Соединения для нацеленной доставки лекарственного средства и усиления активности siphk - RU2017135548A
Код документа: RU2017135548A
Формула
1. Соединение, состоящее из структуры (ретиноид)m-линкер-(ретиноид)n, где m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3, но m и n оба не равны 0, и где линкер содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) или ПЭГ-подобную молекулу, Glu, Gly3 и/или GluNH.
2. Соединение по п. 1, где ретиноид выбирается из группы, состоящей из витамина А, ретиноевой кислоты, третиноина, адапалена, 4-гидрокси(фенил)ретинамида (4-HPR), ретинил пальмитата, ретиналя, насыщенной ретиноевой кислоты и насыщенной деметилированной ретиноевой кислоты.
3. Соединение по п. 1 или 2, где линкер выбирается из группы, состоящей из бис-амидо-ПЭГ, трис-амидо-ПЭГ, тетра-амидо-ПЭГ, Lys-бис-амидо-ПЭГ Lys, Lys-трис-амидо-ПЭГ-Lys, Lys-тетр-амидо-ПЭГ-Lys, Lys-ПЭГ-Lys, ПЭГ2000, ПЭГ1250, ПЭГ1000, ПЭГ750, ПЭГ550, ПЭГ-Glu, Glu, С6, Gly3 и GluNH.
4. Соединение по п. 1, где соединение выбирается из группы, состоящей из ретиноид-ПЭГ-ретиноида, (ретиноид)2-ПЭГ-(ретиноид)2, VA-ПЭГ2000-VA, (ретиноид)2-бис-амидо-ПЭГ-(ретиноид)2, (ретиноид)2-Lys-бис-амидо-ПЭГ-Lys-(ретиноид)2.
5. Соединение по п. 4, где ретиноид выбирается из группы, состоящей из витамина А, ретиноевой кислоты, третиноина, адапалена, 4-гидрокси(фенил)ретинамида (4-HPR), ретинил пальмитата, ретиналя, насыщенной ретиноевой кислоты и насыщенной деметилированной ретиноевой кислоты.
6. Соединение по п. 5, где соединением является соединение формулы
где q, r и s каждый независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
7. Соединение по п. 5, где соединением является соединение формулы
8. Соединение по п. 5, выбранное из любой из представленных далее структур
SatDiVA,
SimDiVA,
DiVA-PEG18,
TriVA,
4TTNPB,
4Myr, и
DiVA-242.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где ПЭГ представляет собой монодисперсию.
10. Носитель для лекарственного средства, содержащий молекулу ретиноида, состоящую из структуры (ретиноид)m-линкер-(ретиноид)n, где m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3, но m и n оба не равны 0, и где линкер содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) или ПЭГ-подобную молекулу, и липосомальную композицию, содержащую соединение формулы I
где R1 и R2 независимо выбирается из группы, состоящей из C10-C18 алкильной, C12-C18 алкенильной и олеильной группы; где R3 и R4 независимо выбираются из группы, состоящей из C1-С6 алкила и С2-С6 алканола; где X выбирается из группы, состоящей из -СН2-, -S- и -О- или отсутствует; где Y выбирается из -(СН2)n, -S(CH2)n, -O(СН2)n-, тиофена, -SO2(CH2)n- и сложного эфира, где n=1-4; где а=1-4; где b=1-4; где с=1-4; и где Z является противоионом.
11. Носитель для лекарственно средства по п. 10 в форме липосомы, содержащей липидные молекулы.
12. Носитель для лекарственного средства по п. 10 или 11, где молекула ретиноида по меньшей мере частично выставлена на внешней поверхности носителя для лекарственного средства, прежде чем носитель для лекарственного средства достигает звездчатой клетки.
13. Носитель для лекарственного средства по любому из пп. 10-12, где ретиноид составляет от 0,1 мол. % до 20 мол. % от липидных молекул.
14. Носитель для лекарственного средства по п. 11, где липидные молекулы содержат один или более липидов, выбранных из группы, состоящей из
15. Носитель для лекарственного средства по п. 14, где липидные молекулы дополнительно содержат
16. Носитель для лекарственного средства по п. 10, дополнительно содержащий нуклеиновую кислоту.
