Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила - RU2259349C2

Описание

Настоящее изобретение относится к замещенным производным 2-диалкиламиноалкилбифенила, к способу их получения, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, а также к применению указанных соединений для получения лекарственных средств.

Лечение хронических и нехронических болезненных состояний играет в медицине исключительно важную роль. Несмотря на достигнутые успехи повсеместно остается актуальной потребность в высокоэффективной обезболивающей терапии. Настоятельная необходимость в разработке целенаправленного, с учетом индивидуальных особенностей пациентов лечения хронических и нехронических болезненных состояний, при этом имеется в виду успешное и удовлетворительное для пациентов обезболивающее лечение, находит свое отражение в многочисленных опубликованных в последнее время научных работах в области прикладной анальгетики, соответственно фундаментальных исследований по проблемам ноцицепции.

Классические опиоды, такие как морфин, проявляют высокую эффективность при терапии сильных, в том числе самых сильных болей. Их применение, однако, лимитируют известные вызываемые ими побочные действия, такие, например, как депрессия дыхания, рвота, успокоение седативными средствами, запоры, непреодолимое влечение, зависимость и развитие привыкания. По этой причине их применение допустимо лишь при соблюдении особых мер предосторожности, таких, в частности, как специальные предписания в случаях продолжительного периода лечения или при высоких дозировках (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, изд-во Pergamon Press, New York (1990)). Кроме того, при некоторых болезненных состояниях, прежде всего при невропатических болях, их эффективность снижается.

С учетом вышеизложенного одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в получении анальгетически эффективных субстанций, пригодных для применения при обезболивающей терапии. Помимо этого предусматривалось, что эти субстанции должны проявлять минимум побочных эффектов, присущих опиоидным анальгетикам, таких, например, как тошнота, рвота, зависимость, депрессия дыхания и запоры. Другие задачи состояли в получении таких действующих веществ, которые могли бы применяться для лечения воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании и/или алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии.

Согласно изобретению указанные задачи решаются с помощью новых замещенных производных 2-диалкиламиноалкилбифенила, пригодных для лечения воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании и/или алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии и обладающих, кроме того, выраженным анальгетическим действием.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I

в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹, R², R³ имеют идентичные или разные значения и обозначают Н, F, Cl, Br, CN,

NO₂, СНО, SO₂СН₃, SO₂CF₃, OR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, предпочтительно C₁-С₃ алкил, арил, ацетил, ацетамидил, бензоил или связанный через С₁-С₆ алкиленовую группу, предпочтительно через C₁-С₃алкиленовую группу, арил, или

R¹ и R² вместе обозначают соответственно группу ОСН₂О, ОСН₂СН₂О, СН=СНО, СН=С(СН₃)O или CH=CHNH,

R⁴, R⁵ имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или C₁-С₆алкил, предпочтительно C₁-С₃алкил,

R₆, R₇ имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или C₁-С₆ алкил, предпочтительно C₁-С₃ алкил, арил или связанный через C₁-С₆ алкиленовую группу, предпочтительно через C₁-С₃ алкиленовую группу арил,

в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, за исключением группы соединений, включающей

2'-диметиламинометилбифенил-2-карбальдегид, бифенил-2-илметилдиметиламин,

2'-диметиламинометилбифенил-2-ол, а также соответствующий гидрохлорид,

(2',3'-диметоксибифенил-2-илметил)диметиламин, а также соответствующий гидрохлорид и соответствующий гидробромид,

(4'-метилбифенил-2-илметил)диметиламин,

(2'-метилбифенил-2-илметил)диметиламин,

4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-2-карбонитрил,

(2'-диметиламинометилбифенил-2-ил)метанол,

2'-диметиламинометилбифенил-2,3-диол, а также соответствующий гидробромид,

[2-(3',4'-диметоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин, а также соответствующий гидрохлорид,

[2-(2',3'-диметокси-6'-метилбифенил-2-ил)этил)диметиламин, а также соответствующий гидробромид и бифенил-2-илэтилдиметиламин.

Под алкильными радикалами подразумеваются также по меньшей мере однозамещенные, предпочтительно галогеном и/или гидроксигруппой, особенно предпочтительно фтором и/или гидроксигруппой, углеводороды. Если углеводороды содержат более одного заместителя, то последние могут быть идентичными или разными. Предпочтительными алкильными радикалами являются метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, CHF₂, CF₃ или СН₂ОН.

Под арильным радикалом подразумеваются также по меньшей мере однозамещенные ОН, галогеном, предпочтительно F и/или Cl, CF₃, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкоксигруппой, C₁-С₇циклоалкоксигруппой, C₃-С₇циклоалкилом, C₂-С₆алкиленом или фенильной группой фенилы или нафтилы. Фенильные радикалы могут быть также сконденсированы еще и с другими кольцами.

К особенно предпочтительным относятся следующие замещенные производные 2-диметиламиноалкилбифенила:

(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(4'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

2'-диметиламинометилбифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,

(2'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(3'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(2'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(3'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(3'-хлор-4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(3'-метоксибифенил-2-илэтил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

диметил-[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амин и соответствующий гидрохлорид,

2'-диметиламинометилбифенил-2-карбальдегид и соответствующий гидрохлорид,

(3'-дифторметилбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

2'-диметиламинометилбифенил-3-карбальдегид и соответствующий гидрохлорид,

бифенил-2-илметилдиметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(3',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(3', 5'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

диметил-(4'-нитро-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)амин и соответствующий гидрохлорид,

(3', 4'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(4'-фтор-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

N-(2'-диметиламинометил-3-трифторметоксибифенил-4-ил)ацетамид и соответствующий гидрохлорид,

(3'-изопропоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,

4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,

[2-(1Н-индол-5-ил)бензил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(4'-метансульфонилбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(2',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(2', 3'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(2',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(2-бензо[1, 3]диоксол-5-илбензил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

1-[2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ил]этанон и соответствующий гидрохлорид,

[2-(3', 4'-диметоксибифенил-2-илэтил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

[2-(3'-изопропоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

[2-(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

4-хлор-2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,

диметил-(3'-нитробифенил-2-илметил)амин и соответствующий гидрохлорид,

4-амино-2'-диметиламинометилбифенил-3-ол и соответствующий дигидрохлорид,

(3', 5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(2',5'-диметоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-иламин и соответствующий дигидрохлорид,

N-(2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-ил)ацетамид и соответствующий гидрохлорид и

3,5-дихлор-2'-диметиламинометилбифенил-4-иламин и соответствующий гидрохлорид.

