Анальгетические соединения - RU2019136806A
Код документа: RU2019136806A
Формула
1. Соединение, выбранное из:
где каждый X1, каждый X2, каждый X3, каждый X4, каждый X5, каждый X6, каждый X7, каждый X11, каждый X12, каждый X13 и каждый X14 независимо представляет собой водород, дейтерий и незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X1 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X2 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X3 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X4 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X5 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X6 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X7 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X11 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X12 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X13 представляют собой фтор или хлор и при условии, что по меньшей мере два из X14 представляют собой фтор или хлор; каждый X8, каждый X9 и X10 независимо представляет собой дейтерий, фтор или хлор; R1 представляет собой незамещенный H2N-CH(R'')-C(=O)-NH-, причем R'' представляет собой боковую цепь α-аминокислоты или незамещенное соединение
R2 и R3 независимо представляют собой незамещенный C1-4 алкил;
R9a и R9b независимо представляют собой незамещенный алкил;
R5A, R5B, R5D, R5E, R5F, R5G, R5H, R5J, R5K и R5L независимо представляют собой водород, дейтерий или незамещенный С1-4 алкил;
R5C выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, незамещенного С1-4 алкила и C(=O)R12;
R4a и R4b независимо представляют собой водород, дейтерий, незамещенный алкил, гидроксизамещенный C1-4 алкил или -С(Х16)3, при условии, что по меньшей мере один из R4a и R4b представляет собой -С(Х16)3;
R6, R7 и R8 независимо представляют собой -(CH2)m-;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, незамещенного C1-8 алкила, незамещенного С3-20 циклоалкила и незамещенного C1-8 галогеналкила;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, незамещенного C1-30 алкила, незамещенного С2-30 алкенила и незамещенного О-s галогеналкила;
R12 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, незамещенного C1-30 алкила и незамещенного С2-30 алкенила;
каждый X16 независимо представляет собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X16 представляют собой фтор или хлор;
Z1, Z2 и Z3 независимо представляют собой азот, кислород или серу;
m составляет 1, 2, 3 или 4;
каждый ХА, каждый XB, каждый XC, каждый XD, каждый XE, каждый XF, каждый XG, каждый XH, каждый XJ, каждый XK, каждый XL, каждый XM, каждый XN, каждый XP, каждый XQ каждый XR и каждый XS независимо представляет собой дейтерий, хлор или фтор;
p1, р2, р3, р4, р5, р6, р7, р8, р9, p10, p11, р12, р13, р14, р15 и р16 независимо составляют 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
р17 составляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
или его фармацевтически приемлемую соль; и
при этом соединение не выбрано из группы, состоящей из:
2. Соединение формулы (Ia) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 выбран из группы, состоящей из аланина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, пролина, серина, селеноцистеина, тирозина, аргинина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, триптофана, валина, орнитина, гипузина, 2-аминоизомасляной кислоты, дегидроаланина, цитруллина, альфа-этилглицина, альфа-пропилглицина и норлейцина.
4. Соединение по п. 1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Соединение формулы (Ib) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1 или 5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R2 представляет собой этил.
7. Соединение по пп. 1, 5 или 6 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Соединение формулы (Ic) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R3 представляет собой метил.
10. Соединение по пп. 1, 8 или 9 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение выбрано из группы, состоящей из
и
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.
11. Соединение формулы (Id) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый X3 независимо представляет собой фтор или хлор.
13. Соединение по пп. 1, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение выбрано из
или фармацевтически приемлемой соли вышеупомянутых соединений.
14. Соединение формулы (Ie) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 1 или 14 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R4a представляет собой -С(Х16)3.
16. Соединение по пп. 1, 14 или 15 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение выбрано из группы, состоящей из
17. Соединение по пп. 1, 14 или 15 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R5C представляет собой C(=O)R12.
18. Соединение по пп. 1, 14, 15 или 17 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение выбрано из группы, состоящей из
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.
19. Соединение формулы (If) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п. 1 или 19 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором по меньшей мере два из X4 представляют собой фтор.
21. Соединение по пп. 1, 19 или 20 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение выбрано из группы, состоящей из
и
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.
22. Соединение формулы (Ig) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п. 1 или 22 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R6 представляет собой -(CH2)m-, a m составляет 2.
24. Соединение по пп. 1, 22 или 23 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
25. Соединение формулы (Ih) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п. 1 или 25 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R7 представляет собой -(CH2)m-, а m составляет 1.
27. Соединение по пп. 1, 25 или 26 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
28. Соединение формулы (Ik) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
29. Соединение по п. 1 или 28 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R8 представляет собой -(CH2)m-, a m составляет 1.
