 45°C и затем охлаждалась до комнатной температуры. Раствор Pd/C был отфильтрован с помощью тефлонового фильтра, а растворитель был выпарен. К остатку была добавлена ледяная вода (1 литр), после чего ее сцедили и вылили. Остаток был растворен в простом диэтиловом эфире, промыт водой, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия, после этого высушен с помощью сернокислого магния и концентрирован. Затем продукт был очищен с помощью силикогеля с использованием изократного DCM для получения продукта в виде масла желтого цвета (31,5 г, 83%).

Пример Hс: 2-(циклогексилокси)-6-нитробензонитрил

К раствору циклогексанола (46,8 грамм, 0,467 молей) в безводном тетрагидрофуране (1 литр) при температуре -40°C с азотным током был добавлен гидрид натрия (20,3 г, 0,508 молей). Реакционной смеси было дозволено подвергнуться медленному нагреванию при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Затем эта смесь была охлаждена до -55°C с последующим добавлением 2,6-динитробензонитрила (78,4 г, 0,406 молей). Реакционная смесь перемешивалась в течение ночи при комнатной температуре, затем охлаждалась до температуры -20°C с последующим добавлением лимонной кислоты (23,4 грамм, 0,122 молей). Затем смесь выливалась в ледяную воду (5 литров), которая содержала лимонную кислоту (7.8 г, 0,041 молей), и перемешивалась 15 минут с последующим сбором выпавшего в осадок продукта посредством фильтрации. Сырой продукт был повторно кристаллизован из изопропанола (750 мл, подогрет до кипения, затем охлажден до 0°C), отфильтрован, промыт изопропанолом (300 мл) и после этого высушен на воздухе для получения 84,4 г твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество было растворено в дихлорметане (169 мл) и отфильтровано через алюминиевую заглушку для получения титульного соединения в виде твердого вещества желтого цвета (83,2 г, 83,2%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,4 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 7,79 (dd, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,84-7,91 (m, 2H).

Пример 1: 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

К раствору этил 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхилонин-3-карбоксилата (Пример 1a, 14,0 г, 36.2 ммоль) в EtOH (140 мл) при комнатной температуре был добавлен водный раствор NaOH (2,0 N, 46 мл). Реакционная смесь перемешивалась при температуре 90°C в течение 4 часов. Полученный в результате раствор был нейтрализован при температуре 0°C до достижения pH=7 с помощью 6 N HСl и концентрировался при пониженном давлении. Остаток был повторно растворен в EtOH (400 мл) и в воде (25 мл), после чего обрабатывался активированным углем (200 мг) при температуре 65°C в течение 30 минут. После удаления активированного угля с помощью фильтрации была выполнена концентрация образовавшегося фильтрата, а полученное в результате твердое вещество белого цвета было очищено от EtOH/H₂O с использованием повторной кристаллизации и высушено в вакууме при температуре 70°C для получения титульного соединения в виде твердого вещества белого цвета (11,5 г, 89%). M.p.: 216-218°C.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,01 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,24 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,86-3,93 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,83 (brs, 1H), 12,34 (brs, 1H), 12,78 (brs, 1H). MS 360 (MH⁺).

Пример 1 a: этил 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Способ A: к раствору 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропил-2,2-диметил-пропанамида (Пример 1b, 11,35 г, 41,27 ммоль) и этил 3-оксобутаноата (5,2 мл, 41,27 ммоль) в безводном 1,2-дихлоэтане (110 мл) и толуоле (110 мл) при комнатной температуре и в токе азота капля за каплей был добавлен SnСl₄ (9,66 мл, 82,55 ммоль). Реакционная смесь подогревалась в течение 3 часов для получения обратного потока. Раствор был охлажден до комнатной температуры, и растворитель удален под сниженным давлением. Остаток был растворен в EtOAc (600 мл) и нейтрализован при температуре 0°C до достижения pH=8 с помощью 6 N NaOH. Органический слой был отделен, а водный слой дополнительно экстрагирован с помощью EtOAc (100 мл). Комбинированные органические слои были промыты концентрированным раствором соли, осушены с использованием Na₂SO₄, отфильтрованы и выпарены. Остаток был очищен с помощью хроматографического способа при элюировании в колонке Biotage SP-1, 40S x4 с использованием 0-5% MeOH в дихлорметане и повторно кристаллизовался для устранения EtOAc с целью получения титульного соединения в виде твердого вещества кремово-белого цвета (14,0 г, 88%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,01 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,24 (s, 6H), 1,32 (t, J=7,2 Гц, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,87-3,93 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,31 (q, J=7,2 Гц, 2H), 6,87 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49-7,53 (m, 3H), 8,09 (s, 2H). MS 388 (MH⁺).

Способ В: к раствору 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропил-2,2-диметил-пропанамида (Пример 1b, 10,0 г, 36,4 ммоль) в этил 3-оксобутаноате (110 мл, 874 ммоль, 24 эквивалента) при комнатной температуре в токе азота был добавлен безводный FeСl₃ (6,5 г, 40 ммоль, 1,1 эквивалента). Деполяризационная реакционная смесь с сажей перемешивалась в течение 2 часов при температуре 110°C. Избыток 3-оксобутаноата был выпарен с помощью вращения при температуре 80°C. Полученная в результате густая смесь была растворена в EtOAc (200 мл). Водный раствор NaOH (15%) (80 мл) был медленно добавлен в результирующую смесь при температуре 0°C. Смесь перемешивалась в течение 15 минут. Органический слой был отделен, и водный раствор был экстрагирован еще раз с помощью EtOAc (100 мл). Комбинированные органические слои были промыты концентрированным раствором соли и высушены с использованием Na₂SO₄. После испарения растворителя остаток был очищен хроматографическим способом при элюировании с участием силикогеля и использованием 5-10% MeOH в дихлорметане и повторно кристаллизован для устранения EtOAc с целью получения титульного соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (5,57 г, 40%).