Еще одним объектом изобретения являются способы получения замещенных производных 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I, которые отличаются тем, что соединения общей формулы II, где Y обозначает Cl, Br или I, a m обозначает 0 или 1,

в растворенном виде восстанавливают с помощью соответствующего восстановителя, предпочтительно алюмогидрида лития и/или диизобутилалюмогидрида, до соединений общей формулы III, где n обозначает 1 или 2,

и полученные соединения по обычным методам очищают и выделяют.

Соединения общей формулы III в присутствии соответствующего восстановителя, предпочтительно муравьиной кислоты и/или борогидрида натрия, подвергают взаимодействию с алифатическими C₁-С₆ альдегидами с получением соединений общей формулы IV

где R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные для общей формулы I, и полученные соединения по обычным методам очищают и выделяют.

Соединения общей формулы IV за счет обмена галоген-металл, предпочтительно с использованием магния и/или бутиллития, и последующим взаимодействием с эфиром борной кислоты, предпочтительно триалкилборатом и особенно предпочтительно с триметилборатом, при температурах ≤0°С превращают в соединения общей формулы V, где R обозначает C₁-С₆алкил,

и полученные соединения по обычным методам очищают и выделяют.

Соединения общей формулы V взаимодействием с водными кислотами, предпочтительно с соляной кислотой, можно превращать в соединения общей формулы VI

и эти соединения по обычным методам очищать и выделять.

Соединения общей формулы V или VI по реакции, катализированной переходным металлом, предпочтительно с использованием соединений палладия(0) либо солей палладия(II), особенно предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладия, бис(дибензилиденацетон)палладия, элементарного палладия на активированном угле, хлорида палладия (II) и/или ацетата палладия (II), в простом алифатическом эфире, предпочтительно 1,4-диоксане и тетрагидрофуране, или в углеводороде, предпочтительно толуоле или гексане, в спирте, предпочтительно этаноле или изопропаноле, в хлорированном углеводороде, предпочтительно хлороформе или дихлорметане, в воде либо в смесях указанных растворителей при температурах в интервале от 20 до 150°С подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы VII

где Х обозначает Cl, Br, I или OSO₂C_pF_(2p+1), a R¹-R³ имеют значения, указанные для общей формулы I, с получением в результате соединений общей формулы I, которые по обычным методам очищают и выделяют.

В другом варианте соединения общей формулы VIII или IX

где R¹-R³ имеют значения, указанные для общей формулы I, а R обозначает C₁-С₆алкил, по реакции, катализированной переходным металлом, предпочтительно с использованием соединений палладия(0) либо солей палладия(II), особенно предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладия, бис(дибензилиденацетон)палладия, элементарного палладия на активированном угле, хлорида палладия (II) и/или ацетата палладия (II), в простом алифатическом эфире, предпочтительно 1,4-диоксане и тетрагидрофуране, или в углеводороде, предпочтительно толуоле или гексане, в спирте, предпочтительно этаноле или изопропаноле, в хлорированном углеводороде, предпочтительно хлороформе или дихлорметане, в воде либо в смесях указанных растворителей при температурах в интервале от 20 до 150°С подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы III или IV с получением в результате соединений общей формулы I, которые по обычным методам очищают и выделяют.

Соединения общей формулы I с помощью физиологически приемлемых кислот, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфокислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты и/или аспарагиновой кислоты, можно переводить обычным путем в их соли. Процесс образования солей предпочтительно проводить в соответствующем растворителе, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, алкиловый эфир уксусной кислоты, ацетон и/или 2-бутанон. Для получения гидрохлоридов пригоден, кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе.

Предлагаемые в изобретении замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I токсикологически безопасны и представляют собой поэтому пригодные для применения в фармацевтике биологически активные вещества.

Еще одним объектом изобретения являются в соответствии с этим лекарственные средства, содержащие в своем составе в качестве активного вещества по меньшей мере одно замещенное производное 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I в виде его основания и/или его соли физиологически приемлемой кислоты и необязательно другие активные и вспомогательные вещества.

Предпочтительно указанные лекарственные средства предназначены для лечения или предупреждения болей, воспалительных или аллергических реакций, депрессий, наркомании и алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии.

Еще одним объектом изобретения в соответствии с этим является применение по меньшей мере одного замещенного производного 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I в виде его основания и/или его соли физиологически приемлемой кислоты для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения болей, воспалительных или аллергических реакций, депрессий, наркомании и алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии.

Для приготовления соответствующих фармацевтических композиций наряду с по меньшей мере одним замещенным производным 2-диметиламиноалкилбифенила общей формулы I используют носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор вспомогательных веществ, равно как и их применяемые количества зависят от цели и методики введения лекарственного средства, т.е. назначается ли оно для перорального, внутривенного, интраперитонеального, чрескожного, внутримышечного, назального, буккального или местного применения, например, при кожных инфекциях, инфекциях слизистых оболочек или глазных инфекциях. Для перорального введения пригодными являются композиции в форме таблеток, драже, капсул, гранул, капель, микстур и сиропов, для парентерального, местного и ингаляционного введения применяются растворы, суспензии, легко реконструируемые сухие композиции, а также аэрозоли. Для чрескожного введения соединения общей формулы I по изобретению можно назначать в депо, в растворенном виде или заделанными в пластырь, необязательно с добавками средств, способствующих пенетрации. Применяемые для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут быть пролонгированного действия, т.е. высвобождать соединения общей формулы I по изобретению постепенно, с замедлением.

Назначаемое тому или иному пациенту количество активного вещества варьируется в зависимости от веса тела, методики введения, показаний и степени тяжести заболевания. Обычно при применении по меньшей мере одного производного 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I его назначают в дозировке от 0,5 до 500 мг/кг.

Примеры

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем.

Выход получаемых соединений не является оптимальным.

Все температуры указаны без корректировки.

Под понятием "простой эфир" подразумевается диэтиловый эфир.

В качестве стационарной (неподвижной) фазы в хроматографии на колонках использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы Е. Merck. Дармштадт.

Исследования посредством тонкослойной хроматографии проводили с использованием готовых ЖХВР-пластин, силикагель 60 F 254 фирмы К. Merck, Дармштадт.

Соотношения в смесях элюентов при хроматографических исследованиях указаны во всех случаях в объемном соотношении.

