Циклически замещенные аминометильные соединения и содержащие эти соединения лекарственные средства - RU2003102610A
Код документа: RU2003102610A
Реферат
1. Циклические замещенные аминометильные соединения общих формул IA и/или IB
в которых R1 обозначает Н, F, Cl, ОН, O-СН3, O-(С2-С6алкил), O-(С3-С7циклоалкил), СН3, С2-С6алкил, СН2F, CHF2 или CF3, в каждом случае в положении 2, 3, 4, 5 либо 6 фенильного кольца;
R2 обозначает Н, F, Cl, СН3, С2-С6алкил, CH2F, CHF2 или CF3, в каждом случае в положении 2, 3, 4, 5 либо 6 фенильного кольца;
R3 и R4 обозначают каждый независимо друг от друга Н, F, Cl, ОН, O-СН3, O-(С2-С6алкил), O-(С3-С7циклоалкил), СН3, С2-С6алкил, CH2F, CHF2 , CF3, Oарил, арил или гетероциклил, соответственно в α-, β-, γ- и/или δ-положении ароматического кольца;
R5 и R6 обозначают каждый независимо друг от друга СН3, С2-С6алкил, С3-С7циклоалкил, СН2-(С3-С7циклоалкил), арил, (С1 -С6алкил)арил, гетероциклил или (С1-С6алкил)гетероциклил;
Х обозначает CH2, О, S, SO или SO2;
n = 0, 1, 2 или 3, если Х обозначает CH2, и 1, 2 или 3, если Х обозначает О, S, SO или SO2,
при этом конфигурация экзоциклической двойной связи в соединениях общей формулы IB представляет собой Е- или Z-концигурацию, а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Циклические замещенные аминометильные соединения общей формулы IA по п.1, в которой независимо друг от друга R1 обозначает ОН, O-СН3 или Cl, R2 обозначает Н или Cl, R3 обозначает Н или ОН, R4 обозначает Н, R5 и R6 обозначают СН3 и Х обозначает СН2, О, S или SO, a n = 1 или 2, а также их фармацевтически приемлемые соли.
3. Циклические замещенные аминометильные соединения общей формулы IA по п.1 или 2, в которой независимо друг от друга R1 обозначает 3-ОН, 2-O-СН3, 3-O-СН3 или 4-Cl, R2 обозначает Н, 2-Cl или 4-Cl, R3 обозначает Н, α-ОН или β-ОН, R4 обозначает Н, R5 и R6 обозначают СН3 и Х обозначает СН2, О, S или SO, a n = 1 и 2, а также их фармацевтически приемлемые соли.
4. Циклические замещенные аминометильные соединения общей формулы IB по п.1, где R1 обозначает ОН, O-СН3 или Cl, R2, R3 и R4 обозначают Н, R5 и R6 обозначают СН3 и Х обозначает СН2, О или S, n = 1 или 2 и конфигурация экзоциклической двойной связи представляет собой Е- либо Z-конфигурацию, а также их фармацевтически приемлемые соли.
5. Циклические замещенные аминометильные соединения общей формулы IB по п.1 или 4, где R1 обозначает 3-ОН, 2-O-СН3, 3-O-СН3 или 4-Cl, R2, R3 и R4 обозначают Н, R5 и R6 обозначают СН3, Х обозначает СН2, О или S, n = 1 или 2 и конфигурация экзоциклической двойной связи представляет собой Е- либо Z-конфигурацию, а также их фармацевтически приемлемые соли.
6. Циклические замещенные аминометильные соединения по любому из пп.1-5, при этом соединения представлены в виде смеси изомеров с эндоциклической двойной связью согласно общей формуле IA и с экзоциклической двойной связью согласно общей формуле IB.
7. Циклические замещенные аминометильные соединения общих формул IA и/или IB по любому из пп.1-6 в виде их рацематов, в виде чистых энантиомеров или в виде смесей энантиомеров в любом соотношении этих компонентов смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли.