Пример 1b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропил-2,2-диметилпропанамид

К раствору 3-гидрокси-N-изопропил-2,2-диметилпропанамида (Пример 1c, 5,12 г, 32,15 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при температуре 0°C в азотном токе порция за порцией был добавлен NaH (60% в минеральном масле, 1,41 г, 35,37 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при температуре 0°C в течение приблизительно 30 минут до прекращения кипения. 2-амино-6-флуоробензонитрил (4,38 г, 32,15 ммоль) был добавлен к реакционной смеси, и полученный раствор перемешивался при температуре 80°C на протяжении ночного времени. Реакционная смесь была значительно и медленно охлаждена водой при температуре 0°C и сконцентрирована под пониженным давлением. Остаток был помещен в EtOAc и промыт в следующей последовательности - сначала концентрированным раствором соли и затем водой, высушен с использованием Na₂SO₄ и сконцентрирован. Остаток был очищен с помощью повторной кристаллизации от EtOAc/гексана для получения титульного соединения в виде кристаллического твердого тела белого цвета (4,4 г, 50%).¹H NMR (400 МГц, CDC1₃) δ 1,18 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,32 (s, 6H), 3,94(s, 2H), 4,04-4,12 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 5,98 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (t, J=8,0 Гц, 1H). MS 276 (MH⁺).

Пример 1c: 3-гидрокси-N-изопропил-2,2-диметилпропанамид

Способ A: В реактор Парра при комнатной температуре был добавлен метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат (66,0 г, 0,5 мол) и пропан-2-амин (59,1 г, 1,0 мол). После этого реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночного времени при температуре 190°C. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, а раствор сконцентрирован при пониженном давлении. Остаток был растворен в EtOAc, а раствор был обработан в следующей последовательности: промыт концентрированным раствором соли (5X), высушен с использованием Na₂SO₄ и выпарен при пониженном давлении. Остаток был выпарен совместно с сухим толуолом (100 мл X 2) для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (38,76 г, 49%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,98 (s, 6H), 1,02 (d, J=6,4 Гц, 6H), 3,32 (d, J=5,2 Гц, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 4,83 (t, J=5,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), MS 160 (MH⁺).

Способ B: к раствору пропан-2-амина (9,7 мл, 113,0 ммоль) и 3-гидрокси-2,2-диметилпропановой кислоты (11,1 г, 94,2 ммоль) в дихлорметане (500 мл) был добавлен l-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимид гидрохлорид (22,0 г, 113 ммоль), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (17,3 г, 113 ммоль) и тритиламин (16 мл, 113 ммоль).Реакционная смесь перемешивалась в течение ночи при комнатной температуре. Необработанная смесь концентрировалась с помощью вращательного испарителя. Остаток был помещен в EtOAc и промыт насыщенным NaHCO₃, концентрированным раствором соли и водой. Органический слой был высушен с использованием Na₂SO₄, отфильтрован и выпарен под пониженным давлением для получения титульного соединения в виде прозрачного масла (5,12 г, 34%). MS 160 (MH⁺).

Пример 2: 4-амино-5-(3-(циклопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метил-хинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-(циклопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 2a) в виде твердого вещества белого цвета (60%). M.p.: 227-10 229°C.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,40-0,44 (m, 2H), 0,58-0,62 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,75 (brs, 1H), 12,25 (brs, 1H), 12,77 (brs, 1H), MS 358 (MH⁺).

Пример 2a: этил 4-амино-5-(3-(циклопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и из циклопропанамина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (64%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,14-0,45 (m, 2H), 0,57-0,62 (m, 2H), 1,25 (s, 6H), 1,35 (t, J=8,0 Гц, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,62-2,65 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,35 (q, J=8,0 Гц, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,53 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,09 (s, 2H). MS 386 (MH⁺).

Пример 3: 4-амино-5-(3-(циклобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-(циклобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 3a) в виде твердого вещества белого цвета (45%). M.p.: 183-187°C.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,24 (s, 6H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,17-4,26 (m, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,78 (brs, 1H), 12,35 (brs, 1H), 12,70 (brs, 1H), MS 372 (MH⁺).

Пример 3 a: этил 4-амино-5-(3-(циклобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и из циклобутанамина в виде твердого вещества не совсем белого цвета (71%). MS400(MH⁺).

Пример 4: 4-амино-5-(((l,4)-транс-4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в примере A, из этил 4-амино-5-(((1,4)-транс-4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 4a) в виде твердого вещества белого цвета (86%). M.p.: 183-185°C.¹HNMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,95 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,65-1,68 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 2H), 2,13-2,15 (m, 2H), 2,29-2,34 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,57-3,59 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), MS 386 (MH⁺).

Пример 4a: этил 4-амино-5-(((1,4)-транс-4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Ba, из N-((1,4)-транс-4-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)изобутирамида (Пример 4b) и этил ацетоацетата в виде твердого вещества не совсем белого цвета (88%). MS 414 (MH⁺).

Пример 4b: N-((1,4)-транс-4-(3-амино-2-цианофенокси)-циклогексил)-изобутирамид

Приготовлен, как в Примере Ca, из N-((1,4)-транс-4-гидроксициклогексил)изобутирамида (Пример 4c) и 2-амино-6-фторобензонитрила в виде твердого вещества не совсем белого цвета (91%). MS 302 (MH).

Пример 4c: N-((1,4)-транс-4-гидроксициклогексил)изобутирамид

Приготовлен, как в Примере Da, из изомасляной кислоты и (1,4)-транс-4-аминоциклогексанола в виде бесцветного масла (51%). MS 186 (MH⁺).

Пример 5: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(3-метилбутанамидо)пропокси) хинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере А из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(3-метилбутанамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 5a) в виде твердого вещества белого цвета (47%). M.p.: 195-198°C.¹H NMR (400 Мгц, DMSO-d₆) δ 1,50 (d, J=4,0 Гц, 6H), 1,37 (s, 6H), 1,90-2,0 (m, 3H), 2,73(s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,92 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 11,14 (brs, 1H), 12,94 (brs, 1H). MS 374 (MH⁺).

Пример 5a: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(3-метилбутанамидо)пропокси) хинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из 3-метилбутановой кислоты в виде твердого вещества не совсем белого цвета (100%). MS 402 (MH⁺).

Пример 6: 4-амино-5-(2-изобутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(2-изобутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 6a) в виде твердого вещества белого цвета (38%). M.p.: 184-186°C.¹HNMR (400 Мгц, DMSO-d₆) δ 0,89 (d, J=8,0 Гц, 6H), 1,35 (s, 6H), 2,41 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,83 (brs, 1H), 12,10 (brs, 1H), 13,10 (brs, 1H). MS 360 (MH⁺).