Пример 1

(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

Стадия 1

3-метоксибензолбороновая кислота

41,3 г (220 ммолей) 3-броманизола растворяли в 880 мл тетрагидрофурана и охлаждали до -70°С в ванне из охлаждающей смеси (этанол/сухой лед). Затем в атмосфере азота по каплям добавляли 160 мл (250 ммолей) раствора бутиллития (1, 6 М в гексане) таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. Далее после перемешивания в течение 1,5 ч при -70°С добавляли по каплям 75 мл (660 ммолей) триметилбората также таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. После дальнейшего одночасового перемешивания на холоду смесь в течение 2 ч нагревали до 25°С, затем добавляли 720 мл соляной кислоты (1 М) и перемешивали в течение 15 ч при 25°С.

Для дальнейшей переработки смесь трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 300 мл, органические фазы объединяли, промывали водой порциями по 100 мл и насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над безводным раствором сульфата магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 30,8 г 3-метоксибензолбороновой кислоты (92,1% от теории).

Стадия 2

(2-бромбензил)диметиламин

25,1 г (113 ммолей) 2-бромбензиламина, гидрохлорида растворяли в 26 мл (678 ммолей) муравьиной кислоты и 52 мл (678 ммолей) раствора формальдегида (36 мас.%-ного в воде) и при перемешивании нагревали до 95°С с выдержкой при этой температуре в течение 6 ч. Затем раствор охлаждали в ледяной бане до 0°С и добавляли 90 г холодного раствора гидроксида калия (50 мас.%-ного).

Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 100 мл, органические фазы объединяли, смешивали с небольшим количеством активированного угля, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 22,2 г (2-бромбензил)диметиламина (91,9% от теории).

Стадия 3

(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,13 г (7,43 ммоля) 3-метоксибензолбороновой кислоты, 1,67 г (7,78 ммоля) (2-бромбензил)диметиламина и 2,62 г (24,7 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 50 мл толуола, 20 мл воды и 10 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 175 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и при перемешивании нагревали до 110°С с выдержкой при этой температуре в течение 16 ч.

Для дальнейшей переработки добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Объединенные водные растворы экстрагировали 30 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 2,12 г сырого основания (118% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования смесью простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,61 г основания, которое растворяли в 6,0 мл 2-бутанона и последовательно смешивали с 25 мкл (1,39 ммоля) воды и 350 мкл (2,78 ммоля) хлортриметилсилана. Далее в течение 15 ч смесь выдерживали при 25°С, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшими порциями простого эфира и сушили в создаваемом масляным насосом вакууме до получения постоянного веса. В результате получили 0,56 г (27,2% от теории) (3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 144°C.

Пример 2

(4'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

0,88 г (5,65 ммоля) 4-хлорбензолбороновой кислоты, 1,27 г (5,93 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,00 г (18,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 39 мл толуола, 16 мл воды и 8 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 133 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 65 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 65 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали с помощью 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью ратационного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,30 г сырого основания (93,8% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования смесью простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,61 г основания, которое отделяли для дальнейшей очистки посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (80:20 (об./об.) + 0,5 об.% изопропиламина), расход 10 мл/мин, длина волны 254 нм, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×16 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,31 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,33 г (20,7% от теории) (4'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 232°С.

Пример 3

2'-диметиламинометилбифенил-3-ол, гидрохлорид

0,70 г (2,52 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 3) (3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида растворяли в 10 мл воды, далее с помощью 10 мл воды и 2 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) высвобождали основание, трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Затем 0,59 г (2,44 ммоля) этого основания в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 145°С) с 55 мл раствора бромистого водорода (48 мас.%-ного в воде).

Для дальнейшей переработки смесь сливали в 600 мл раствора гидрокарбоната натрия (1 М) (рН 7-8), трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты порциями по 100 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью ротационного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,61 г сырого основания (109% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью простого эфира получили 0,51 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,51 г (79,7% от теории) 2'-диметиламинометилбифенил-3-ола, гидрохлорида с t_пл 180°С.

Пример 4

(2'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,00 г (6,58 ммоля) 2-метоксибензолбороновой кислоты, 1,48 г (6,91 ммоля) 20 полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,32 г (21,9 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 45 мл толуола, 18 мл воды и 9 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 160 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки к смеси добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Объединенные водные растворы экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,62 г сырого основания (102% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:2 (об./об.) получили 0,64 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,31 г (17,1% от теории) (2'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида c t_пл 163°C.

Пример 5

(3'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,00 г (6,39 ммоля) 3-хлорбензолбороновой кислоты, 1,44 г (6,71 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,26 г (21,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 44 мл толуола, 17 мл воды и 9 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 160 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,49 г сырого основания (94,7% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,62 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили гидрохлорид. Далее из него с использованием 10 мл воды и 2 мл раствора гидроксида натрия (32 мас.%-ного) высвобождали основание, трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Полученное сырое основание очищали посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (80:20 (об./об.) +0,5 об.% изопропиламина), расход 10 мл/мин, длина волны 254 им, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×16 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,32 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,29 г (16,3% от теории) (3'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 169°C.

Пример 6

(2'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,02 г (7,27 ммоля) 2-фторбензолбороновой кислоты, 1,63 г (7,61 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,57 г (24,2 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 50 мл толуола, 20 мл воды и 10 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 172 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 80 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 80 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,73 г сырого основания (104% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,13 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,10 г (4,7% от теории) (2'-фторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 184°C.

Пример 7

(3'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,03 г (7,39 ммоля) 3-фторбензолбороновой кислоты, 1,05 г (4,93 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,61 г (24,6 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 50 мл толуола, 20 мл воды и 10 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 175 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 80 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 80 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,38 г сырого основания (122% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,57 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,53 г (41,9% от теории) (3'-фторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл183°С.

Пример 8

(4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,00 г (7,15 ммоля) 4-фторбензолбороновой кислоты, 1,02 г (4,76 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,52 г (23,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 50 мл толуола, 20 мл воды и 10 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 170 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 80 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 80 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,21 г сырого основания (111% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,56 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,56 г (44,0% от теории) (4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 222°C.

Пример 9

(3'-хлор-4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,12 г (6,41 ммоля) 3-хлор-4-фторбензолбороновой кислоты, 1,44 г (6,73 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,26 г (21,4 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 44 мл толуола, 18 мл воды и 9 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 151 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 70 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 70 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,66 г сырого основания (98,2% от теории), которое вносили в колонку размером 3х25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гсксан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,66 г основания, которое очищали посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (80:20 (об./об.) +0,5 об.% изопропиламина) расход 10 мл/мин, длина волны 254 нм, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×4,6 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,37 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,34 г (17,6% от теории) (3'-хлор-4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 205°С.

