Производные 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фениленпростациклина, обладающие цитозащитными свойствами - SU1382834A1

Описание

1

Изобретение относится к новым производным класса простациклинов, конкретно к производным 2,3,4-три-- нор-1,5-интер-м-фениленпростацикли на общей формулы

А

(I)

где А

RICOONa ,

н-гексил-н-гептил-2-метил, 4-1тентил-1-ил, 6-метил-5- гептен-1-ил, н-октил, н-пен- тил, метоксиэтоксиметил, этоксиметил, гекс-5-еноксиме тил, пент-4-енметил, фенокси метил, пентилоксиметил, хлор феноксиметил; R -фтор, хлор, метокси,цианоили метильная группа; водород, фтор, хлор, циано, нитро, метокси или ацетил- аминогруппа,

обладающие цитозащитными свойствами. Цель изобретения - получение новых производных класса простациклина являюпщхся более стабильными в сравнении с известными простациклиновыми аналогами, что повьшает их фармакологическую активность.

Пример 1. Получение 3-бром- метилбензойной кислоты.

10 г (73,4 ммоль) т-толуоловой кислоты растворяют в 75 мл четырех- хлористого углерода, после чего в раствор добавляют 0,2 г 2,2 -азо-бис ( 2-метилпропионитрила) и 13,72 г (77,07 ммоль) N-бромсуксинимида. В

татная смесь при соотношении компо- нетов 1:1).

Метиловый эфир, образованный при noMODiH диазометана, -шеет значение Rj 0,38 (смесь бензола и гексана в соотношении 2:1).

H-NMR (CDCl,,): 4,51 (S, 2Н, СН); 7,25-7,6 (m, 2Н, ароматические протоны); 7,75-8,25 (т, 2Н,ароматические протоны .

Получены следующие соединения: 3-бромметил-6-нитрдбензойная кислота при Rf 0,07 (бензол и зтил- ацетат в соотношении 1:1);

H-NMR (CDC1,, ./): 4,54 (S, 2Н, СНр; 7,5-8,1 (т, ЗН,ароматические протоны);З-бромметил-4-фтор-бензой0

Q

0

5

: 0,36 (бензол и

ная кислота,

этилацетат в соотношении 1:1); 2-хлор-З-бромметил-бензойная кислота , R 0,35 (бензол и зтилацетат в соотношении : 1), 3 бромметил-6- 5 циано-бензойная кислота, R. 0,32

(бензол и зтилацетат в соотношении ; 1:1); З-бромметил-5-гидрокси-бензой- ная кислота, Rr 0,15 (бензол и зтилацетат в соотношении 1:1); З-бромметил-6-ацетиламине-бензойная кислота, Rr 0,05 (бензол и этил- ацетат 1:1).

П р и м е р 2. Получение 3-меток- симетилбензойной кислоты.

12 г (55,77 ммоль ) 3-бромметил- бензойной кислоты растворяют в 10 мл обезвоженного метанола, после чего в раствор при комнатной температуре каплями вводят метилат натрия в количестве 22,3 мл (концентрация 5 ммоль/мл). Реакционную смесь помешивают в течение 5-10 мин и при пониженном давлении метанол удаляют. Осадок растворяют в 10 мл этилацета

Реферат

Изобретение касается производных простациклинрв, в частности соединений общей формулы 3 -соош 0но t±i: где H-Cj- Cg-алкил, 2-метил-4- пентил-1-ил, 6-метил-5-гептен-1-ил, метоксиэтоксиметил, гекс-5-енокси- метил, этоксиметил, пент-4-енметил, феноксиметил, пентилоксиметил, хлор- феноксиметил; , С1, F, СН,, CN; R, - Н, С1, F, CN, N05, или ацетиламиногруппа, обладающих цитозап итным действием. Цель - создание новых, более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут омылением метилового эфира соответствующего замещенного простациклина с помощью NaOH в среде метанола. Активная цитозащитная доза составляет 25-100 мг/кг (против 609 мг/кг у известного аналога) при меньшем, чем в известном случае, снижении кровяного давления. Кроме того, они способны затормозить образование скоплений кровяных пластинок и выделение желудочного сока, а также оказывают успокаивающее действие йри бронхиальных спазмах. 2 табл. Ф (Л СО 00 ГО 00 ОО 42

Формула

течение 20 мин реакционную смесь наг-., та. После добавки 2 мл воды при поревают при противотоке, затем образованный суксинамид отфильтровывают в теплом виде. Органическую фазу , полученную в форме фильтрата, промьшают при помощи 13 мл воды, сушат сульфатом натрия фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт выкристаллизовьшают из пятикратного количества четыреххлористого углерода. Получают 12,72 г соединения , выход 80,5%.