Пример 6a: этил 4-амино-5-(2-изобутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из изомасляной кислоты в виде твердого вещества белого цвета (58%). MS 388 (MH⁺).

Пример 7: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 7a) в виде твердого вещества белого цвета (65%). M.p.: 170-173 ºC.¹H NMR (400 Мгц, DMSO-d₆) δ 1,35 (s, 6H), 1,44-1,49 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,99 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H). MS 402 (MH⁺).

Пример 7a: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилат

Приготовлена, как в Примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (63%). MS 430 (MH⁺).

Пример 8: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-пропионамидопропокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-пропионамидо-пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 8a) в виде твердого вещества белого цвета (31%). M.p.: 189-193°C.¹H NMR (400 Мгц, DMSO-d₆) δ 0,89 (t, J=8,0 Гц, 6H), 1,34 (s, 6H), 2,05 (q, J=8,0 Гц, 2H), 2,72 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 6,90 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,41 (brs, 1H), 11,02 (brs, 1H), 13,17 (brs, 1H). MS 346 (MH⁺).

Пример 8a: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-пропионамидопропокси)хинолин-3-карбоксилат Приготовлен, как в Примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из пропионовой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (23%). MS 374 (MH⁺).

Пример 9: 4-амино-5-(2-(циклобутанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(2-(циклобутанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 9A) в виде твердого вещества белого цвета (65%). M.p.:186-190°C.¹H NMR (400 Мгц, DMSO-d₆) δ 1,34 (s, 6H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 1H), 1,87-2,03 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 3,00-3,08 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,76 (brs, 1H), 12,01 (brs, 1H), 13,05 (brs, 1H). MS 372 (MH⁺).

Пример 9a: этил 4-амино-5-(2-(циклобутанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат Приготовлен, как в Примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из циклобутанкарбоновой кислоты в виде твердого вещества не совсем белого цвета (61%). MS 400(MH⁺).

Пример 10: 4-амино-5-((1-изобутирилпипередин-4-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-((1-имзобутирилпипередин-4-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 10a) в виде твердого вещества белого цвета (88%). M.p.: 184-186°C.¹HNMR (400 Мгц, DMSO-d₆) δ 0,95 (s, 3H), 0,99 (t, 6H), 1,68-1,82 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,84 (m, IH), 4,04 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,4 Гц, 1H). MS 372 (MH⁺).

Пример 10a: этил 4-амино-5-((1-изобутирилпипередин-4-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Ba из 2-амино-6-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (Пример 10b) и из этил ацетатацетата в виде твердого вещества не совсем белого цвета (82%). MS 400 (MH⁺). Пример 10b: 2-амино-6-((1-изобутирилпипередин-4-ил)окси)бензонитрил Приготовлен, как в Примере Ca из 1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (Пример 10c) и из 2-амино-6-фторобензонитрила в виде твердого вещества не совсем белого цвета (87%). MS 288 (MH).

Пример 10c: 1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он

Приготовлен, как в Примере Da из изомасляной кислоты и из пиперидин-4-ола в виде бесцветного масла (43%). MS 172 (MH⁺).

Пример 12: 4-амино-5-(3-(этиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-(этиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 12a) в виде твердого вещества белого цвета (75%). M.p.: 168-170°C.¹H NMR (400 Мгц, DMSO-d₆) δ 0.96 (t, J=8 Гц, 3H), 1,24 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,09 (dq, J=1,6, 8,0 Гц, 2H), 4,14 (s, 2H), 7,00(d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,90 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,85 (brs, 1H), 12,32 (brs, 1H), 12,70 (brs, 1H). MS 346 (MH⁺).

Пример 12a этил 4-амино-5-(3-(этиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)oкси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример Eb) и из этиламин гидрохлорида в виде твердого вещества не совсем белого цвета (61%). MS 374 (MH⁺).

Пример 13: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-пропокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 13a) в виде твердого вещества белого цвета (28%). M.p.: 175-178°C.¹H NMR (400 Мгц, DMSO-d₆) δ 1,06-1,13 (m, 2H), 1,35-1,38 (m, 8H), 1,79 (m, 1H), 1,98 (d, J=4,0 Гц, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,10 (t, J=4,0 Гц, 2H), 3,60 (m, 2H),4,34 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,76 (brs, 1H), 12,43 (brs, 1H), 12,71 (brs, 1H). MS 416 (MH⁺).

Пример 13 a: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-пропокси)хинолин-3-карбоксилат Приготовлен, как в Примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил) уксусной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (37%).¹H NMR (400 Мгц, DMSO-d₆) δ 1,05-1,08 (m, 2H), 1,30-1,38 (m, 11H), 1,79 (m, 1H), 1,97 (d, J=4,0 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,07 (t, J=8,0 Гц, 2H), 3,61 (d, J=8,0 Гц, 2H), 4,28-4,34 (m, 4H), 6,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,21 (s, 2H). MS 444 (MH⁺).

Пример 14: 4-амино-5-(3-((циклопропилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-((циклопропилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3 карбоксилата (Пример 14a) в виде твердого вещества белого цвета (39%). M.p.: 177-179°C.¹H NMR (400 Мгц, DMSO-d₆) δ 0,12-0,13 (m, 2H), 0,30-0,31 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 1,28 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,98 (t, J=4,0 Гц, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,98 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,80 (brs, 1H), 12,26 (brs, 1H), 12,76 (brs, 1H). MS 372 (MH⁺).

Пример 14a: этил 4-амино-5-(3-((циклопропилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3 карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример Eb) и из циклопропилметанамина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (80%).¹H NMR (400 Мгц, DMSO-d₆) δ 0,12-0,13 (m, 2H), 0,29-0,31 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 1,33 (t, J=8,0 Гц, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,97 (t, J=8,0 Гц, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,32 (q, J=8,0 Гц, 2H), 6,88 (d, J=8,0 Гц, IH), 7,26 (d, J=4,0 Гц, IH), 7,53 (t, J=8,0 Гц, IH), 7,91 (t,J=4,0 Гц, IH), 8,11 (s, 2H). MS 400 (MH⁺).

Пример 15: 4-амино-5-(3-(бутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлен, как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-(бутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 15a) в виде твердого вещества не совсем белого цвета (59%). M.p.:195-199°C.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,74 (t, J=8,0 Гц, 3H), 1,11-1,21 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,32-1,39 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,09 (q, J=8,0 Гц, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,87 (brs, 1H), 12,41 (brs, 1H), 12,74 (brs, 1H). MS 374 (MH⁺).