Пример 10

(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

Стадия 1

2-(2-бромфенил)этиламин

10,0 г (51 ммоль) 2-бромфенилацетонитрила растворяли в 80 мл простого эфира и по каплям добавляли к 5,81 г (153 ммоля) алюмогидрида лития в 230 мл простого эфира. Затем в течение 3 ч при перемешивании нагревали с обратным холодильником и после охлаждения при интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляли 80 мл раствора гидроксида калия.

После перемешивания в течение ночи надосадочную жидкость декантировали, осадок два раза промывали простым эфиром порциями по 100 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). В результате получили 9,48 г 2-(2-бромфенил)этиламина (93% от теории).

Стадия 2

[2-(2-бромфенил)этил]диметиламин

9,42 г (47,3 ммоля) 2-(2-бромфенил)этиламина растворяли в 18 мл (473 ммоля) муравьиной кислоты и 36 мл (473 ммоля) раствора формальдегида (36 мас.%-ного в воде) и в течение 6 ч при перемешивании нагревали с обратным холодильником до 95°С. Затем раствор охлаждали в ледяной бане до 0°С и добавляли 61 г холодного раствора гидроксида калия (50 мас.%-ного). После этого при 25°С трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 40 мл, объединяли органические фазы, смешивали с небольшим количеством активированного угля, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). В результате получили 11,3 г содержащего некоторое количество примесей [2-(2-бромфенил)этил]диметиламина (105% от теории).

Стадия 3

(3'-метоксибифенил-2-илэтил)диметиламин, гидрохлорид

2,0 г (13,2 ммоля) полученной аналогично примеру 1 (стадия 1) 3-метоксибензолбороновой кислоты, 3,15 г (13,8 ммоля) [2-(2-бромфенил)этил]диметиламина, полученного на стадии 1, и 4,66 г (43,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 90 мл толуола, 36 мл воды и 18 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 312 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 150 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 150 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 50 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 3,52 г сырого основания (104% от теории), которое вносили в колонку размером 4,5×33 см, заполненную силикагелем. После элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 2,24 г основания, которое очищали посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (70:30 (об./об.) +0,05 об.% изопропиламина), расход 10 мл/мин, длина волны 254 им, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×16 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,96 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,65 г (3'-метоксибифенил-2-илэтил)диметиламина, гидрохлорида (17,3% от теории) с t_пл 143°С.

Пример 11

Диметил-[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амин, гидрохлорид

Стадия 1

2-(диметиламинометил)бензолбороновая кислота

23,3 г (109 ммолей) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина растворяли в 400 мл тетрагидрофурана и в ванне из охлаждающей смеси (этанол/сухой лед) охлаждали до -70°С. Затем в атмосфере азота по каплям добавляли 78 мл (125 ммолей) раствора бутиллития (1,6 М в гексане) таким образом, чтобы температура не превышала -65°С. После перемешивания в течение 1,5 ч при -70°С по каплям добавляли 37 мл триметилбората таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. После дальнейшего одночасового перемешивания на холоде нагревали до 25°С с выдержкой при этой температуре в течение 2 ч, добавляли 350 мл соляной кислоты (1 М) и в течение 15 ч перемешивали при 25°С.

Для дальнейшей переработки смесь нейтрализовали с помощью 10 мл раствора гидроксида натрия (32 мас.%-ного), подщелачивали с помощью 3,5 г карбоната натрия (рН примерно 9), трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 150 мл, органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 9,29 г 2-(диметиламинометил)бензолбороновой кислоты (47,7% от теории).

Стадия 2

Диметил[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амин, гидрохлорид

1,00 г (5,59 ммоля) 2-(диметиламинометил)бензолбороновой кислоты, полученной на стадии 1, 1,24 г (5,86 ммоля) 4-бром-2-метилбензофурана и 1,97 г (18,6 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 38 мл толуола, 15 мл воды и 8 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 132 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки к смеси добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Затем объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,75 г сырого основания (124% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. После элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,78 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,64 г (39,5% от теории) диметил-[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амина, гидрохлорида с t_пл 217°C.

Пример 12

2'-диметиламинометилбифенил-2-карбальдегид, гидрохлорид

1,20 г (7,97 ммоля) 2-формилбензолбороновой кислоты, 1,63 г (7,59 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,68 г (25,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 52 мл толуола, 21 мл воды и 10 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 180 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 85 мл простого эфира и трижды экстрагировали порциями по 85 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,87 г сырого основания (98,2% от теории). Затем это основание растворяли в 50 мл простого эфира, трижды экстрагировали порциями по 25 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 15 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 11). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,28 г сырого основания (70,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,42 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в бутаноне получили 0,43 г (20,5% от теории) 2'-диметиламинометилбифенил-2-карбальдегида с t_пл 230°С.

Пример 13

(3'-дифторметилбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

0,98 г (5, 46 ммоля) полученной аналогично примеру 11 (стадия 1) 2-(диметиламинометил)бензолбороновой кислоты, 1,19 г (5,73 ммоля) 1-бром-3-дифторметилбензола и 1,93 г (18,2 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 37 мл толуола, 15 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 130 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки к смеси добавляли 60 мл простого эфира и трижды экстрагировали порциями по 60 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,46 г сырого основания (103% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,79 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,67 г (40,9% от теории) (3'-дифторметилбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 147°C.

Пример 14

2'-диметиламинометилбифенил-3-карбальдегид, гидрохлорид

1,03 г (6,89 ммоля) 3-формилбензолбороновой кислоты, 1,40 г (6,56 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,32 г (21,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 45 мл толуола, 18 мл воды и 9 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 156 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки к смеси добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,66 г сырого основания (100% от теории). Затем это основание растворяли в 50 мл простого эфира, трижды экстрагировали порциями по 25 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 15 мл раствора едкого натра (рН приблизительно 11). Затем трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,08 г сырого основания (68,7% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,40 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,31 г (17,3% от теории) 2'-диметиламинометилбифенил-3-карбальдегида, гидрохлорида с t_пл 185°C.

Пример 15

Бифенил-2-илметилдиметиламин, гидрохлорид

1,01 г (8, 30 ммоля) бензолбороновой кислоты, 1,69 г (7,90 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,79 г (26,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 54 мл толуола, 22 мл воды и 11 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 187 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 90 мл простого эфира и трижды экстрагировали порциями по 90 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,64 г сырого основания (93,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,26 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,28 г (14,2% от теории) бифенил-2-илметилдиметиламина, гидрохлорида с t_пл 189°С.