По тонкослойному хроматографи - ческому методу Rj. 0,39 (бензолаце50

55

2н.раствора бисульфата натрия при устанавливают рН, равное 2-3. Фазы отделяют друг от друга, ор ганический слой высушивают, фильтруют и растворитель отфильтровывают при пониженном давлении. Получают 8,55 г соединений, выход 92,3%.

По тонкослойному хроматографичес- кому методу Rf 0,13 (бензол и зтил ацетат в соотношении 1:1); Rr 0,6 ( бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:10:1).

П р и м е р 3. Получение 3-фтор- метилбензойной кислоты.

0

5

2н.раствора бисульфата натрия при устанавливают рН, равное 2-3. Фазы отделяют друг от друга, органический слой высушивают, фильтруют и растворитель отфильтровывают при пониженном давлении. Получают 8,55 г соединений, выход 92,3%.

По тонкослойному хроматографичес- кому методу Rf 0,13 (бензол и зтилацетат в соотношении 1:1); Rr 0,61 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:10:1).

П р и м е р 3. Получение 3-фтор- метилбензойной кислоты.

2,945 г (11,15 ммоль) 1 ,4,7,10, 13,16-гексанонациклооктадекана (18- краун-6) растворяют в 30 мл обезвоженного ацетонитрила, после чего до бавляют 6,48 г (111,54 ммоль) обезвоженного фторида калия. Смесь помешивают в течение получаса. После добавления 12 г (55,77 ммоль) 3-бром- метилбензойной кислоты реакционную смесь перемешивают еще в течение 3 ч при 50 С, фильтруют и далее фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Осадок помещают в 100 мл этилацетата, суспензию промы вают 15 мл воды и 15 мл насьш енного раствора хлорида натрия, сушат при помощи сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении . Получают 7,3 г соединений, вы- ход 85%.

По методу тонкослойной хроматографии Кг 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 50:10:1).

Для метилового эфира, полученного при помощи эфирного раствора диазо- метана, значение Rp 0,37 (бензол и гексан 2:1).

П р и м е р 4. Получение 3-циано- метилбензойной кислоты.

10 г (43,66 ммоль) 3-бромметил- бензойкислого метилового эфира растворяются в 50 мл обезвоженного ацетона , после чего добавляют 3,2 г (65,5 ммоль) цианида натрия (высушенного при 105°С) и 0,327 г (2,18 ммоль) йодида натрия. Реакционную смесь в течение 10 ч нагревают при противотоке, потом охлаждают и осторожно фильтруют. Ацетон отфильт- ровьшают при пониженном давлении. Осадок помещают в 120 мл этилацетата и суспензию двукратно промывают 20 мл воды. Органический раствори- тель при пониженном .давлении отгоняют и осадок растворяют в 20 мл метанола . В раствор добавляют раствор, приготовленный из 5,24 г гидроокиси натрия и 20 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одной ночи. При пониженном давлении отгоняют метанол осадок промывают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора бисульфата нат- рия и подкисляют до рН 1-2. Смесь трижды подвергают экстракции при по- молщ зтилацетата в количестве по 60 мл. Органическую фазу сушат.

фильтруют и растворитель удаляют пр пониженном давлении. Полученный продукт далее подвергают галоидирова- нию аналогично примеру 5. Выход 5,62 г (80%) сырого продукта.

По методу тонкослойной хроматографии R 0,3 (бензол и зтилацетат в соотношении 1:1).

П р и м е р 5. Получение 3-(бром- фтор-метил ) бензойной кислоты.