Пример 15a: этил 4-амино-5-(3-(бутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметил пропановой кислоты (Пример Eb) и из n-бутиламина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (91%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,74 (t, J=8,0 Гц, 3H), 1,15-1,20 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,32-1,38 (m, 5H), 2,57 (s, 3H), 3,06-3,11 (q, J=8,0 Гц, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,35 (q, J=8,0 Гц, 2H), 6,90 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,10 (s, 2H). MS 402 (MH⁺).

Пример 16: 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пентан-3-иламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлен, как в Примере A из этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пентан-3-иламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 16a) в виде твердого вещества белого цвета (72%). M.p.: 172-174°C.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,69 (t, J=8,0 Гц, 6H), 1,29 (s, 6H), 1,32-1,42 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 3,59-3,64 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,0 5 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,79 (brs, 1H), 12,35 (brs, 1H), 12,73 (brs, 1H). MS 388 (MH⁺).

Пример 16a: этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пентан-3-иламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример Eb) и из пентан-3-амина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (78%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,68 (t, J=8,0 Гц, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,31 (t, J=8,0 Гц, 3H), 1,37-1,42 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 3,56-3,61 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,30 (q, J=8,0 Гц, 2H), 6,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,06 (s, 2H). MS 416 (MH⁺).

Пример 17: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-морфолиноацетамидо)пропокси) хинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-морфолинацетамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 17a) в виде твердого вещества белого цвета (32%). M.p.: 173-175°C.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,39 (s, 6H), 2,35 (t, J=4,8 Гц, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 3,47 (t, J=4,8 Гц, 4H), 4,35 (s, 2H), 7,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H). MS 417 (MH⁺).

Пример 17a: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-морфолиноацетамидо) пропокси)хинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из 2-морфолинуксусной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (37%). MS 445 (MH⁺).

Пример 18: 4-амино-5-(3-(изобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-(изобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 18a) в виде твердого вещества белого цвета (60%). M.p.: 176-179°C.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,73 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,65-1,75 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,89 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,84 (brs, 1H), 12,16 (brs, 1H), 12,91 (brs, 1H). MS 374 (MH⁺).

Пример 18 a: этил 4-амино-5-(3-(изобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример Eb) и из изобутиламина в виде твердого вещества не совсем белого цвета (82%). MS 402 (MH⁺).

Пример 19: 4-амино-5-(3-((циклобутилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-((циклобутилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 19a) в виде твердого вещества белого цвета (54%). M.p.: 170-172°C.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,26 (s, 6H), 1,54-1,71 (m, 4H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,10 (t, J=6,0 Гц, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Гц, IH), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (t, J=6,4 Гц, 1H), 9,21 (brs, 1H), 10,92 (brs, IH). MS 386 (MH⁺).

Пример 19a: этил 4-амино-5-(3-((циклобутилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример Eb) и из циклобутилметанамина в виде твердого вещества не совсем белого цвета (67%). MS 414 (MH⁺).

Пример 20: 5-(2-(6-аммонийгексанамидо)-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминий трифторацетат

Раствор 4-амино-5-(2-(6-(третбутоксикарбониламино)гексанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 20a) (59,6 мг, 0,12 ммоль) в CH₂Сl₂ (9,0 мл) был обработан трифторуксусной кислотой (1,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционная смесь была выпарена до сухости. Остаток был растворен в H₂O (5,0 мл), а продукт был изолирован с помощью препаративного HPLC (градиент RPC18, H₂O → CH₃CN). Соответствующие фракции были собраны и выпарены при сниженном давлении. Остаток был высушен в эксикаторе с использованием пятиокиси фосфора для получения 43,6 мг (58%) 5-(2-(6-аммонийногексанамидо)-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминиум трифторацетата в виде твердого вещества белого цвета.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,56 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,88 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72-7,56 (m, 3H), 7,42 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,08 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,50-1,39 (m, 4H), 1,38 (s, 6H), 1,26-1,14 (m, 2H). MS 404 (M⁺).

Пример20a: 4-амино-5-(2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)гексанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Раствор 6-(трет-бутоксикарбониламино)капроевой кислоты (0,21 г, 0,90 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) был обработан тритиламином (0,46 г, 4,51 ммол, 0,63 мл) и N,N,N',N'- тетраметил-О-(N-сукцинамидил)уроний тетрафторборатом (TSTU) (0,30 г, 0,99 ммоль) при комнатной температуре в азотной атмосфере. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении более 3 часов, после чего к нему при комнатной температуре капля за каплей был добавлен раствор 5-(2-аммоний-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминий хлорида (Пример 20b) (0,33 г, 0,90 ммоль) и тритиламина (0,46 г, 4,51 ммоль, 0,63 мл) в сухом диметилформамиде. Полученная реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре более трех дней, а образовавшийся в результате этого раствор был выпарен. Остаток был растворен в смеси MeOH и H₂O (50 мл, в соотношении 1:1), а продукт был изолирован с помощью препаративного HPLC (градиент RPC18, H₂O → CH₃CN). Соответствующие фракции были собраны и выпарены при сниженном давлении. Остаток был высушен в эксикаторе с использованием пятиокиси фосфора для получения 0,21 г (45%) 4-амино-5-(2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)гексанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,95-12,65 (m, 1H), 12,45-11,95 (m, 1H), 9,05-8,60 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,71 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,70 (q, J=6,4 Гц, 2H), 2,05 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,45-1,34 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,30-1,19 (m, 2H), 1,14-1,03 (m, 2H). MS 503 (MH⁺).

Пример 20b: 5-(2-аммоний-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминий хлорид

К раствору этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) (0,65 г, 2,05 ммоль) в EtOH (35 мл) при комнатной температуре и в азотной атмосфере был добавлен раствор NaOH в H₂O (2,0 моля, 5,2 мл). Полученная реакционная смесь подогревалась при температуре 80°C свыше 3 часов и охлаждалась до комнатной температуры. Показатель pH холодной реакционной смеси был отрегулирован до 1 с помощью раствора HСl (1,5 молей), а подкисленный раствор был выпарен досуха. Остаток был растворен в смеси EtOH и H₂O (30 мл, в соотношении 1:1), а продукт был изолирован с помощью препаративного HPLC (градиент RPC18, H₂O → CH₃CN). Соответствующие фракции были собраны и выпарены при сниженном давлении. Остаток был высушен в эксикаторе с использованием пятиокиси фосфора для получения 0,41 г (54%) 5-(2-аммоний-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминий хлорида в виде твердого вещества белого цвета.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,05-9,90 (m, 1H), 9,15-9,00 (m, 1H), 8,69-8,57 (m, 3H), 7,91 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). MS 291 (M⁺).

