Низкомолекулярные активаторы амфк - RU2019113149A

Код документа: RU2019113149A

Формула

1. Соединение формулы I:

(Формула I)

в которой:

X представляет собой C_0-3алкил, -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-, -NH-CH₂-, -O-CH₂-,-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- или -(CH₂)-C(NH₂)-(CH₂)_a-;

Z представляет собой C_1-2алкил, -(CH₂)-NH-(CH₂)-, -(CH₂)-O-(CH₂)- или -(CH₂)_a-C(NH₂)-(CH₂)-;

a равен 0 или 1;

по меньшей мере, один из R¹ и R² представляет собой -(CHR^A)_b-Y, где каждый R^A независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный арил; и b равен 0 или целому 1-3;

оставшийся один из R¹ и R² представляет собой -(CH₂)_c-Y или выбран из группы, состоящей из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного карбоциклила и замещенного или незамещенного гетероциклила; и c равен 0 или целому 1-3; и

каждый Y независимо представляет собой замещенный или незамещенный арил; или

R¹ и R², вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо;

R³ представляет собой алкильную, карбоциклильную, арильную или гетероарильную группу, где каждую алкильную, карбоциклильную, арильную или гетероарильную группу необязательно замещают одним или более

, где

A представляет собой C=O, SO, SO₂ или -(C(R^B)₂)_d-, где каждый R^B независимо выбран из H, D, галогена, OH, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного алкокси;

d равен 0 или целому 1-3; и

B выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного карбоциклила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного гетероарила;

его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир.

2. Соединение по п. 1 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R³ представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную одной или более

3. Соединение по п. 1 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R³ представляет собой карбоциклильную группу, необязательно замещенную одной или более

4. Соединение по п. 1 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R³ представляет собой арильную группу, необязательно замещенную одной или более

5. Соединение по п. 1 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R³ представляет собой гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или более

6. Соединение формулы II:

(Формула II)

в которой:

X представляет собой C_0-3алкил, -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-, -NH-CH₂-, -O-CH₂-,-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- или -(CH₂)-C(NH₂)-(CH₂)_a-;

Z представляет собой C_1-2алкил, -(CH₂)-NH-(CH₂)-, -(CH₂)-O-(CH₂) - или -(CH₂)_a-C(NH₂)-(CH₂)-;

a равен 0 или 1;

каждый Y независимо представляет собой замещенный или незамещенный арил; или

R³ представляет собой арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или более

, где

A представляет собой C=O, SO, SO₂, или -(C(R^B)₂)_d-, где каждый R^B независимо выбран из H, D, галоген, OH, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного алкокси;

d равен 0 или целому 1-3; и

B выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, галогеналкила, C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного карбоциклила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного гетероарила;

его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир.

7. Соединение по п. 6 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R³ представляет собой незамещенный фенил, незамещенный нафтил или фенил, замещенный одной или более

8. Соединение по п. 7 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R³ представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный одной

9. Соединение по п. 8 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R³ представляет собой фенил, замещенный одной

10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где A представляет собой -(C(R^B)₂)_d-.

11. Соединение по любому из пп. 1-10 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R^B представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил.

12. Соединение по любому из пп. 1-11 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где d равен 0.

13. Соединение по любому из пп. 1-12 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где d представляет собой целое 1-3.

14. Соединение по любому из пп. 1-9, 11, 12 или 13 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где A представляет собой C=O.

15. Соединение по любому из пп. 1-9, 11, 12 или 13 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где A представляет собой SO или SO₂.

16. Соединение по любому из пп. 1-15 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где B выбран из группы, состоящей из C_2-6алкила, галогеналкила, C_2-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного карбоциклила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного гетероарила.

17. Соединение по п. 16 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где B выбран из группы, состоящей из C_2-6алкила, галогеналкила, C_2-6алкокси, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного C_3-8карбоциклила и замещенного или незамещенного шестичленного гетероарила.

18. Соединение по п. 17 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где B выбран из группы, состоящей из галогеналкила, C_2-6алкокси, замещенного или незамещенного фенила, C_3-8карбоциклила и замещенного или незамещенного шестичленного гетероарила.

19. Соединение по п. 17 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где замещенный или незамещенный шестичленный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный пиридин.

20. Соединение по п. 8 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R³ представляет собой незамещенный фенил.