Пример 16

(3',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,01 г (5,29 ммоля) 3, 4-дихлорбензолбороновой кислоты, 1,19 г (5,56 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 1,87 г (17,6 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 36 мл толуола, 15 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 125 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 60 мл простого эфира и трижды экстрагировали порциями по 60 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,43 г сырого основания (96,5% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,52 г основания, которое отделяли для дальнейшей очистки посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (90:10 (об./об.) + 0,05 об.% изопропиламина), расход 10 мл/мин, длина волны 254 нм, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×16 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,20 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,19 г (11,4% от теории) (3',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 219°С.

Пример 17

(3',5'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

0,89 г (4,66 ммоля) 3,5-дихлорбензолбороновой кислоты, 0,95 г (4,44 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 1,57 г (14,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 30 мл толуола, 12 мл воды и 6 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 106 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 50 мл простого эфира и трижды экстрагировали порциями по 50 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,25 г сырого основания (95,5% от теории). Это основание растворяли в 50 мл простого эфира, трижды экстрагировали порциями по 25 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 15 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 11). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,46 г сырого основания (37,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,23 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,20 г (14,9% от теории) (3',5'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 198°С.

Пример 18

Диметил(4'-нитро-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)амин, гидрохлорид

Стадия 1

Диметил-2-(диметиламинометил)бензолборонат

20,2 г (94,2 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина растворяли в 350 мл тетрагидрофурана и в ванне из охлаждающей смеси (изопропанол/сухой лед) охлаждали до -70°С. Далее в атмосфере азота добавляли по каплям 68 мл (108 ммоля) раствора бутиллития (1,6 М в гексане) таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. После перемешивания в течение 2 ч при -70°С по каплям добавляли 32 мл (282 ммоля) триметилбората также таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. Далее смесь нагревали до 25°С с выдержкой при этой температуре в течение 15 ч и концентрировали раствор с помощью роторного испарителя (500-10 мбар) без подвода тепла. Остаток растворяли в 200 мл н-гексана, перемешивали в течение 1 ч, отфильтровывали в атмосфере азота через фритту с защитным газом и фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар) без подвода тепла. Таким путем получили 12,0 г диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната (61,5% от теории).

Стадия 2

Диметил-(4'-нитро-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)амин, гидрохлорид

1,84 г (8,89 ммоля) полученного на стадии 1 диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,20 г (4,44 ммоля) 5-бром-2-нитробензотрифторида и 1,57 г (14,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 30 мл толуола, 12 мл воды и 6 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 105 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 45 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 45 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 17 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 10 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,29 г сырого основания (89,4% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:10 (об./об.) получили 1,05 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 1,02 г (66,1% от теории) диметил-(4'-нитро-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)амина, гидрохлорида с t_пл 240°С.

Пример 19

(3',4'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,01 г (4,87 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1)диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,88 г (9,75 ммоля) 3,4-дифторбромбензола и 1,72 г (16,2 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 33 мл толуола, 13 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 116 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,67 г сырого основания (55,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:10 (об./об.) получили 0,47 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,52 г (37,6% от теории) (3',4'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 222°С.

Пример 20

(4'-фтор-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,02 г (4,91 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 2,38 г (9,81 ммоля) 5-бром-2-фторбензотрифторида и 1,73 г (16,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 34 мл толуола, 14 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 117 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,55 г сырого основания (37,5% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:10 (об./об.) получили 0,39 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,37 г (22,8% от теории) (4'-фтор-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 180°C.

Пример 21

(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,52 г (4,87 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,08 г (4,88 ммоля) 5-бром-2-хлорметоксибензола и 1,72 г (16,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 33 мл толуола, 13 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 116 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,26 г сырого основания (93,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:20 (об./об.) получили 0,44 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,46 г (29,9% от теории) (4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 218°С.

Пример 22

N-(2'-диметиламинометил-3-трифторметоксибифенил-4-ил)ацетамид, гидрохлорид

1,55 г (7,48 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,49 г (4,99 ммоля) 4-бром-2-(трифторметокси)ацетанилида и 1, 76 г (16,6 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 34 мл толуола, 14 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 118 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,72 г сырого основания (97,6% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:10 (об./об.) получили 0,91 г основания. Из 0,40 г этого основания аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,39 г (45,5% от теории) N-(2'-диметиламинометил-3-трифторметоксибифенил-4-ил)ацетамида, гидрохлорида с t_пл 182° С.

Пример 23

(3'-изопропоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,51 г (7,31 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,05 г (4,87 ммоля) 1-бром-3-изопропоксибензола и 1,72 г (16,2 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 33 мл толуола, 13 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 116 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,25 г сырого основания (94,8% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:20 (об./об.) получили 0,65 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,36 г (24,0% от теории) (3'-изопропоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида.

Пример 24

2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ол, гидрохлорид

0,89 г (3,49 ммоля) полученного аналогично примеру 10 (стадия 2) основания (3' -метоксибифенил-2-илэтил)диметиламина, гидрохлорида (10) в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником с 89 мл раствора бромистого водорода (48 мас.%-ного в воде) (температура бани 145°С).

Для дальнейшей переработки смесь сливали в 1000 мл раствора гидрокарбоната натрия (1 М) (рН 7-8), четыре раза экстрагировали простым эфиром порциями по 100 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0, 32 г сырого основания (38,5% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,26 г (27,9% от теории) 2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ола, гидрохлорида с t_пл 161°С.

Пример 25

4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-3-ол, гидрохлорид

0,59 г (2,15 ммоля) полученного аналогично примеру 21 основания (4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида (21) в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником с 60 мл раствора бромистого водорода (48 мас.%-ного в воде) (температура бани 145°С).

Для дальнейшей переработки смесь сливали в 140 мл воды и путем добавления твердого гидрокарбоната натрия устанавливали рН на значение 7-8, трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 50 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,55 г сырого основания (98,1% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,56 г (88,0% от теории) 4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-3-ола, гидрохлорида с t_пл 194°С.

Пример 26

[2-(1Н-индол-5-ил)бензил]диметиламин

4,77 г (23 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 3,01 г (15,4 ммоля) 5-броминдола и 5,42 г (51,1 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 105 мл толуола, 42 мл воды и 21 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 364 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 100 мл простого эфира и трижды промывали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 100 мл. Органический раствор трижды экстрагировали соляной кислотой (5 мас.%-ной) порциями по 45 мл, объединенные кислые фазы промывали 20 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 25 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 45 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 2,23 г сырого основания (58,1% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,33 г (37,6% от теории) [2-(1Н-индол-5-ил)бензил]диметиламина.

