Производные 3-(5-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2н)-ил)пропановой кислоты в качестве кмо ингибиторов - RU2016129189A
Код документа: RU2016129189A
Формула
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства:
где X представляет собой связь и R1 представляет собой -H, -галоген или -CN; или
X представляет собой -CH2- и R1 представляет собой -H или -C1-3алкил; или
X представляет собой -O- и R1 представляет собой -C1-4алкил, -(CH2)mCF3, -CHR2CH2OMe, -(CH2)nC3-4циклоалкил, -(CH2)nоксетан, -бензил или -CHR2гетероарил; где гетероарил может быть дополнительно замещен галогеном, метилом, этилом или O;
m равен 1 или 2;
n равен 0 или 1;
R2 представляет собой -H, -метил или -этил и
R3 представляет собой водород или метил.
2. Соединение формулы (I) или его соль:
где X представляет собой связь и R1 представляет собой -H, -галоген или -CN; или
X представляет собой -CH2- и R1 представляет собой -H или -C1-3алкил; или
X представляет собой -O- и R1 представляет собой -C1-4алкил, -(CH2)mCF3, -CHR2CH2OMe, -(CH2)nC3-4циклоалкил, -(CH2)nоксетан, -бензил или -CHR2гетероарил; где гетероарил может быть дополнительно замещен галогеном, метилом, этилом или O;
m равен 1 или 2;
n равен 0 или 1;
R2 представляет собой -H, -метил или -этил и
R3 представляет собой водород или -метил,
при условии, что соединением формулы (I) или его солью не является 3-(5-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановая кислота или 3-(5-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)-2-метилпропановая кислота.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где X представляет собой -CH2- и R1 представляет собой -H или -C1-3алкил.
4. Соединение формулы (I) по любому из п.п.1-3, где X представляет собой -CH2- и R1 представляет собой -H.
5. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где X представляет собой -O- и R1 представляет собой -C1-4алкил, -(CH2)mCF3, -CHR2CH2OMe, -(CH2)nC3-4циклоалкил, -(CH2)nоксетан, -бензил или -CHR2гетероарил; где гетероарил может быть дополнительно замещен метилом или O.
6. Соединение формулы (I) по п.п.1, 2 или 5, где X представляет собой -O- и R1 представляет собой -CHR2гетероарил.
7. Соединение формулы (I) или его соль, которое является соединением, выбранным из группы, состоящей из:
3-(5-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-метил-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-2-оксо-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(5-хлор-2-оксо-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(5-хлор-2-оксо-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5,6-дихлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-фтор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-метокси-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-циано-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(6-бром-5-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-этокси-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-этил-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-изобутокси-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-(циклобутилметокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(6-(бензилокси)-5-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-2-оксо-6-пропоксибензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-2-оксо-6-(3,3,3-трифторпропокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-2-оксо-6-(пиридин-2-илметокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-изопропокси-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-циклобутокси-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-циклопропокси-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-2-оксо-6-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-(оксетан-3-илокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-изобутил-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-(оксетан-3-илметокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-((1-метоксипропан-2-ил)окси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-((2-метилпиридин-4-ил)метокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
2-(((3-(2-карбоксиэтил)-5-хлор-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-ил)окси)метил)пиридин-1-оксида;
3-(5-хлор-6-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-((2-метилпиридин-3-ил)метокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-2-оксо-6-(пиримидин-2-илметокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-((2-метилоксазол-5-ил)метокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-((5-метилоксазол-2-ил)метокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(6-((1H-имидазол-2-ил)метокси)-5-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты и
3-(5-хлор-2-оксо-6-(пиридазин-3-илметокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(5-хлор-2-оксо-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-(1-(2-метилоксазол-5-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты (рацемическая);
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпиридин-2-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-((5-фторпиридин-2-ил)метокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-((5-хлорпиридин-2-ил)метокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридин-2-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(5-хлор-2-оксо-6-(1-(пиридин-2-ил)пропокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(4-метилпиридин-2-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(5-хлор-2-оксо-6-(1-(пиридазин-3-ил)этокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(5-хлор-2-оксо-6-(1-(пиридазин-3-ил)этокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
3-(5-хлор-6-((6-метилпиридазин-3-ил)метокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2-ил)пропокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)-2-метилпропановой кислоты;
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)-2-метилпропановой кислоты;
(S)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)-2-метилпропановой кислоты;
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)-2-метилпропановой кислоты;
3-(5-хлор-2-оксо-6-(1-(пиримидин-2-ил)этокси)бензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты (неизвестный индивидуальный энантиомер);
(S)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты и
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ил)этокси)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты,
или их фармацевтически приемлемой соли.