11,3 г (73,4 ммоль) 3-фторметил- бензойной кислоты растворяют в 75 мл безводного четыреххлористого углерода . В раствор добавляют 0,2 г 2,2 - азо-бис-(2-метилпропионитрила) и 13,72 г (77,07 ммоль) N-бромсуксини- мида. Реакционную смесь в течение 30 мин нагревают при противотоке. Образованный сукциним ид отфильтровывают в теплом виде. Полученный органический фильтрат промьшают 15 мл воды , сушат при помощи сульфата натрия фильтруют и растворитель отводят при пониженном давлении. Полученный сырой продукт выкристаллизовьшают из пятикратного количества четыреххлористого углерода. В итоге получают 13,65 г вещества, выход 79,5%.

По методу тонкослойной хроматографии Rr 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 50:10:

:1).

Аналогичным образом получены следующие соединения: 3-(фтор-циано- метил)бензойную кислоту при Rt 0,25 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 50:10:1); З-(фтор-метокси-метил)бензойную кислоту при Rr 0,32 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 50:10:1).

П р и м е р 6. Получение трифе- нил-(З-карбокси-4-нитробензил фос- фонийбромида.

15 г (57,7 ммоль) З-бромметил-6- нитробензойной кислоты и 15,17 г (57,7 ммоль) трифенилфосфина в течение двух часов при наличии обратного потока греют в 70 мл безводного толуола. Осажденный продукт отфильтровывают , промывают эфиром и сушат. Получают 21,15 г соединений, выход составляет 71 %.

Анализ: HNMR (CDC1 ,,(): 5,45 (d, 2Н, СН,Р +, j 16 Гц); 7,5- 7,8 (т, ЗН, ароматические протоны).

Аналогично получают следующие соединения: трифенил-(3-карбоксиВ

бензил)фосфонийбромид; трифенил- (З-карбокси-фенил-цианометил)фос.фо- нийбромид; трифенил-(3-карбокси-4- хлор-бензил)фосфонийбромид при R. 0,6 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1); три- фенил-(2-фтор-5-карбокси-бензил) фосфонийбромид при Rr 0,61 (метанол , вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:11; трифенил-(3-карб- окси-4-циано-бензил)фосфонийбромид при Rf 0,55 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1); трифенил-(2-гидрокси-З-карбокси-бен- зил)фосфонийбромид при Rf (метанол , вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1).

П р и м е р 7о Получение трифе- нил-3- (карбокси-фенил Ьфторметил - фосфонийбромида.

Раствор натрийметилсульфонидмети- ла (DIM SYL -натрий) получают при реакции 0,15 мл безводного диметилсуль фоксида и 0,151 г гидрида натрия раствор при 20 С в среду азота, вводят 1,5 г (3,13 ммоль) твердого трифенил- (3-к ар бокси- бензил )фосфоний- бромида, выс аяенного при 80-90°С и пониженном давлении. Д;алее в получен ный раствор темно-красного цвета при комнатной температуре добавляют перхлорилфторид до тех пор, пока не исчезнет красная окраска раствора и рН не достигнет значения, близкого к нейтральному, В реакционную смесь добавляют 30 мл воды, после чего при помощи 2 н.раствора бисульфата натрия устанавливают рН от 1 до 2. Смесь трижды промывают метилеихлори- дом в количестве по 25 мл каждый раз и дважды этилацетатом в количестве по 25 мл каждый раз, подвергают экстракции, органические экстракты объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырец в случае необходимости кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата. При этом 0,91 г соединения, выход составляет 70 %.

По методу тонкослойной хроматогра фии Rf 0,6 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1), П р и м е р 8, Получение 3-(т- хлор-фенокси)ацетонилфосфорана.

Из 5,76 г (0,25 моль) металлического натрия и 200 мл метанола получают метилат натрия. После добавки 32 г (0,25 моль) т-хлорфенояа полу20

25

-

10

15

30

ченный раствор нагревают в противотоке в течение 1 ч, затем выпаривают. Полученный твердый осадок суспенди- р:)Тот в 200 мл бензола, куда вводят 88 г (0,25 моль) хлорацетонфосфора- на. Эту реакционную смесь в течение 3 ч нагревают при обратном потоке. ОсаждаюЕщйся хлорид натрия отфильт- ровьшают в горячем виде, а бензольный раствор, концентрируют при пониженном давлении. Пол:7ченный твердый сырой продукт растир,ают в 50 мл эфира, образующиеся кристаллы фильтруют и сушат. Получают 97 г кристаллического соединения, выход составляет 87,2%.