Пример 27

(4'-метансульфонилбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,59 г (7,69 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1)диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,21 г (5,13 ммоля) 4-бромфенилметилсульфона и 1,81 г (17,1 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 35 мл толуола, 14 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 122 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,67 г сырого основания (55,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,65 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,62 г (37,2% от теории) (4'-метансульфонилбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 173°С.

Пример 28

(2',4'-дихлорбифенип-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,69 г (8,17 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,23 г (5,44 ммоля) 2,4-дихлорбензолбромида и 1,92 г (18,1 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 37 мл толуола, 15 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 129 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 60 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 60 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 24 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 14 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,62 г сырого основания (40,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,39 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,25 г (15,2% от теории) (2',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 170-171°С.

Пример 29

(2', 3'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,97 г (9,53 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,23 г (6,35 ммоля) 2, 3-дифторбензолбромида и 2,24 г (21,2 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 43 мл толуола, 17 мл воды и 9 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 151 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 70 мл простого эфира и трижды промывали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 70 мл. Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 27 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 16 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 30 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,99 г сырого основания (63,2% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,61 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,55 г (34,3% от теории) (2',3'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 214° С.

Пример 30

(2',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,86 г (8,98 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,16 г (5,99 ммоля) 2,5-дифторбензолбромида и 2,11 г (19,9 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 41 мл толуола, 17 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 142 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 65 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 65 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 26 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 15 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,66 г сырого основания (44,4% от теории), которое вносили в колонку размером 3х15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0, 40 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,36 г (23,4% от теории) (2',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 165°С.

Пример 31

(2-бензол[1,3]диоксол-5-илбензил)диметиламин, гидрохлорид

1,71 г (8,24 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,10 г (5,49 ммоля) 4-бром-1,2-(метилендиокси)бензола и 1,94 г (18,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 38 мл толуола, 15 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 130 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,46 г сырого основания (104% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 1,17 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 1,20 г (74,8% от теории) (2-бензол[1,3]диоксол-5-илбензил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 181°С.

Пример 32

1-[2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ил]этанон, гидрохлорид

2,13 г (13,0 ммолей) 3-ацетилбензолбороновой кислоты, 1,98 г (8,68 ммоля) полученного аналогично примеру 10 [2-(2-бромфенил)этил]диметиламина и 3,06 г (28,9 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 60 мл толуола, 23 мл воды и 12 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 206 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 90 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 90 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 35 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 20 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 20 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 40 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 2,08 г сырого основания (89,5% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 1,57 г (59,6% от теории) 1-[2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ил]этанона, гидрохлорида с t_пл 141°С.

Пример 33

[2-(3', 4'-диметоксибифенил-2-илэтил]диметиламин, гидрохлорид

2,22 г (12,2 ммоля) 3,4-диметоксибензолбороновой кислоты, 1,86 г (8,14 ммоля) полученного аналогично примеру 10 [2-(2-бромфенил)этил]диметиламина и 2,87 г (27,1 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 55 мл толуола, 22 мл воды и 11 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 193 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 90 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 90 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 35 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 20 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 20 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 35 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,82 г сырого основания (78,0% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 2,02 г (76,8% от теории) [2-(3',4'-диметоксибифенил-2-илэтил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 179°С.

Пример 34

[2-(3'-изопропоксибифенил-2-илэтил]диметиламин, гидрохлорид

Стадия 1

Диметил-2-(2-диметиламиноэтил)бензолборонат

19,0 г (83,2 ммоля) полученного аналогично примеру 10 (стадия 2) [2-(2-бромфенил)этил]диметиламина растворяли в 300 мл тетрагидрофурана и в ванне из охлаждающей смеси (изопропанол/сухой лед) охлаждали до -70°С. Затем в атмосфере азота по каплям добавляли 60 мл (95,7 ммоля) раствора бутиллития (1,6 М в гексане) таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. После перемешивания в течение 2 ч при -70°С по каплям добавляли 28 мл (250 ммоля) триметилбората также таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. Далее смесь нагревали до 25°С с выдержкой при этой температуре в течение 1 5 ч и раствор концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар) без подвода тепла. Остаток растворяли в 200 мл н-гексана, перемешивали в течение 1 ч, фильтровали в атмосфере азота через фритту с защитным газом и концентрировали фильтрат с помощью роторного испарителя (500-10 мбар) без подвода тепла. Таким путем получили 14,1 г диметил-2-(2-диметиламиноэтил)бензолбороната (76,5% от теории).

Стадия 2

[2-(3'-изопропоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин, гидрохлорид

1,20 г (5,43 ммоля) диметил-2-(2-диметиламиноэтил)бензолбороната, полученного на стадии 1, 1,75 г (8,14 ммоля) 3-бромизопропоксибензола и 1,92 г (18,1 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 37 мл толуола, 15 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 129 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 60 мл простого эфира и трижды экстрагировали порциями по 60 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 23 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 14 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,32 г сырого основания (86,0% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 1,11 г (63,9% от теории) [2-(3'-изопропоксибифенил-2-ил)этил]диметиламина, гидрохлорида с t_пл 164°С.

Пример 35

[2-(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин, гидрохлорид

1,20 г (5,43 ммоля) полученного аналогично примеру 34 (стадия 1) диметил-2-(2-диметиламиноэтил)бензолбороната, 1,80 г (8,14 ммоля) 5-бром-2-хлоранизола и 1,92 г (18,1 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 37 мл толуола, 15 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 129 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 60 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 60 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 23 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 14 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,43 г сырого основания (90,7% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 1,34 г (75,6% от теории) [2-(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-ил)этил]диметиламина, гидрохлорида с t_пл 227°С.

Пример 36

4-хлор-2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ол, гидрохлорид

0,58 г (2,01 ммоля) основания полученного аналогично примеру 35 [2-(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-ил)этил]диметиламина, гидрохлорида в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником с раствором бромистого водорода (48 мас.%-ного в воде) (температура бани 145° С).

Для дальнейшей переработки смесь сливали в 700 мл раствора гидрокарбоната натрия (1 М) (рН 7-8), трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 100 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,54 г сырого основания (98,0% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в бутаноне получили 0,51 г (93,5% от теории) 4-хлор-2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ола, гидрохлорида c t_пл 164°C.