Пример 21: 4-амино-2-метил-5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-2-метил-5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 21a) в виде твердого вещества не совсем белого цвета (55%). M.p.: 168-170°C.¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,96 (t, J=7,6 Гц, 3H), 1,08-1,25 (m, 2H), 1,81 (t, J=15,6 Гц, 2H), 2,19-2,26 (m, IH), 2,30 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,55 (t, J=12 Гц, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,01 (t, J=12 Гц, 1H), 3,88 (d, J=13,6 Гц, 1H), 4,1 (d, J=5,6 Гц 2H), 4,42 (d, J=13,2 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,4 Гц, 1H). MS 372 (MH⁺).

Пример 21a: этил 4-амино-2-метил-5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)хинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Ba из 2-амино-6-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 21b) и из этилацетоацетата в виде твердого вещества не совсем белого цвета (41%). MS 400 (MH⁺).

Пример 21b: 2-амино-6-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил

Приготовлен, как в Примере 22a из 1-(4-(гидроксиметилпипередин-1-ил)пропан-1-она (Пример 21c) и из 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (15%). MS 288 (MH⁺).

Пример 21c: 1-(4-(гидроксиметилпиперидин-1-ил)пропан-1-он

Приготовлен, как в Примере 24a из хлористого пропионила и из пиперидин-4-илметанола в виде бесцветного масла (40%). MS 172 (MH⁺).

Пример 22: 4-амино-2-метил-5-(((1,4)-транс-4-(метилкарбамоил) циклогексил)окси)хинолин-3-карбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-2-метил-5-(((1,4)-транс-4-(метилкарбамоил)циклогексил)окси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 22a) в виде твердого вещества белого цвета (42%). M.p.: 195-198°C.^!H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,55-1,80 (m, 6H), 2,00-2,10 (m, 5 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,55 (d, J=8,0 Гц, 3H), 2,76 (s, 3H), 4,96 (s, IH), 7,07(d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H), 8,76 (brs, 1H), 12,00 (brs, 1H), 12,83 (brs, 1H). MS358(MH⁺).

Пример 22a: этил 4-амино-2-метил-5-(((1,4)-транс-4-(метилкарбамоил) циклогексил)окси)хинолин-3-карбоксилат

Приготовлен, как в Примере Ba из (1,4)-транс-4-(3-амино-2-цианофеноксил)-N-метилциклогексанкарбоксиамида (Пример 22b) и из этил ацетоацетата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (43%). MS 386 (MH⁺).

Пример 22b: (1,4)-транс-4-(3-амино-2-цианофенокси)-N-метилциклогексанкарбоксамид

Приготовлен, как в Примере Ec из 4-(2-циано-3-интрофенокси)-N-метилциклогексан-карбоксамида (Пример 22c) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (41%). MS 274 (MH⁺).

Пример 22c: 4-(2-циано-3-интрофенокси)-N-метилциклогексанкарбоксамид

Приготовлен, как в Примере Da из 4-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексанкарбоновой кислоты (Пример 22d) и из метиламин гидрохлорида в виде твердого вещества оранжевого цвета (80%). MS 304 (MH⁺). Пример 22d: 4-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексанкарбоновая кислота

Приготовлена, как в Примере Ed из 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты и из 2,6-динитробензонитрила в виде твердого вещества коричневого цвета (50%). MS 291 (MH⁺).

Пример 23: фосфат 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3- карбоновой кислоты

Приготовлен, как в Примере F из 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-опропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 1) и из H₃PO₄ в виде твердого вещества белого цвета (100%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,01 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,25 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 3,86-3,95 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 7,04 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=8,0 Гц, 0,8 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (t, J=8,0 Гц, 1H). MS 360 (MH⁺+H- H₃PO₄).

Пример 24: натрий 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Приготовлен как в Примере G из 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 1) и из NaHCO₃ в виде твердого вещества белого цвета (100%).¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,01 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,23 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 3,86-3,94 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 6,66 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H). MS 360 (MH⁺+H-Na).

Следующие соединения из Таблицы G были синтезированы в результате следования описанным выше процедурам.

Таблица G

№ соединенияСоединениеMS (MH+)G-1

4164-амино-5-(2-(4 гидроксициклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-2

3724-амино-5-((4-(этилкарбамоил)-циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-3

3724-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-4

3184-амино-5-(2-(изопропиламино)-2–оксоэтокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-5

3324-амино-5-(2,2-диметил-3-(метиламино)-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-6

3445-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-7

3724-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-3-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-8

4004-амино-2-метил-5-((1-пивалоилпиперидин-4-ил)метокси)хинолин-3-карбоновая кислотаG-9

4004-амино-5-(2-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)этокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-10

4974-амино-5-((4-(циклопентилкарбамоил)-1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-11

3984-амино-5-(((1R,5S)-8-изобутирил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-12

3864-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-3-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-13

3484-амино-5-(2-(2-гидроксиацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-14

3724-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)этокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-15

4154-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(1-метилпипередин-4-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоновая кислотаG-16

348(S)-4-амино-5-(2-(2-метоксиацетамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-17

4164-амино-5-(2-((1s,4s)-4-гидроксициклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-18

4164-амино-5-(2-((1r,4r)-4-гидроксициклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-19

3864-амино-5-(((1r,4r)-4-бутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислотаG-20

4004-амино-2-метил-5-(((1r,4r)-4-(пропилкарбамоил)циклогексил)метокси) метилхинолин-3-карбоновая кислота