Анализ: точка плавления 240- 242°С.

По тонкослойной хроматографии Rf 0,5 (ацетон и этилацетат 3:1).

1R см- 3350, 1590, 1523, 1405, 1240, 1100, 1045, 890, 860, 740, 705, 690.

Аналогично получают следующие соединения : 3-пропаргилоксиацетонилфос- форан; 3-(2-метоксиэтокси)ацетонил- фосфоран при Rj 0,4 (ацетон и этил- ацетат 3:1); 3-кротилоксиацетонил- фосфоран при этилацетат 3;

этокси)ацетонилфосфоран при Rp - 0,52 (ацетон и этилацетат 3:1).

J 1 nJlW141-n ijU,C i IjnWJl

Rр 0,51 (ацетон и Г:); 3-(2 , 2 , 2-трифтор- .

5

0

5

0

5

П р и м е р 9. Получение трифенил- (3,4-дидегидро-гексаноил)мети- ленфосфорана.

Приготавливают суспензию соли этилацетиленлития в 0,5-молярном ж;идком аммонии. К суспензии при -33°С добавляют раствор из 166,75 г трифенилхлорацетонилфосфорана и 100 мл тетрагидрофурана, причем его вводят ниже поверхности жидкого аммония. Смесь помеишвают в течение часа, после чего аммоний испаряется . Твердый осадок растворяют в 300 мл метиленхлорида, суспензию промывают водой, сушат при помощи безводного сульфата натрия, фильтруют , после чего растворитель отгоняется при пониженном давлении. Полученное соединение кристаллизуют при растирании с петролейным эфиром. Получают 134,4 г целевого продукта, при этом выход составляет 70%.

По тонкослойной хроматографии R г О ,,61 (ацетон и этилацетат в соотношении 3:1).

Аналогично можно получить следующие соединения: трифенил-(3,4-дидe- гидpo-5-мeтoкcи-пeнтaнoил)мeтилeн- фocфopaн при Rr 0,55 (ацетон и этилацетат 3:1); трифенил-(3,4-диде гидро-октаноил)метиленфосфоран при R|- 0,60 (ацетон и этилацетат 3:1 )

П р и м е р 10. Получение диме- тил-{2-оксо-5-гептин-1-ил)фосфоната

20 г (12,9 ммоль) диметилацетони фосфоната растворяют в 100 мл безвоного тетрагидрофурана, после чего раствор охлаждают до -78°С. После добавки 23,1 г (219 ммоль) гекса- метилфосфорнокислого триамида в раствор с температурой -78 С вводят 12,9 мл раствора бутиллития с гекса ном (концентрация 2 ммоль/мл). При данной температуре реакционную смес помешивают в течение получаса. Посл последующей добавки в раствор 17,15 г 1-бром-2-бутина и 5 мл тетрагидрофурана реакционную смесь пе- ремешивают еще в течение часа при (-60) - (-70) С. Далее добавляют 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, после чего температуру повышают до значения комнатной температуры . Реакционную смесь разбавляют 50 мл воды и 50 мл эфира. Фазы отделяют друг от друга, слой воды удляют при трехкратной обработке эфиром , количество которого при каждой обработке составляет 30 мл. Органические фазы объединяют, промывают 15 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, а растворитель отгоняют при пониженном давле- НИИ. Получают 22 г соединения, при этом выход составляет 82,5%.

Аналогичным способом может быть получен диметил-(2-оксо-5-гептин-1- ил)фосфонат.

Пример 11 . Получение 3,3а ь, 4,5,6,6а / -гексагидро-2-оксо-4/5 4- т-хлорфенокси -3-оксо-1-транс-бу- тенил (р-фенилбензоилокси)-2Н- циклопента ь (Ьурана .)