Пример 37

Диметил(3'-нитробифенил-2-илметил)амин, гидрохлорид

1,04 г (6,20 ммоля) 3-нитробензолбороновой кислоты, 1,21 г (5,64 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 1,99 г (18,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 40 мл толуола, 16 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 134 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 65 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 65 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 25 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 15 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 714 мг сырого основания (49,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 330 мг основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 262 мг (15,9% от теории) диметил-(3'-нитробифенил-2-илметил)амина, гидрохлорида с t_пл 147°С.

Пример 38

4-амино-2'-диметиламинометилбифенил-3-ол, дигидрохлорид

2,40 г (6,17 ммоля) основания полученного аналогично примеру 22 N-(2'-диметиламинометил-3-трифторметоксибифенил-4-ил)ацетамида, гидрохлорида (22) в течение 6 ч нагревали с обратным холодильником со 110 мл раствора бромистого водорода (33 мас.%-ного в ледяной уксусной кислоте) (температура бани 160°С).

Для дальнейшей переработки смесь сливали в 1000 мл простого эфира и надосадочную жидкость декантировали. Остаток растворяли в воде, трижды промывали простым эфиром порциями по 20 мл, с помощью раствора гидрокарбоната натрия (1 М) устанавливали рН на значение 7-8, трижды экстрагировали порциями по 40 мл простого эфира, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,94 г сырого основания (130% от теории), которое вносили в колонку размером 3×30 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 2:1 (об./об.), кроме 1,72 г практически неизмененного эдукта, получили 178 мг сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 177 мг (7,5% от теории) 4-амино-2'-диметиламинометилбифенил-3-ола, дигидрохлорида, который разлагается при нагревании свыше 120°С.

Пример 39

(3', 5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,71 г (8,26 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,06 г (5,51 ммоля) бром-3,5-дифторбензола и 1,94 г (18,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 38 мл толуола, 15 мл воды и 7,5 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 131 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 60 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 60 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 24 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 25 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 14 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,19 г сырого основания (87,6% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 990 мг основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 1,06 г (37,2% от теории) (3',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида, который разлагается при нагревании свыше 190°С.

Пример 40

(2',5'-диметоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,61 г (7,79 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,13 г (5,20 ммоля) 2-бром-1,4-диметоксибензола и 1,83 г (17,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 35 мл толуола, 14 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 123 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 770 мг сырого основания (61,0% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 777 мг (49,7% от теории) (2', 5'-диметоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 169°С.

Пример 41

2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-иламин, дигидрохлорид

6,24 г (30,1 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 5,14 г (20,1 ммоля) 2-бром-4-трифторметоксифениламина и 7,09 г (66,9 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 140 мл толуола, 55 мл воды и 27 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 476 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 220 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 220 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 90 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 90 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 52 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 90 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 3,46 г сырого основания (55,5% от теории), которое вносили в колонку размером 4×30 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 1,73 г основания (27,8% от теории). Из 316 мг этого основания аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 389 мг 2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-иламина, гидрохлорида, с t_пл, 125°С.

Пример 42

N-(2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-ил)ацетамид, гидрохлорид

1,42 г (4,56 ммоля) основания полученного аналогично примеру 41 2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-иламина в течение 24 ч нагревали с 80 мл раствора бромистого водорода (33 мас.%-ного в ледяной уксусной кислоте) (температура бани 140°С).

Для дальнейшей переработки смесь сливали в 800 мл простого эфира и надосадочную жидкость декантировали. Остаток растворяли в воде, трижды промывали порциями по 50 мл простого эфира, подщелачивали с помощью раствора гидроксида калия (1 М) (рН>12), трижды экстрагировали порциями по 50 мл простого эфира, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,94 г сырого основания (130% от теории), которое вносили в колонку размером 3×30 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с использованием простого эфира получили 940 мг основания (85,1% от теории). Из 303 мг этого основания аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 274 мг N-(2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2ил)ацетамида, гидрохлорида с t_пл 115°C.

Пример 43

3,5-дихлор-2'-диметиламинометилбифенил-4-иламин, гидрохлорид

6,14 г (29,7 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 10,0 г (41,5 ммоля) 4-бром-2,6-дихлоранилина и 10,5 г (98,7 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 100 мл толуола, 40 мл воды и 20 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 354 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 200 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 130 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 90 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 50 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 45 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 100 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 6,88 г сырого основания (78,7% от теории). Из 765 мг этого сырого продукта аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 470 мг (54,8% от теории) 3, 5-дихлор-2'-диметиламинометилбифенил-4-иламина, гидрохлорида.

Фармакологические исследования

Исследование анальгезии на мышах в тесте на болевой синдром

Исследование анальгетической эффективности проводили на мышах, изучая их поведенческую реакцию в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном (модифицированный метод согласно I.C. Hendershot, описанный в Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 125, стр.237-240 (1959)). В этих целях в качестве подопытных животных использовали самцов мышей линии NMRI весом по 25-30 г. Группам, по 10 особей в каждой, отобранным для испытания одной дозы тестируемой субстанции, через 10 мин после внутривенного введения исследуемых субстанций инъецировали внутрибрюшинно в дозировке 0,3 мл/мышь 0,02%-ный водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, фирма Sigma, Дейзенгофен; указанный раствор приготавливают с добавлением 5% этанола и с выдержкой в водяной бане при 45°С). Животных с целью наблюдения за ними поодиночке помещали в специальные клетки и в интервалы времени от 5 до 20 мин после введения фенилхинона с помощью кнопочного счетчика подсчитывали число индуцированных болью разгибательных движений (так называемые поведенческие реакции на болевой синдром, т.е. в данном случае прогибание тела с вытягиванием задних конечностей). В качестве контроля служили животные, которым вводили только физиологический раствор поваренной соли. Все субстанции тестировали в стандартной дозировке 10 мг/кг. Выраженную в процентах степень подавления (% подавления) реакции на болевой синдром, индуцированный соответствующей субстанцией, рассчитывали по следующей формуле:

Для некоторых субстанций, исходя из зависимого от их дозировки уменьшения числа реакций на болевой синдром в сравнении с исследовавшимися в параллельных опытах контрольными группами, которым вводили только фенилхинон, с помощью регрессионного анализа (обрабатывающая программа Martens EDV Service, Eckental) рассчитывали ED₅₀-значения указанных реакций на болевой синдром с доверительной областью 95%.

Все прошедшие экспериментальную проверку соединения по изобретению проявили выраженную анальгетическую эффективность. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице 1.