Биологические тесты

ЭКСПЕРИМЕНТ 1: Отбор усилителей сладкого вкуса

Клетки Ga 15 млекопитающего hT1R2/R3 были засеяны на нижних планшетах с очищенными 384 лунками (Фишер) с плотностью примерно 32 000 клетки/лунка и пророщены за ночь. В день эксперимента клетки Gal 5 млекопитающего hT1R2/R3 были «подзаряжены» кальциевым индикатором Fluo3AM (4 ммоль) (производства компании Invitrogen, Карлсбад, штат Калифорния) в сочетании с D-PBS (производства компании Invitrogen, Карлсбад, штат Калифорния) с использованием эффлюксного насоса Multidrop. Клетки инкубировались в течение 1 часа при комнатной температуре, а избыточный краситель был вымыт с помощью D-PBS при использовании промывателя клеток EMBLA (производства компании Molecular Devices, Саннивейл, штат Калифорния), в результате чего был получен остаточный объем в 25 мл/лунка. Заменители сахара и тестовые соединения были подготовлены в 4-кратной конечной концентрации и перемешаны в соотношении 1:1 в чашке Грейнера на 384 лунки (что снизило концентрации заменителей сахара и тестовых соединений до 2-кратной конечной концентрации). После 30 минут покоя при комнатной температуре микро-планшеты, заполненные Fluo3AM, и смесь на планшете заменителя сахара/соединения были загружены в cпектрофотометр чтения планшетов для визуализации флуоресценции (FLIPR) (производства компании Molecular Devices, Саннивейл, штат Калифорния). Визуализация выполнялась с использованием сигнала раздражения с длиной волны 480 нм и излучения с длиной волны 535 нм и была инициирована за счет захвата базового флуоресцентного излучения в течение периода, равного 7 секундам. После этого было проведено возбуждение клеток одновременно с добавлением 25 мл активатора на лунку. Последующие изображения считывались каждую секунду в течение периода, измеряемого 2 минутами. Затем грубая оценка флуоресценции была нормализована для каждой лунки (с использованием заказного специализированного программного обеспечения для импорта данных) с помощью вычисления значений для отношения дельты F к f (максимальная оценка флуоресценции, полученная после возбуждения, - минимальная оценка флуоресценции, полученная перед возбуждением/минимальная оценка флуоресценции, полученная перед возбуждением). Были определены значения EC₅₀ с использованием алгоритма нелинейной регрессии (производства компании GraphPad PRISM, Сан-Диего, штат Калифорния), в котором разрешено изменение наклона Хилла, нижней и верхней асимптот. Свойства усиления тестовых соединений были квантованы с помощью определения величины левостороннего смещения для значений EC₅₀ заменителей сахара (или отношения EC₅₀): значение EC₅₀, которое было измерено в отсутствие усилителя сладкого вкуса, было поделено на значение EC₅₀, которое было измерено в присутствие усилителя сладкого вкуса.

Предложенные соединения были протестированы, при этом были показаны действия, направленные на усиление сладкого вкуса в отношении сахарозы, сукралозы и/или фруктозы так, как показано в Таблице E (отношение EC50 для сахарозы составило приблизительно 10 мкмолей), Таблице F (отношение EC50 для сукралозы составило приблизительно 10 мкмолей), и в Таблице H (отношение EC50 для фруктозы составило приблизительно 50 мкмолей). Если конкретно, то отношение EC50 тестовых соединений, что касается усиления сладкого вкуса сахарозы, сукралозы и фруктозы, выше, чем приблизительно 2 при значениях EC50, равных приблизительно 10 мкм или приблизительно 50 мкм. Соединения, перечисленные в Таблицах E, F и H указаны в вышеперечисленных Примерах. Например, соединение C6, указанное в Таблицах E и F, – представляет собой вышеприведенный Пример 18.

Таблица E. Усиление сладкого вкуса сахарозы при 10 мкМ

Таблица F. Усиление сладкого вкуса сукралозы при 10 мкМ

Таблица H. Усиление сладкого вкуса фруктозы при 50 мкМ

ЭКСПЕРИМЕНТ 2: измерение сладкого вкуса и усиления сладкого вкуса с помощью дегустаторов, проводящих нормированный тест

Тестовые образцы, которые содержат экспериментальные соединения, были сравнены с кривой доза-ответ для ощущаемой интенсивности сладкого вкуса для концентраций заменителей сахара (сукралозы, сахарозы, фруктозы и других заменителей сахара) с целью определения эквивалентной интенсивности сладкого вкуса.

Группа из восьми или более дегустаторов попробовала растворы, которые включают заменители сахара в различных концентрациях, а также экспериментальное соединение, как с добавлением, так и без добавления заменителя сахара. После этого дегустаторы оценили интенсивность сладкого вкуса для всех образцов по структурированной горизонтальной линейной шкале с опорными точками в диапазоне от 0 до 15, где 0 соответствует отсутствию сладкого вкуса, а 15 равняется эквивалентному сладкому вкусу образца с 15%-ным содержанием сахарозы. Баллы за интенсивность сладкого вкуса были усреднены с учетом мнений всех дегустаторов. Затем после применения усредненных баллов и/или линейного уравнения для кривой доза-ответ для заменителя сахара были определены концентрации эквивалентного сладкого вкуса для образцов, которые содержали экспериментальные соединения.

Субъекты исследований были предварительно ознакомлены с ключевым отличительным вкусом и обучены использовать линейную шкалу от 0 до 15 баллов. Субъекты исследований воздерживались от еды или питья (за исключением воды), по меньшей мере, на протяжении 1 часа перед проведением теста. Субъекты исследований ели крекеры и для очистки рта несколько раз ополаскивали его водой.

С целью получения кривой доза-ответ растворы заменителей сахара обеспечиваются в широком диапазоне таких концентраций, как 100 частиц на миллион, 200 частиц на миллион, 300 частиц на миллион, 400 частиц на миллион и 500 частиц на миллион для сукралозы или в концентрациях от 0% и до 12% для сахарозы или фруктозы. Образцы, которые содержат экспериментальное соединение, были приготовлены как отдельно, так и в виде раствора со 100 частицами на миллион сукралозы либо же в виде раствора на 6% сахарозы или фруктозы. Все образцы были скомпонованы в буферном растворе с низким содержанием натрия и pH=7.1. Для облегчения дисперсии растворы могут быть приготовлены с использованием этанола в концентрации 0,1%.

Растворы дозировались по 20 мл в пробирках для образцов емкостью 1 унция (28,6 г) и подавались субъектам исследований при комнатной температуре. Все образцы были представлены в случайной позиционно уравненной последовательности с тем, чтобы снизить систематическую ошибку в ответах. Помимо этого два сеанса тестирования можно использовать для проверки точности работы дегустаторов.