20 г (53,9 ммоль) 3,3а,5, 4,5,6, 6а fb -гексагидро-2-оксо-4 -формнл- 5 с/ -(р-фенил-бензоилокси)-2Н-цикло- пента в фурана растворяют в 20 мл безводного дихлорметана. В раствор добавляют 24,0 г (53,9 ммоль твердого трифенил-(т-хлорфенокси - адетонилфосфорана и 0,64 г бензойной кислоты. Реакционную смесь помеши

ю

5 20 25 зо Q

дс

г.,

35

5

вают при комнатной .температуре в течение 8 ч. Потом ее разбавляют 00 мл дихлорметана и дважды промывают каждый раз 10 мл 1н.соляной кислоты. Органическуто фазу сушат безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении . Сырой продукт хроматографиру- ют на колонке с силикагелем и элюи- Р3,тот смесью из бензола и этилацета- та, составленной в соотношении 3:1. Фракции, которые в бензолэтилацетат- ной смеси (4:1) показывают R |- 0,2-6, собирают и концентрируют при пониженном давлении. В итоге получают 21,48 г соединения при этом выход составляет 77%. Продукт может кристаллизоваться из безводного этанола .

Анализ: Rr 0,26 (бензол и этил- ацетат 4:1).

Аналогично описанному способу может быть получен 3, За,в 4,5,6,6А р-гексагидро-2-оксо-4 /3 - (З-оксо-1 - транс-ноненил) -5- о1 (п-фенилбензоилок- си1-2Н-циклопента Ь фуран.

Пример 12. Получение 3,3а, i i4, 5 ,6 ,,-гексагидро-2-гидрокси-4 /3 (35-гидрокси-1-транс-ноненил )-5 о - гидрокси-2Н-циклопентана Ь фурана.

63,7 г (0,117 моль ) 3,3ав, 4,5, 6, 6ар-гексагидро-2-оксо-4/з-(3-оксо- 1 -транс-ноненил)-5-(п-фенилбензоил- окси )-2Н-циклопента Ь фурана растворяют в 200 мл безводного этанола. Раствор охлаждают до и в него добавляют 240 мл 0,5-молярного этанольного раствора натрийборана. Реакционную смесь помешивают в течение 30 мин при температурах в интервале от -20 до , после этого ее выливают в 500 мл 0,1 н.раствора соляной кислоты. Полученную смесь экстрагируют четырежды при помощи. 100 мл этилацетата каждый раз. Собранные органические фазы сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт разделяют путем хроматографии на колонках с силикагелем и вымывают смесью из этилацетата и бензола, составленной в соотношении 1:1. Двум образованным изомерам соответствует менее полярный изомер S-конфигурации (R. - 0,33, бензол и этилацетат 1:1). Фракции, для которых Rr имеет значение от 0,33 до 0,28, собираются отдельно и

концентрируются. Получается 25,6 г менее молярного S аллилового спирта и 23,2 г более полярного R аллилового спирта.25 ,6 г менее полярного S-аллило- вого спирта растворяют в 130 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают в ванне сухой лед - ацетон до -78°С. В раствор с инертным газом закапывают 45,5 мл раствора из гидрида диизобутилалюминия с гек- саном (концентрация 2,28 ммоль/мл) с такой скоростью, чтобы не превысить температуру . После окончания закапьшания реакционную смесь помешивают 30 мин. Далее в смесь добавляют 50 нп 2 н,водного раствора бисульфата натрия, после чего его температура повьшается до температуры помещения. Реакционную смесь подкисляют до значений рН от I до 2 и в нее вливают 300 мл этилацгтата. Фазы отделяют друг от друга. Водный слой трижды экстрагируют 20 мл этил- ацетата каждый раз, объединенные органические фазы сушат,фильтруют и концентрируют при понюкенном давлении . Получают 24,8 г бицикличного лактола (Rr. 0,455 этилацетат и бензол 3:).

С целью отщепления п-фенилбензо- ил защитной группы полученный продукт растворяют в 00 мл безводного метанола и в раствор вводят 6,53 г (0,047 моль ) сухого карбоната калия Суспензию перемешивают в течение получаса, фильтруют, а растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и промывают этилацетатом. Фракции, для которых значение Р находится на уровне 0,28, собирают и концентрируют при пониженном давлении. Получают 9,44 г соединений, выход 71% (относительно S-спирта).

По методу тонкослойной хроматографии Rj О , 28 (этилацетат), Rr 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота ).

