Циклически замещенные аминометильные соединения и содержащие эти соединения лекарственные средства - RU2003102610A

Код документа: RU2003102610A

Реферат

1. Циклические замещенные аминометильные соединения общих формул IA и/или IB

в которых R¹ обозначает Н, F, Cl, ОН, O-СН₃, O-(С₂-С₆алкил), O-(С₃-С₇циклоалкил), СН₃, С₂-С₆алкил, СН₂F, CHF₂ или CF₃, в каждом случае в положении 2, 3, 4, 5 либо 6 фенильного кольца;

R² обозначает Н, F, Cl, СН₃, С₂-С₆алкил, CH₂F, CHF₂ или CF₃, в каждом случае в положении 2, 3, 4, 5 либо 6 фенильного кольца;

R³ и R⁴ обозначают каждый независимо друг от друга Н, F, Cl, ОН, O-СН₃, O-(С₂-С₆алкил), O-(С₃-С₇циклоалкил), СН₃, С₂-С₆алкил, CH₂F, CHF₂ , CF₃, Oарил, арил или гетероциклил, соответственно в α-, β-, γ- и/или δ-положении ароматического кольца;

R⁵ и R⁶ обозначают каждый независимо друг от друга СН₃, С₂-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, СН₂-(С₃-С₇циклоалкил), арил, (С₁ -С₆алкил)арил, гетероциклил или (С₁-С₆алкил)гетероциклил;

Х обозначает CH₂, О, S, SO или SO₂;

n = 0, 1, 2 или 3, если Х обозначает CH₂, и 1, 2 или 3, если Х обозначает О, S, SO или SO₂,

при этом конфигурация экзоциклической двойной связи в соединениях общей формулы IB представляет собой Е- или Z-концигурацию, а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Циклические замещенные аминометильные соединения общей формулы IA по п.1, в которой независимо друг от друга R¹ обозначает ОН, O-СН₃ или Cl, R² обозначает Н или Cl, R³ обозначает Н или ОН, R⁴ обозначает Н, R⁵ и R⁶ обозначают СН₃ и Х обозначает СН₂, О, S или SO, a n = 1 или 2, а также их фармацевтически приемлемые соли.

3. Циклические замещенные аминометильные соединения общей формулы IA по п.1 или 2, в которой независимо друг от друга R¹ обозначает 3-ОН, 2-O-СН₃, 3-O-СН₃ или 4-Cl, R² обозначает Н, 2-Cl или 4-Cl, R³ обозначает Н, α-ОН или β-ОН, R⁴ обозначает Н, R⁵ и R⁶ обозначают СН₃ и Х обозначает СН₂, О, S или SO, a n = 1 и 2, а также их фармацевтически приемлемые соли.

4. Циклические замещенные аминометильные соединения общей формулы IB по п.1, где R¹ обозначает ОН, O-СН₃ или Cl, R², R³ и R⁴ обозначают Н, R⁵ и R⁶ обозначают СН₃ и Х обозначает СН₂, О или S, n = 1 или 2 и конфигурация экзоциклической двойной связи представляет собой Е- либо Z-конфигурацию, а также их фармацевтически приемлемые соли.

5. Циклические замещенные аминометильные соединения общей формулы IB по п.1 или 4, где R¹ обозначает 3-ОН, 2-O-СН₃, 3-O-СН₃ или 4-Cl, R², R³ и R⁴ обозначают Н, R⁵ и R⁶ обозначают СН₃, Х обозначает СН₂, О или S, n = 1 или 2 и конфигурация экзоциклической двойной связи представляет собой Е- либо Z-конфигурацию, а также их фармацевтически приемлемые соли.

6. Циклические замещенные аминометильные соединения по любому из пп.1-5, при этом соединения представлены в виде смеси изомеров с эндоциклической двойной связью согласно общей формуле IA и с экзоциклической двойной связью согласно общей формуле IB.

7. Циклические замещенные аминометильные соединения общих формул IA и/или IB по любому из пп.1-6 в виде их рацематов, в виде чистых энантиомеров или в виде смесей энантиомеров в любом соотношении этих компонентов смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли.