Субъекты исследований пробовали каждый образец по отдельности и оценивали интенсивность сладкого вкуса по линейной шкале перед тем, как перейти к следующему образцу. Затем все образцы отхаркивались. Субъекты исследований могли повторно попробовать образцы, однако при этом можно использовать только объем предоставленного образца. Субъекты исследований должны полоскать рот водой между опробованием образцов на вкус. Принятие несоленых крекеров в качестве пищи, осуществляемое между опробованием образцов на вкус, может потребоваться в зависимости от типа вкушаемого образца.

Баллы, присвоенные каждому образцу, были усреднены по субъектам исследований, после чего была вычислена стандартная ошибка. Была графически построена кривая доза-ответ, которую можно использовать для гарантии точности оценок дегустаторов; другими словами, увеличение концентрации сукралозы должно соответствовать возросшим средним баллам за сладкий вкус. Для определения различий между образцами и/или дегустаторами могут быть использованы 2-факторный дисперсионный анализ (где факторы – представляет собой образцы и дегустаторы) и многочисленные тесты сравнения (такие, как тест критерия достоверно значимой разницы Тьюки). 3-факторный дисперсионный анализ, где в качестве третьего фактора выступают сеансы, может быть использован для определения существования какого-либо различия в оценках между сеансами.

Ниже представлены результаты тестов пробы на вкус соединения D5. Соединение D5 – представляет собой один из вышеописанных примеров. В Таблице 1 показано, что соединение D5 на 27,8 мкмолей при 6%-ном содержании сахарозы обладает сладким вкусом, эквивалентным содержанию приблизительно от 10% и до 12% сахарозы.

Таблица 1. Средний сладкий вкус, n=30 (15 дегустаторов x 2 повторения). Значение Тьюки=1,023 (a=0,05)

ЭКСПЕРИМЕНТ 3: измерение сладкого вкуса и усиления сладкого вкуса с помощью дегустаторов, проводящих спаренный тест

Тестовые образцы, которые содержат экспериментальные соединения, представлены дегустаторам парами, и дегустаторов просят определить, какой из образцов является более сладким. В каждом тесте принимала участие группа из 10-16 и более дегустаторов. Субъекты исследований воздерживались от еды или питья (за исключением воды), по меньшей мере, в течение 1 часа перед проведением теста. Для чистки рта субъекты исследований несколько раз полоскали его водой.

Для обеспечения дисперсии соединения в растворе все образцы готовились с использованием этанола. представляет собой относилось и к образцам без исследования соединения. Все растворы сбалансированы под применение этанола с концентрацией 0,1%.

Образцы также готовились под использование буферного раствора с низким содержанием натрия (pH=7.1) вместо воды. Буферный раствор, который содержит 0,952 г KСl, 5,444 г Na₂HPО₄ и 0,952 г KH₂PО₄ в 40 литрах воды DIUF. Объемы образца обычно составляют 20 мл.

В одном спаренном тесте дегустатору предоставили два разных образца и попросили идентифицировать среди них тот образец, который является более сладким. Образцы, участвующие в спаренном тесте, представлены в случайной позиционно уравненной последовательности. Между вкусовыми тестами дегустаторы пользовались 1-минутным перерывом для очистки рта от любых прошлых вкусовых ощущений. Для определения вероятности правильного номера ответов, полученных в отношении каждого теста при α=0.05, использовались таблицы биноминального закона распределения вероятностей.

Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения D5, представлены ниже. В таблице 2 показано, что дегустаторы восприняли Соединение D5, которое содержит 6%-ную сахарозу с 27,8 мкмоль, как значительно более сладкое, чем раствор 10%-ной сахарозы (p>0,05). В Таблице 3 показано, что Соединение D5 с 27.8 мкмоль само по себе обладает незначительным сладким вкусом или является полностью несладким.

Таблица 2 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=45 (15 дегустаторов x 3 повторения).

В Таблице 3А показано, что Соединение D5 на 27,8 мкмоль само по себе обладает незначительным сладким вкусом или является полностью несладким. В Таблице 3 В показано, что Соединение D5 на 111,3 мкмоль само по себе обладает незначительным сладким вкусом или является полностью несладким.

Таблица 3А – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=45 (15 дегустаторов x 3 повторения).

Таблица 3 В – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=29 (16 дегустаторов x 1 повторение; 16 дегустаторов x 1 повторение).

Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения К5, представлены ниже. В таблице 4 показано, что дегустаторы восприняли Соединение К5, которое содержит 6%-ную сахарозу с 27,8 мкмоль, как значительно более сладкое, чем раствор 10%-ной сахарозы (p>0,05).

Таблица 4 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=45 (15 дегустаторов x 3 повторения).

Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения Q5, представлены ниже. В таблице 5 показано, что дегустаторы восприняли Соединение Q5, которое содержит 6%-ную сахарозу с 26,9 мкмоль, как значительно более сладкое, чем раствор 10%-ной сахарозы (p>0,05).

Таблица 5 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=48 (16 дегустаторов x 3 повторения).

Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения А6, представлены ниже. В таблице 6 показано, что дегустаторы восприняли Соединение А6, которое содержит 6%-ную сахарозу с 26,9 мкмоль, как значительно более сладкое, чем раствор 10%-ной сахарозы (p>0,05). В таблице 7 показано, что дегустаторы восприняли кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (6%)+Соединение А6 на 64,85 мкмолей, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от раствора кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (8%) (p>0,05). В Таблице 8 показано, что Соединение А6 на 64,85 мкмолей само по себе обладает незначительным сладким вкусом или является полностью несладким.

Таблица 6 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=45 (15 дегустаторов x 3 повторения).

Таблица 7 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=12 (12 дегустаторов x 1 повторение).

Таблица 8 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=15 (15 дегустаторов x 1 повторение).

Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения L6, представлены ниже. В таблице 9 показано, что дегустаторы восприняли Соединение L6, которое содержит 6%-ную сахарозу на 26,8 мкмоль, как значительно более сладкое, чем раствор 10%-ной сахарозы (p>0,05).

Таблица 9 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=45 (15 дегустаторов x 3 повторения).

Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения Y5, представлены ниже. В таблице 10 показано, что дегустаторы восприняли Соединение Y5, которое содержит 6%-ную сахарозу с 27,8 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от раствора 10%-ной сахарозы (p>0,05). В Таблице 11 показано, что Соединение Y5 на 27,8 мкмолей само по себе обладает незначительным сладким вкусом или является полностью несладким.