По аналогии с вышеописанншч способом могут быть получены следующие соединения: 3, За, А 4,5,6,6А.р-гек сагидро 2-гидрокси-4 р-(33-гидрокси -транс-деценил -5с/-гидрокси-2Н-цик лопента- Ь -фуран при Rг 0,3 (бензол , диоксан и уксусная кислота 20: :10:1); 3, За, }-, 4,5,,6,6а л-гексагид

10

20

25

30

35

40

45

50

55

ро-2-гидрокси-4в-(38-гидрокси-4-(т- хлор-фенокси)- 1-транс-бутенил-5)- гидрокси-2Н-циклопента- t -фуран при R|- 0,23 {этилацетат); 3,3а|54,5, 6 , 6а л -гексагидро-2-гидрокси-4/}- (3:5-гидрокси-4-метоксиэтокси-1-транс- бутенил)-5 с( гидрокси-2Н-циклопента- 1 1: -фуран при Rf 0,26 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1); 3, 3a/i, 4,5,6 ,6а/}-гексагидро-2-гид- рокси-4 -(35-гидрокси-1-транс-6,7- дидегидро-октенил }-5o(-гидpoкcи-2H- циклoпeнтa Г ЬЬфуран при Rр 0,27 (этилацетат).

Пример 13, Получение 3,3а/) 4,5,6,6а р-гексагидро-2-гидрокси-4 (38-гидрокси-1 -децинил )-5о/-гидрокси- 2Н-циклопента Ь фурана.

55.9 г (0,1 моль )3,За/, 4,5,6, ба fi -гексагидро-2-оксо-4/ь (3 оксо-1 - транс-деценил-5с/-) п-фенил-бензоил- окси-ЗН-циклопента ГЬ фурана растворяют в 200 мл безводного дихлормета- на,, после чего при комнатной температуре в раствор закапывают 5,5 мл брома и прибавляют 25,, 6мл (0,3 моль) пиридина. Реакционную смесь нагревают в течение трех часов при противотоке . После добавления 100 мл ме- тиленхлорида смесь промывают 50 мл 1 н,соляной кислоты и затем 75 мл метиленхлорида дважды экстрагируют водную фазу. Органические растворы объединяют, промывают 50 мл 5%-ного рас;твора бикарбоната натрия, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 64 г сырого продукта, RJ- 0,3 (бензол и этил- ацетат 4:1).

Этот сырой продукт растворяют в 200 мл безводного этанола. Раствор охлаждают до и в него добавляют 190 мл О,5-молярного этанольного раствора бората натрия. Реакционную смесь при температурах от -20 до -25°С перемешивают 30 мин, вливают и 500 мл О,1 н.соляной кислоты и полученную смесь экстрагируют четыре раза по 100 мл этилацетата. Органические фазы соединяют, сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате такой обработки сырой продукт подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и бензол- ацетатная смесь элюируют. Двум образованным изомерам соответствует менее полярный изомер S конфигурации

11

(R|. 0,2, бензол и ацетат 3:1). Фрации , для которых значения Rr от 0,2 до 0,3, собирают по отдельности и концентрируют при пониженном давле- .нии. Получают 26,1 г (40%) менее полярного S аллилового спирта и 25 г более полярного R - аллилового спирта .

26,1 г менее полярного S аллилового спирта растворяют в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -78 С в ванне с сухи льдом и ацетоном. В раствор под иненым газом закапывают 17,55 мп раст вора, образованного из гидрида диизобутилалюминия и гексана (2,28 ммоль/мл , со скоростью, при которой температура раствора не превышает . После закапывания ре- акционную смесь помешивают 30 мин и к ней добавляют 20 мл водного 2 н.раствора бисульфата натрия. Температуру повышают до уровня комнатной температуры. Значение рН устана ливают от 1 до 2 и прибавляют 300 м этилацетата. Фазы отделяют друг от друга, водную суспензию трижды экстрагируют этилацетатом каждый раз в количестве 20 мл, остаток сушат, фильтруют и отгоняют при пониженном давлении.

Получают 24,3 г бицикличного лак тола(К 0,15, бензол и ..этилацетат

в. соотношении 3:1).