17. Носитель для лекарственного средства по п. 16, где нуклеиновой кислотой является siPHK, которая способна подавлять экспрессию hsp47 мРНК в звездчатой клетке.
18. Соединение, состоящее из структуры (липид)m-линкер-(ретиноид)n, где m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3, но m и n оба не равны 0, и где линкер содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) или ПЭГ-подобную молекулу, и липид состоит из соединения формулы I
где R1 и R2 независимо выбирается из группы, состоящей из C10-C18 алкильной, C12-C18 алкенильной и олеильной группы; где R3 и R4 независимо выбираются из группы, состоящей из C1-С6 алкила и С2-С6 алканола; где X выбирается из группы, состоящей из -СН2-, -S- и -О- или отсутствует; где Y выбирается из -(CH2)n, -S(CH2)n, -O(СН2)n-, тиофена, -SO2(CH2)n- и сложного эфира, где n=1-4; где а=1-4; где b=1-4; где с=1-4; и где Z является противоионом.
19. Соединение по п. 18, где липид выбирается из одного или более из группы, состоящей из
20. Соединение по п. 18 или 19, где ретиноид выбирается из группы, состоящей из витамина А, ретиноевой кислоты, третиноина, адапалена, 4-гидрокси(фенил)ретинамида (4-HPR), ретинил пальмитата, ретиналя, насыщенной ретиноевой кислоты и насыщенной деметилированной ретиноевой кислоты.
21. Соединение по любому из пп. 18-20, где линкер выбирается из группы, состоящей из бис-амидо-ПЭГ, трис-амидо-ПЭГ, тетра-амидо-ПЭГ, Lys-бис-амидо-ПЭГ Lys, Lys-трис-амидо-ПЭГ-Lys, Lys-тетр-амидо-ПЭГ-Lys, Lys-ПЭГ-Lys, ПЭГ2000, ПЭГ1250, ПЭГ1000, ПЭГ750, ПЭГ550, ПЭГ-Glu, Glu, C6, Gly3 и GluNH.
22. Соединение по п. 18, выбранное из группы, состоящей из DSPE-ПЭГ-VA, DSPE-ПЭГ2000-Glu-VA, DSPE-ПЭГ550-VA, DOPE-VA, DOPE-Glu-VA, DOPE-Glu-NH-VA, DOPE-Gly3-VA, DC-VA, DC-6-VA и AR-6-VA.
23. Носитель для лекарственно средства, содержащий ретиноид, состоящий из молекулы (липид)m-линкер-(ретиноид)n, где m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3, но m и n оба не равны 0, и где линкер содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) или ПЭГ-подобную молекулу, и липид, состоит из соединения формулы I
где R1 и R2 независимо выбирается из группы, состоящей из C10-C18 алкильной, С12-C18 алкенильной и олеильной группы; где R3 и R4 независимо выбираются из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С2-С6 алканола; где X выбирается из группы, состоящей из -СН2-, -S- и -О- или отсутствует; где Y выбирается из -(CH2)n, -S(CH2)n, -O(СН2)n-, тиофена, -SO2(CH2)n- и сложного эфира, где n=1-4; где а=1-4; где b=1-4; где с=1-4; и где Z является противоионом.
24. Носитель для лекарственно средства по п. 23 в форме липосомы, содержащей липидные молекулы.
25. Носитель для лекарственного средства по п. 23 или 24, где молекула ретиноида по меньшей мере частично выставлена на внешней поверхности носителя для лекарственного средства, прежде чем носитель для лекарственного средства достигает звездчатой клетки.
26. Носитель для лекарственного средства по п. 24 или 25, где ретиноид составляет от 0,1 мол. % до 20 мол. % от липидных молекул.
27. Носитель для лекарственного средства по п. 23, где липидные молекулы содержат один или более липидов, выбранных из группы, состоящей из
28. Носитель для лекарственного средства по п. 27, где липидные молекулы дополнительно содержат
29. Носитель для лекарственного средства по п. 24, дополнительно содержащий нуклеиновую кислоту.
30. Носитель для лекарственного средства по п. 29, где нуклеиновой кислотой является siPHK, которая способна подавлять экспрессию hsp47 мРНК в звездчатой клетке.