8. Циклические замещенные аминометильные соединения по любому из пп.1-7, при этом аминосоединения выбраны из группы, включающей

[1-(4-хлорбензил)-3,4-дигидронафт-2-илметил]диметиламин,

3-(2-диметиламинометил-3, 4-дигидронафт-1-илметил)фенол,

5-(4-хлорбензил)-6-диметиламинометил-7,8-дигидронафт-1-ол,

Е-(5RS)-[5-(4-хлорбензилиден)-6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-илметил]диметиламин,

Z-(4RS)-[5-(4-хлорбензилиден)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-4-илметил]диметиламин,

3-(4-диметиламинометил-2, 3-дигидробензо[b]оксепин-5-илметил)фенол,

Е-(4RS)-3-(4-диметиламинометил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b]оксепин-5-илиденметил)фенол и

Z-(4RS)-3-(4-диметиламинометил-3, 4-дигидро-2Н-бензо[b]оксепин-5-илиденметил)фенол,

а также их фармацевтически приемлемые соли, прежде всего их гидрохлориды.

9. Способ получения соединений общих формул IA и/или IB

в которых R¹ обозначает Н, F, Cl, ОН, O-СН₃, O-(С₂-С₆алкил), O-(С₃-С₇циклоалкил), СН₃, С₂-С₆алкил, CH₂F, CHF₂ или CF₃, в каждом случае в положении 2, 3, 4, 5 либо 6 фенильного кольца;

R³ и R⁴ обозначают каждый независимо друг от друга Н, F, Cl, ОН, O-СН₃, O-(С₂-С₆алкил), O-(С₃-С₇циклоалкил), СН₃, С₂-С₆алкил, CH₂F, CHF₂, CF₃, Oарил, арил или гетероциклил, соответственно в α-, β-, γ- и/или δ -положении ароматического кольца;

R⁵ и R⁶ обозначают каждый независимо друг от друга СН₃, С₂-С₆алкил, С₃-С₇ циклоалкил, СН₂-(С₃-С₇циклоалкил), арил, (С₂ -С₆алкил)арил, гетероциклил или (С₁-С₆алкил)гетероциклил,

Х обозначает СН₂, О, S, SO или SO₂;

n = 0, 1, 2 или 3, если Х обозначает СН₂, и 1, 2 или 3, если Х обозначает О, S, SO или SO₂,

при этом конфигурация экзоциклической двойной связи в соединениях общей формулы IB представляет собой Е- или Z-конфигурацию, отличающийся тем, что предусмотрена стадия (а), на которой осуществляют взаимодействие третичного спирта общей формулы II

где R¹-R⁶ , Х и n имеют указанные выше значения,

с соответствующей кислотой.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что на стадии (а) осуществляют взаимодействие третичного спирта общей формулы II, где по меньшей мере один из радикалов R¹, R³ и R⁴ обозначает O-СН₃, с получением соединений общих формул IA и/или IB, в которых R¹, R³ и R⁴ обозначает ОН, если соответствующие радикалы R¹, R³ и R⁴ в третичном спирте общей формулы II обозначают O-СН₃, с реагентом, выбранным из группы, включающей бромистый водород в ледяной уксусной кислоте, концентрированную бромистоводородную кислоту и метансульфокислоту/метионин.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, что перед проведением стадии (а) предусмотрена стадия (б), на которой третичный спирт общей формулы III

где R², R⁵, R⁶, Х и n имеют указанные в п.9 значения;

R⁷ обозначает Н, F, Cl, O-СН₃, О-(С₂-С₆алкил), О-(С₃-С₇циклоалкил), O-CH₂-фенил, O-SiR¹⁰R¹¹R¹², при этом R¹⁰, R¹¹ и R¹² обозначают каждый независимо друг от друга СН₃, С₂-С₆алкил или фенил, СН₃, С₂-С₆алкил, CH₂F, CHF₂ или CF₃, в каждом случае в положении 2, 3, 4, 5 либо 6 фенильного кольца;