8. Циклические замещенные аминометильные соединения по любому из пп.1-7, при этом аминосоединения выбраны из группы, включающей
[1-(4-хлорбензил)-3,4-дигидронафт-2-илметил]диметиламин,
3-(2-диметиламинометил-3, 4-дигидронафт-1-илметил)фенол,
5-(4-хлорбензил)-6-диметиламинометил-7,8-дигидронафт-1-ол,
Е-(5RS)-[5-(4-хлорбензилиден)-6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-илметил]диметиламин,
Z-(4RS)-[5-(4-хлорбензилиден)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-4-илметил]диметиламин,
3-(4-диметиламинометил-2, 3-дигидробензо[b]оксепин-5-илметил)фенол,
Е-(4RS)-3-(4-диметиламинометил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b]оксепин-5-илиденметил)фенол и
Z-(4RS)-3-(4-диметиламинометил-3, 4-дигидро-2Н-бензо[b]оксепин-5-илиденметил)фенол,
а также их фармацевтически приемлемые соли, прежде всего их гидрохлориды.
9. Способ получения соединений общих формул IA и/или IB
в которых R1 обозначает Н, F, Cl, ОН, O-СН3, O-(С2-С6алкил), O-(С3-С7циклоалкил), СН3, С2-С6алкил, CH2F, CHF2 или CF3, в каждом случае в положении 2, 3, 4, 5 либо 6 фенильного кольца;
R2 обозначает Н, F, Cl, СН3, С2-С6алкил, CH2F, CHF2 или CF3, в каждом случае в положении 2, 3, 4, 5 либо 6 фенильного кольца;
R3 и R4 обозначают каждый независимо друг от друга Н, F, Cl, ОН, O-СН3, O-(С2-С6алкил), O-(С3-С7циклоалкил), СН3, С2-С6алкил, CH2F, CHF2, CF3, Oарил, арил или гетероциклил, соответственно в α-, β-, γ- и/или δ -положении ароматического кольца;
R5 и R6 обозначают каждый независимо друг от друга СН3, С2-С6алкил, С3-С7 циклоалкил, СН2-(С3-С7циклоалкил), арил, (С2 -С6алкил)арил, гетероциклил или (С1-С6алкил)гетероциклил,
Х обозначает СН2, О, S, SO или SO2;
n = 0, 1, 2 или 3, если Х обозначает СН2, и 1, 2 или 3, если Х обозначает О, S, SO или SO2,
при этом конфигурация экзоциклической двойной связи в соединениях общей формулы IB представляет собой Е- или Z-конфигурацию, отличающийся тем, что предусмотрена стадия (а), на которой осуществляют взаимодействие третичного спирта общей формулы II
где R1-R6 , Х и n имеют указанные выше значения,
с соответствующей кислотой.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что на стадии (а) осуществляют взаимодействие третичного спирта общей формулы II, где по меньшей мере один из радикалов R1, R3 и R4 обозначает O-СН3, с получением соединений общих формул IA и/или IB, в которых R1, R3 и R4 обозначает ОН, если соответствующие радикалы R1, R3 и R4 в третичном спирте общей формулы II обозначают O-СН3, с реагентом, выбранным из группы, включающей бромистый водород в ледяной уксусной кислоте, концентрированную бромистоводородную кислоту и метансульфокислоту/метионин.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что перед проведением стадии (а) предусмотрена стадия (б), на которой третичный спирт общей формулы III
где R2, R5, R6, Х и n имеют указанные в п.9 значения;
R7 обозначает Н, F, Cl, O-СН3, О-(С2-С6алкил), О-(С3-С7циклоалкил), O-CH2-фенил, O-SiR10R11R12, при этом R10, R11 и R12 обозначают каждый независимо друг от друга СН3, С2-С6алкил или фенил, СН3, С2-С6алкил, CH2F, CHF2 или CF3, в каждом случае в положении 2, 3, 4, 5 либо 6 фенильного кольца;
R8 и R9 обозначают каждый независимо друг от друга Н, F, Cl, O-СН3 , O-(С2-С6алкил), O-(С3-С7циклоалкил), О-СН2-фенил, O-SiR10R11R12, при этом R10, R11 и R12 обозначают каждый независимо друг от друга СН3, С2-С6алкил или фенил, СН3, С2-С6алкил, СН2F, CHF2 , CF3, O-арил, арил или гетероциклил, соответственно в α-, β-, γ- и/или δ-положении ароматического кольца,
и по меньшей мере один из радикалов R7, R8 и R9 обозначает O-СН3, O-(С2-С6алкил), O-(С3-С7циклоалкил), О-СН2-фенил или O-SiR10 R11R12, переводят в третичный спирт общей формулы II по п.9, в которой R1, R3 и R4 каждый обозначает ОН, если соответствующий радикал R7, R8 или R9 в формуле III представляет собой O-СН3, O-(С2-С6алкил), O-(С3-С7циклоалкил), О-СН2-фенил или O-SiR10RllR12.