Фармакологический метод определения ингибирования связывания норадреналина и 5-НТ рецептора

Для испытаний in vitro выделяли синаптосомы из отделов головного мозга крысы, как описано в статье E.G.Gray и V.P.Whitaker, "The isolation of nerve ending from brain, J. Anatomy", 96, с.79-88 (1962), которая указана в описании заявки в качестве ссылки.

Ткань (гипоталамус для определения ингибирования связывания норадреналина и внутреннюю ткань и варолиев мост для определения ингибирования связывания 5НТ) гомогенизировали в 0,32 М растворе сахарозы, охлажденном льдом, в гомогенизаторе с тефлоновым пестиком, причем использовали 5 полных вертикальных колебаний пестика и скорости вращения 840 оборотов/мин.

Гомогенат центрифугировали при 4°С в течение 10 мин при 1000 g. После заключительной стадии центрифугирования при 17000 g в течение 55 мин получали синаптосомы (фракция Р₂), которые вторично суспендировали в 0,32 М растворе глюкозы (0,5 мл/100 мг первоначальной массы). Соответствующее связывание измеряли в 96-луночном микротитрационном планшете. Конечный объем составлял 250 мкл, инкубирование проводили при комнатной температуре (приблизительно 20-25°С) в атмосфере O₂. При связывании [³H]-NA время инкубирования составляло 7,5 мин, при связывании [³H]-5-НТ время инкубации составляло 5 мин. В заключение 96 образцов фильтровали через микропланшет с унифильтрами GF/B (фирма Packard) и промывали 200 мл инкубационного буферного раствора с использованием сборщика клеток (Brabdel Cell-Harvester MPXRI-96T). Пластинку унифильтра GF/B сушили при 55°С в течение 1 ч. В заключение закрывали пластинкой Back seal^® (фирма Packard) и в каждую лунку помещали по 35 мкл сцинтилляционной жидкости (Ultima Gold^®, фирма Packard). Затем покрывали пленкой (Packard), выдерживали в течение 5 для установления равновесия и измеряли радиоактивность в счетчике импульсов Trilux 1450 Microbeta (фирма Wallac).

Переносчик лигандов имеет следующие характеристики:

Количество белка, использованное при указанном анализе, соответствует литературным данным, например, см. Lowry и др., "Protein measurement with the folin phenol reagent", J. Biol. Chem., 193, 265-275 (1951). Подробное описание методики также можно найти в литературе, например, см. M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engelberger, M. Haurand и В. Wilffert, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 46 (III),11, 1029-1036(1996).

Реферат

Изобретение относится к области органической химии и медицины. Получены новые замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I

в которой n обозначает 1 или 2, R¹ обозначает CN, NO₂, SO₂СН₃, SO₂CF₃, NR^6aR^7a, ацетил или ацетамидил, R² обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO₂, CHO, SO₂СН₃, SO₂CF₃, OR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена или гидроксигруппы, или R¹ и R² вместе обозначают соответственно группу ОСН₂О, ОСН₂СН₂О, СН=СНО, СН=С(СН₃)О или СН=CHNH, R³ обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO₂, CHO, SO₂СН₃, SO₂CF₃, OR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена или гидроксигруппы, R⁴, R⁵ имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или незамещенный C₁-С₆алкил, R⁶, R⁷ имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или незамещенный C₁-С₆ алкил, R^6a обозначает Н или незамещенный C₁-С₆алкил, R^7a обозначает незамещенный C₁-С₆алкил, в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, за исключением соединения, представляющего собой 4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-2-карбонитрил и их способ получения. Производные 2-диалкиламиноалкилбифенила могут быть использованы для лечения или предупреждения болей, воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании, алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула

1. Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I

в которой n обозначает 1 или 2;

R¹ обозначает CN, NO₂, SO₂СН₃, SO₂CF₃, NR^6aR^7a, ацетил или ацетамидил;

R² обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO₂, CHO, SO₂СН₃, SO₂CF₃, OR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена и гидроксигруппы,

или R¹ и R² вместе обозначают соответственно группу ОСН₂О, ОСН₂СН₂О, СН=СНО, СН=С(СН₃)О или СН=CHNH;

R³ обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO₂, CHO, SO₂СН₃, SO₂CF₃, OR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена и гидроксигруппы;

R⁴, R⁵ имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или незамещенный C₁-С₆алкил;

R⁶, R⁷ имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или незамещенный C₁-С₆алкил;

R^6a обозначает Н или незамещенный C₁-С₆алкил;

R^7a обозначает незамещенный C₁-С₆алкил,

в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, за исключением соединения, представляющего собой 4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-2-карбонитрил.

6. Способ получения замещенных производных 2-диметиламиноалкилбифенила общей формулы I по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что соединения общей формулы VIII или IX

где R¹ - R³ имеют значения, указанные для общей формулы I по п.1, а R обозначает C₁-С₆алкил, по катализируемой переходным металлом реакции в простом алифатическом эфире, углеводороде, спирте, хлорированном углеводороде, воде либо в смесях указанных растворителей при температурах в интервале от 20 до 150°С подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы IV

где Y обозначает Cl, Br или I, а n обозначает 1 или 2, а R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные для общей формулы I по п.1, которые предпочтительно представляют собой соединения общей формулы III (R⁴ и R⁵ обозначают водород),

где Y обозначает Cl, Br или I, а n обозначает 1 или 2, с получением в результате соединений общей формулы I, которые по обычным методам очищают и выделяют.

9. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием на NA и 5-HT, содержащее в качестве фармацевтического активного вещества по меньшей мере одно замещенное производное 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I

в которой n обозначает 1 или 2;

R¹ обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO₂, CHO, SO₂СН₃, SO₂CF₃, OR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆ алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена и гидроксигруппы;

R² обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO₂, CHO, SO₂СН₃, SO₂CF₃, OR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена и гидроксигруппы,

или R¹ и R² вместе обозначают соответственно группу ОСН₂О, ОСН₂СН₂О, СН=СНО, СН=С(СН₃)О или СН=CHNH;

R³ обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO₂, CHO, SO₂СН₃, SO₂CF₃, OR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена и гидроксигруппы;

R⁴, R⁵ имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или незамещенный C₁-С₆алкил;

R⁶, R⁷ имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или незамещенный C₁ -С₆алкил,

в виде его основания и/или соли физиологически приемлемой кислоты и, необязательно, другие активные вещества и/или вспомогательные вещества.