Таблица 10 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=11 (11 дегустаторов x 2 повторения).

Таблица 11 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=45 (15 дегустаторов x 3 повторения).

Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения Е5, представлены ниже. В таблице 12 показано, что дегустаторы восприняли Соединение Е5, которое содержит 6%-ную сахарозу на 24,9 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от раствора 10%-ной сахарозы (p>0,05).

Таблица 12 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=39 (13 дегустаторов x 3 повторения).

Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения Е6, представлены ниже. В таблице 13 показано, что дегустаторы восприняли Соединение Е6, которое содержит 6%-ную сахарозу на 28,9 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от раствора 10%-ной сахарозы (p>0,05).

Таблица 13 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=39 (13 дегустаторов x 3 повторения).

Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения R5, представлены ниже. В таблице 14 показано, что дегустаторы восприняли Соединение R5, которое содержит 6%-ную сахарозу на 26,9 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от раствора 10%-ной сахарозы (p>0,05).

Таблица 14 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=42 (14 дегустаторов x 3 повторения).

ЭКСПЕРИМЕНТ 4: измерение сладкого вкуса и усиления сладкого вкуса, выполненное дегустаторами, которые провели спаренный тест с использованием Соединения D5 в прототипе продукта

Дегустаторы оценивали различные напитки (например, чай, кофе и растворимый порошок для приготовления фруктовых прохладительных напитков Kool-Aid) во время проведения процедуры спаренного теста. Эти напитки или их предшественники были получены у торговых поставщиков в виде несладкой жидкости и были подготовлены для тестирования за счет добавления в них только сахарозы (заменителя сахара) либо в результате добавления сахарозы (заменителя сахара) и Соединения D5 (усилителя сладкого вкуса) так, как показано ниже.

В таблице 15 показано, что дегустаторы восприняли Kool-Aid с вишневым вкусом, подслащенный 5%-ной сахарозой и Соединением D5 на 41,7 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от Kool-Aid с вишневым вкусом, подслащенного 10%-ной сахарозой (p>0,05).

Таблица 15 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=33 (11 дегустаторов x 3 повторения).

В таблице 16 показано, что дегустаторы восприняли свежезаваренный черный чай неопределенного цвета с 4%-ной сахарозой и Соединением D5 на 30,6 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от свежезаваренного черного чая неопределенного цвета, подслащенного 8%-ной сахарозой (p>0,05).

Таблица 16 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=39 (13 дегустаторов x 3 повторения).

В таблице 17 показано, что дегустаторы восприняли Kool-Aid со вкусом лимонада, подслащенный 5%-ной сахарозой и Соединением D5 на 41,7 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от Kool-Aid со вкусом лимонада, подслащенного 10%-ной сахарозой (p>0,05).

Таблица 17 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=48 (16 дегустаторов x 3 повторения).

В таблице 18 показано, что дегустаторы восприняли кофейный напиток, подслащенный 4%-ной сахарозой и Соединением D5 на 23,65 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от кофейного напитка, подслащенного 8%-ной сахарозой (p>0,05).

Таблица 18 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=39 (13 дегустаторов x 3 повторения).

Все публикации и патентные заявки, представленные в этой работе, включены в данную заявку посредством ссылки так, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка конкретно или индивидуально были указаны как те, что должны быть включены в данную заявку посредством ссылки.

Вышеизложенное подробное описание представлено только для ясности понимания, и не должно восприниматься как ограничение изобретения, поскольку квалифицированным специалистам в предметной области будут очевидны модификации изобретения. В нем не признается, что любая информация, представленная в настоящей заявке, является предшествующим уровнем техники или соответствующей заявленному изобретению, либо что любая публикация, на которую конкретно или неявно идет ссылка, является предшествующим уровнем техники.

Аспекты этого изобретения описаны в данной заявке, в том числе и наилучший способ для реализации такого изобретения, известный изобретателям. Изменения этих предпочтительных аспектов изобретения могут стать очевидными специалистам средней квалификации в предметной области, прочитавшим вышеизложенное описание. Изобретатели надеются, что квалифицированные лабораторные работники используют такие изменения надлежащим образом, и при этом изобретатели хотят, чтобы данное изобретение практически реализовывалось другим способом, чем тот, который описан в настоящей заявке. Соответственно, данное изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета, перечисленные в прилагаемой формуле изобретения, так, как разрешено применяемой правовой нормой. Кроме того, любая комбинация вышеописанных элементов во всех возможных вариантах из этого охватывается настоящим изобретением, если в настоящей заявке не указано иное, или же иное в явном виде не противоречит контексту данного изобретения.

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному хинолина формулы (I) или к его пригодной для употребления внутрь соли, где Rи Rпредставляет собой водород; L представляет собой С1-С7 алкилен, С3-С6циклоалкилен или -(СН)-(С3-С6)циклоалкилен; М представляет собой -NR-C(O)- или -C(O)-NR-; когда М представляет собой -NR-C(O)-, Rпредставляет собой водород; либо в качестве альтернативы Rпредставляет собой С1-С3 алкиленовый линкер, где указанный алкиленовый линкер и от 2 до 5 атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое, бициклическое или мостиковое гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит один гетероатом, представляющий собой атом азота; и Rпредставляет собой С1-С6 алкил, замещенный С1-С3 алкил, С3-С6циклоалкил, замещенный С3-С6циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода или замещенный 6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота; когда М представляет собой -C(O)-NR-, Rпредставляет собой водород; либо в качестве альтернативы Rи Rвместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое содержит один атом азота; где в группе, обозначенной как замещенная, один заместитель выбирают из группы, состоящей из следующих заместителей: -NH, гидроксил, Cалкокси, Cалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий один или два атома, выбранных из N и О, Сциклоалкил, и -C(=O)NRR, где каждый Rнезависимо означает водород или Сциклоалкил; при условии, что соединения формулы (I) не могут представлять собой соединения, указанные в п.1. Также изобретение относится к композиции на основе соединения формулы (I) и способам усиления сладкого вкуса. Технический результат: получены новые производные хинолина, полезные в качестве модификаторов сладкого вкуса. 7 н. и 24 з.п. ф-лы, 24 табл., 24 пр.(I)

Формула

(I)

при условии, что соединения формулы (I) не могут представлять собой следующие соединения:

и

(Ia),

(Ib),

и