8. Соединение формулы (I), которое представляет собой 3-(5-хлор-6-метил-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановую кислоту формулы
или ее фармацевтически приемлемую соль.
9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиольную соль 3-(5-хлор-6-метил-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановой кислоты формулы
10. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из п.п.1-9 для применения в терапии.
11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из п.п.1-9 для применения при лечении состояний или расстройств, опосредованных KMO.
12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из п.п.1-9 для применения при лечении острого панкреатита, других состояний, связанных с синдром системного воспалительного ответа (SIRS), болезнью Хантингтона, болезнью Альцгеймера, спиноцеребеллярной атаксией, болезнью Паркинсона, комплексом СПИД-деменции, амиотрофическим боковым склерозом (ALS), депрессией, шизофренией, сепсисом, кардиогенным шоком, тяжелой травмой, острым повреждением легких, острым респираторным дистресс-синдромом, острым холециститом, тяжелыми ожогами, пневмонией, обширными хирургическими вмешательствами, ишемией кишечника, острой тяжелой болезнью печени, тяжелой острой печеночной энцефалопатией или острой печеночной недостаточностью.
13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из п.п.1-9 при изготовлении лекарственного средства для лечения состояний или расстройств, опосредованных KMO.
14. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из п.п.1-9 при изготовлении лекарственного средства для лечения острого панкреатита, других состояний, связанных с синдром системного воспалительного ответа (SIRS), болезнью Хантингтона, болезнью Альцгеймера, спиноцеребеллярной атаксией, болезнью Паркинсона, комплексом СПИД-деменции, амиотрофическим боковым склерозом (ALS), депрессией, шизофренией, сепсисом, кардиогенным шоком, тяжелой травмой, острым повреждением легких, острым респираторным дистресс-синдромом, острым холециститом, тяжелыми ожогами, пневмонией, обширными хирургическими вмешательствами, ишемией кишечника, острой тяжелой болезнью печени, тяжелой острой печеночной энцефалопатией или острой печеночной недостаточностью.
15. Способ лечения состояний или расстройств, опосредованных KMO, включающий введение хозяину, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из п.п.1-9.
16. Способ лечения острого панкреатита, других состояний, связанных с синдром системного воспалительного ответа (SIRS), болезнью Хантингтона, болезнью Альцгеймера, спиноцеребеллярной атаксией, болезнью Паркинсона, комплексом СПИД-деменции, амиотрофическим боковым склерозом (ALS), депрессией, шизофренией, сепсисом, кардиогенным шоком, тяжелой травмой, острым повреждением легких, острым респираторным дистресс-синдромом, острым холециститом, тяжелыми ожогами, пневмонией, обширными хирургическими вмешательствами, ишемией кишечника, острой тяжелой болезнью печени, тяжелой острой печеночной энцефалопатией или острой печеночной недостаточностью, включающий введение хозяину, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из п.п.1-9.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая a) соединение по любому из п.п.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и b) один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая 3-(5-хлор-6-метил-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
19. Фармацевтическая композиция для применения при лечении острого панкреатита, других состояний, связанных с синдромом системного воспалительного ответа (SIRS), болезнью Хантингтона, болезнью Альцгеймера, спиноцеребеллярной атаксией, болезнью Паркинсона, комплексом СПИД-деменции, амиотрофическим боковым склерозом (ALS), депрессией, шизофренией, сепсисом, кардиогенным шоком, тяжелой травмой, острым повреждением легких, острым респираторным дистресс-синдромом, острым холециститом, тяжелыми ожогами, пневмонией, обширными хирургическими вмешательствами, ишемией кишечника, острой тяжелой болезнью печени, тяжелой острой печеночной энцефалопатией или острой печеночной недостаточностью, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из п.п.1-9 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