21. Соединение по любому из пп. 1-20 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где X представляет собой C_0-3алкил, -NH-CH₂- или -O-CH₂-.

22. Соединение по любому из пп. 1-20 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где X представляет собой C_0-3алкил.

23. Соединение по п. 22 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где X представляет собой C₀алкил.

24. Соединение по п. 22 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где X представляет собой C_1-3алкил.

25. Соединение по п. 24 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где X представляет собой C₂алкил.

26. Соединение по п. 25 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где X представляет собой CH₂CH₂.

27. Соединение по любому из пп. 1-20 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где X представляет собой -NH-CH₂-.

28. Соединение по любому из пп. 1-20 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где X представляет собой -O-CH₂-.

29. Соединение по любому из пп. 1-28 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где Z представляет собой C_1-2алкил.

30. Соединение по п. 29 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где Z представляет собой C₁алкил.

31. Соединение по п. 28 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где Z представляет собой CH₂.

32. Соединение по любому из пп. 1-31 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где, по меньшей мере, один из R¹ и R² представляет собой -(CHR^A)_b-Y, где каждый R^A независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный арил; и b равен 0 или целому 1-3; оставшийся один из R¹ и R² представляет собой -(CH₂)_c-Y или выбран из группы, состоящей из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного карбоциклила и замещенного или незамещенного гетероциклила; и c равен 0 или целому 1-3; и каждый Y независимо представляет собой замещенный или незамещенный арил.

33. Соединение по любому из пп. 1-31 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где оставшийся один из R¹ и R² представляет собой -(CH₂)_c-Y или выбран из группы, состоящей из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного карбоциклила; и c равен 0 или целому 1-3.

34. Соединение по любому из пп. 1-31 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где оставшийся один из R¹ и R² представляет собой -(CH₂)_c-Y или H; и c равен 0 или целому 1-3.

35. Соединение по любому из пп. 1-31 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где b равен 0 или 1; и оставшийся один из R¹ и R² представляет собой -(CH₂)-Y или H.

36. Соединение по любому из пп. 1-31, или его стереоизомером или его фармацевтически приемлемой солью или эфиром, где каждый R^A независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный фенил; b равен 0 или 1; оставшийся один из R¹ и R² представляет собой -(CH₂)-Y или H; и каждый Y представляет собой замещенный или незамещенный фенил.

37. Соединение по любому из пп. 1-31 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R^A представляет собой H.

38. Соединение по любому из пп. 1-31 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R^A представляет собой фенил.

39. Соединение по любому из пп. 1-31 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где b равен 1.

40. Соединение по любому из пп. 1-31 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где b равен 0.

41. Соединение по любому из пп. 1-31 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где оставшийся один из R¹ и R² представляет собой -(CH₂)-Y.

42. Соединение по любому из пп. 1-31 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где оставшийся один из R¹ и R² представляет собой H.

43. Соединение по любому из пп. 1-31 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R¹ и R², вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо.

44. Соединение по п. 43 или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, где R¹ и R², вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют замещенный или незамещенный тетрагидроизохинолин.

45. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир.

46. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль или эфир.

47. Способ связывания убиквитин E3 лигазы, причем способ включает контакт убиквитин E3 лигазы с соединением или его стереоизомером или его фармацевтически приемлемой солью или эфиром по любому из пп. 1-46.

48. Способ лечения воспаления у нуждающегося субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или эфира по любому из пп. 1-46.

49. Способ лечения цитокин-индуцируемого воспаления у нуждающегося субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или эфира по любому из пп. 1-46.

50. Способ лечения сепсиса у нуждающегося субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или эфира по любому из пп. 1-46.

51. Способ лечения острого повреждения легкого у нуждающегося субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или эфира по любому из пп. 1-46.

52. Способ увеличения количества фосфорилированной АМФК у нуждающегося субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или эфира по любому из пп. 1-46.

53. Способ нарушения взаимодействия между Fbxo48 и фосфорилированной АМФК в клетке, причем способ включает контакт клетки с соединением или его стереоизомером или его фармацевтически приемлемой солью или эфиром по любому из пп. 1-46.

54. Способ нарушения взаимодействия между Fbxo48 и фосфорилированной АМФК у нуждающегося субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или эфира по любому из пп. 1-46.

55. Способ лечения метаболического синдрома у нуждающегося субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или эфира по любому из пп. 1-46.