30. Соединение по пп. 1, 28 или 29 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
31. Соединение формулы (Im) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Соединение по п. 1 или 31 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором по меньшей мере один из X8 представляет собой хлор.
33. Соединение по пп. 1, 31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
34. Соединение формулы (In) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
35. Соединение по п. 1 или 34 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором по меньшей мере один из X9 представляет собой фтор или хлор.
36. Соединение по пп. 1, 34 или 35 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение выбрано из группы, состоящей из
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.
37. Соединение формулы (Io) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
38. Соединение по п. 1 или 37 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R9a представляет собой метил.
39. Соединение по пп. 1, 37 или 38 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
40. Соединение формулы (Ip) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
41. Соединение по п. 1 или 40 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый X11 независимо представляет собой фтор или хлор.
42. Соединение по пп. 1, 40 или 41 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
43. Соединение формулы (Iq) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
44. Соединение по п. 1 или 43 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый X12 независимо представляет собой фтор или хлор.
45. Соединение по пп. 1, 43 или 44 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
46. Соединение формулы (Ir) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
47. Соединение по п. 1 или 46 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый X13 независимо представляет собой фтор или хлор.
48. Соединение по пп. 1, 46 или 47 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
49. Соединение формулы (Is) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
50. Соединение по п. 1 или 49 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый X14 независимо представляет собой фтор или хлор.
51. Соединение по пп. 1, 49 или 50 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение выбрано из группы, состоящей из
и
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.
52. Соединение формулы (It) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
53. Способ уменьшения или по меньшей мере частичного предотвращения боли или лихорадки, включающий введение эффективного количества соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) или (It) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений нуждающемуся в этом субъекту.
54. Способ уменьшения или по меньшей мере частичного предотвращения боли или лихорадки, включающий приведение клетки в центральной и/или периферической нервной системе субъекта в контакт с эффективным количеством соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) или (It) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений нуждающемуся в этом субъекту.
55. Применение соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) или (It) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений для получения лекарственного средства для уменьшения или по меньшей мере частичного предотвращения боли или лихорадки.
56. Способ по любому из пп. 53, 54 или применение по п. 55, дополнительно включающие получение опиоидного анальгетика.
57. Способ или применение по п. 56, в котором опиоидный анальгетик выбран из группы, состоящей из морфина, кодеина, гидрокодона, оксикодона, фентанила, петидина, метадона, пентазоцина, суфентанила, леворфанола, дигидрокодеина, налбуфина, буторфанола, трамадола, мептазинола, бупренорфина, дипипанона, алфентанила, ремифентанила, оксиморфона, тапентадола, пропоксифена и гидроморфона.
58. Способ по любому из пп. 53, 54 и 56, 57 или применение по п. 55, дополнительно включающие получение нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП).
59. Способ или применение по п. 58, в котором НПВП выбран из группы, состоящей из целекоксиба, кеторолака, кетопрофена, индометацина, сулиндака, этодолака, мефенамовой кислоты, меклофенамовой кислоты, меклофенамата натрия, флуфенамовой кислоты, толметина, диклофенака, диклофенака натрия, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, фенопрофена, флурбипрофена, оксапрозина, пироксикама, мелоксикама, ампироксикама, дроксикама, лорноксикама, цинноксикама, судоксикама и теноксикама.
60. Способ или применение по любому из пп. 53-59, в котором соединение или его фармацевтически приемлемая соль вводится внутривенно.
61. Способ или применение по любому из пп. 53-59, в котором соединение или его фармацевтически приемлемая соль вводится перорально.
62. Способ или применение по любому из пп. 53-59, в котором соединение или его фармацевтически приемлемая соль вводится внутрибрюшинно.
63. Способ или применение по любому из пп. 53-59, в котором соединение или его фармацевтически приемлемая соль вводится подкожно.
64. Способ или применение по любому из пп. 53-59, в котором соединение или его фармацевтически приемлемая соль вводится внутримышечно.
65. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой острую боль.
66. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой послеоперационную боль.
67. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой хроническую боль.
68. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой ноцицептивную боль.
69. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой боль при остеоартрите.
70. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой боль при ревматоидном артрите.
71. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой нейропатическую боль.
72. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой мигрень.
73. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой висцеральную боль.
74. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой смешанную боль.
75. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой боль в пояснице.
76. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой боль при раке.
77. Способ или применение по любому из пп. 53-64, в котором боль представляет собой боль при фибромиалгии.