R⁸ и R⁹ обозначают каждый независимо друг от друга Н, F, Cl, O-СН₃ , O-(С₂-С₆алкил), O-(С₃-С₇циклоалкил), О-СН₂-фенил, O-SiR¹⁰R¹¹R¹², при этом R¹⁰, R¹¹ и R¹² обозначают каждый независимо друг от друга СН₃, С₂-С₆алкил или фенил, СН₃, С₂-С₆алкил, СН₂F, CHF₂ , CF₃, O-арил, арил или гетероциклил, соответственно в α-, β-, γ- и/или δ-положении ароматического кольца,

и по меньшей мере один из радикалов R⁷, R⁸ и R⁹ обозначает O-СН₃, O-(С₂-С₆алкил), O-(С₃-С₇циклоалкил), О-СН₂-фенил или O-SiR¹⁰ R¹¹R¹², переводят в третичный спирт общей формулы II по п.9, в которой R¹, R³ и R⁴ каждый обозначает ОН, если соответствующий радикал R⁷, R⁸ или R⁹ в формуле III представляет собой O-СН₃, O-(С₂-С₆алкил), O-(С₃-С₇циклоалкил), О-СН₂-фенил или O-SiR¹⁰R^llR¹².

12. Способ по любому из пп.9-11, отличающийся тем, что для получения третичных спиртов общих формул II, соответственно III перед проведением стадий (а), соответственно (б) предусмотрена стадия (в), на которой осуществляют взаимодействие кетона общей формулы IV

где R⁵, R⁶, Х и n имеют значения, указанные в п.9, a R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные в п.11, с металлоорганическим соединением общей формулы V

где R² имеет значения, указанные в п.9, и R⁷ имеет значения, указанные в п.11, a Z обозначает MgCl, MgBr, Mgl или Li.

13. Способ по любому из пп.9-12, отличающийся тем, что соединения общих формул IA и/или IB, где Х обозначает S, на стадии (г) переводят с помощью окислителя в соединения общих формул IA и/или IB, где Х обозначает SO и/или SO₂.

14. Способ по любому из пп.9-13, отличающийся тем, что после проведения стадии (а) и перед проведением необязательной стадии (г) либо после нее предусмотрена стадия (д), на которой соединения общих формул IA и/или IB, где по меньшей мере один из радикалов R¹, R³ и R⁴ обозначает O-СН₃, переводят в соединения общих формул IA и/или IB, где соответствующий(-ие) радикал(-ы) R¹, R³ и R⁴ обозначает(-ют) ОН.

15. Способ по любому из пп.9-14, отличающийся тем, что после проведения стадии (а), соответственно (г), соответственно (д) предусмотрена стадия (е), на которой соединения общих формул IA и/или IB переводят в их фармацевтически приемлемые соли.

16. Способ по любому из пп.9-15, отличающийся тем, что после проведения стадии (а), соответственно перед проведением стадии (г) либо после нее, соответственно перед проведением стадии (д) либо после нее, соответственно после проведения стадии (е) предусмотрена стадия (ж), на которой осуществляют разделение соединений общих формул IA и IB, соответственно их фармацевтически приемлемых солей.

17. Третичный спирт общей формулы II или III

где R¹-R⁶, Х и n имеют значения, указанные в п.9;

R⁷-R⁹ имеют значения, указанные в п.11.

18. Лекарственное средство, содержащее в своем составе по меньшей мере одно соединение общих формул IA и/или IB либо одну из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-8.

19. Применение соединения общих формул IA и/или IB или одной из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли.

20. Применение соединения общих формул IA и/или IB или одной из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения недержания мочи, зуда, шума в ушах и/или диареи.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе по меньшей мере одно соединение общих формул IA и/или IB либо одну из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-8 и одно или несколько фармацевтических вспомогательных веществ.

22. Способ лечения болезненных состояний млекопитающих и/или человека, отличающийся тем, что пациенту вводят терапевтически активное количество соединения общих формул IA и/или IB либо одной из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-8.

23. Способ лечения недержания мочи, зуда, шума в ушах и/или диареи у млекопитающих и/или человека, отличающийся тем, что пациенту вводят терапевтически активное количество соединения общих формул IA и/или IB либо одной из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-8.