12. Способ по любому из пп.9-11, отличающийся тем, что для получения третичных спиртов общих формул II, соответственно III перед проведением стадий (а), соответственно (б) предусмотрена стадия (в), на которой осуществляют взаимодействие кетона общей формулы IV
где R5, R6, Х и n имеют значения, указанные в п.9, a R8 и R9 имеют значения, указанные в п.11, с металлоорганическим соединением общей формулы V
где R2 имеет значения, указанные в п.9, и R7 имеет значения, указанные в п.11, a Z обозначает MgCl, MgBr, Mgl или Li.
13. Способ по любому из пп.9-12, отличающийся тем, что соединения общих формул IA и/или IB, где Х обозначает S, на стадии (г) переводят с помощью окислителя в соединения общих формул IA и/или IB, где Х обозначает SO и/или SO2.
14. Способ по любому из пп.9-13, отличающийся тем, что после проведения стадии (а) и перед проведением необязательной стадии (г) либо после нее предусмотрена стадия (д), на которой соединения общих формул IA и/или IB, где по меньшей мере один из радикалов R1, R3 и R4 обозначает O-СН3, переводят в соединения общих формул IA и/или IB, где соответствующий(-ие) радикал(-ы) R1, R3 и R4 обозначает(-ют) ОН.
15. Способ по любому из пп.9-14, отличающийся тем, что после проведения стадии (а), соответственно (г), соответственно (д) предусмотрена стадия (е), на которой соединения общих формул IA и/или IB переводят в их фармацевтически приемлемые соли.
16. Способ по любому из пп.9-15, отличающийся тем, что после проведения стадии (а), соответственно перед проведением стадии (г) либо после нее, соответственно перед проведением стадии (д) либо после нее, соответственно после проведения стадии (е) предусмотрена стадия (ж), на которой осуществляют разделение соединений общих формул IA и IB, соответственно их фармацевтически приемлемых солей.
17. Третичный спирт общей формулы II или III
где R1-R6, Х и n имеют значения, указанные в п.9;
R7-R9 имеют значения, указанные в п.11.
18. Лекарственное средство, содержащее в своем составе по меньшей мере одно соединение общих формул IA и/или IB либо одну из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-8.
19. Применение соединения общих формул IA и/или IB или одной из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли.
20. Применение соединения общих формул IA и/или IB или одной из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения недержания мочи, зуда, шума в ушах и/или диареи.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе по меньшей мере одно соединение общих формул IA и/или IB либо одну из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-8 и одно или несколько фармацевтических вспомогательных веществ.
22. Способ лечения болезненных состояний млекопитающих и/или человека, отличающийся тем, что пациенту вводят терапевтически активное количество соединения общих формул IA и/или IB либо одной из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-8.
23. Способ лечения недержания мочи, зуда, шума в ушах и/или диареи у млекопитающих и/или человека, отличающийся тем, что пациенту вводят терапевтически активное количество соединения общих формул IA и/или IB либо одной из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-8.