Для отщепления р-фенил-бензоил защитной группы полученный продукт растворяют в 100 мл безводного метанола . После добавки 5,66 г (0,041 моль) безводного карбоната калия суспензию перемешивают в течение получаса, отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт подвергают хроматографии на колонне с силикагелем и вымывают этил ацетатом. Фракции, имеюш е значение Rj. 0,25, собирают и выпаривают при пониженном давлении. Получают 10,48 г бромвиниллактола, выход 73,5% (считается на S - спирт).

По методу тонкослойной хроматогрфии R 0,25 (этилацетат).

10,48 г пол -ченного таким образом бромвиниллактола растворяют в 50 мл безводного днметилсульфоксида и при комнатной температуре в этот раствор добавляют 3,12 г (0,027 моль третичного бутилата калия. Получен

0

5 0 5

0

5

0

5

0

5

ную суспензию при комнатной температуре перемепгивают в течение 30 мин, разбавляют 300 мл этилацетата, водную фазу экстрагируют 100 мл воды трнкды и промывают 50 мл воды дважды, сушат, фильтр тот и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагельной колонке и элюируют этилацетат-ацето- новой смесью (4:1). Фракции со значением Rf 0,33 (этилацетат ) собирают и концентрир тот при пониженном давлении. Получают 6,22 г соединения .

По методу тонкослойной хроматографии R i 0,33 (этилацетат).

П р и м е р 14. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гектанор-1,5-интер-т- фенилен-13,14-дидегидро-16-метокси- этокси-PgF 7,,/ метилового эфира.

23,6 г (0,06 моль) безводного трифенил-(З-карбокси-бензил) фосфо- нийбромнда помещают в круглую колбу объемом 150 мл, после чего при азотировании, охлаждении и перемешивании туда же закапывают 58 мл раствора натрийметилсульфенилметида с диметилсульфоксидом (концентрация 2 ммоль/мл). Полученный раствор фосфорана красного цвета в течение 30 мин помешивают при комнатной температуре и далее разбавляют за счет 5 мл диметилсульфоксида. После добавки 5,72 г (0,02 моль) 3,3а, 34, 5 ,6 , 6а л -гексагидро-2-гидрокси-4/3- (ЗЯ-гидрокси-(4-метоксиэтокси)-1- бутинил)-5 -гидрокси-2Н-циклопен- та Ь фурана реакционную смесь в течение двух часов перемешивают при 40 С, после этого ее выливают в смесь из 30 г льда и 100 мл воды и при помоши 1 н.раствора бисульфата натрия устанавливают рН, равное 3-4. Раствор экстрагируют 30 мл этилацетата четыре раза. Объединенные органические экстракты трижды экстрагируют 1н.гидроокисью натрия по 16 мл три раза. Соединенные вместе щелочные экстракты при помощи н.раствора бисульфата натрия достигают рН в интервале от 3,5 до 4. После прибавления 80 мл диэтилового эфира и О мл молярного эфирного диазомета- нового раствора эфирные фазы отделяют , промывают насыщенньм раствором хлорида натрия, сушат и при пониженном давлении отгоняют 5,6 г полученного сырого продукта подверга13J

ют хроматографии на колонке с силн- кагелем и вымьюают смесью этилацета- та и бензола (3:1). Фракции, для которых R|.равно 0,23 (этилацетатбен- зол в соотношении 3:1 ),, собирают и концентрируют при понюкенном давле- НИИ. Получают 5 г соединения выход 60%.

По тонкослойной хроматографии Rf 0,23 (этилацетат и бензол в соотношении 3:1).

H-NMR (CDCij,): 7,3-8,1 (m,

4Н, ароматические протоны)| 652- 6,7 (т, 2Н, транс Н-5,Н-6)| 5,7- 5,95 (т, 2Н, цис Н-5,Н-6); 4,0-4,35 (т, ЗН,Н-9, Н-П, Н-15) 3,92 (S, ЗН, СНл); 3,65 (S, ЗН, CHj Оэфир)

Аналогично могут быть получены следующие соединения:

2,3,4,17,18,19,20-гентанор-1,5- интер-т-фенилен-5-фтор 16-(ш-хлор-фе фeнoкcи)-PgF о/ метиловый эфир, R 0,3 (бензол-диоксан-уксусная кислота 20:10:1);

2,4,4,17,18,19,20-гептанор-,5- интер-т-фенилен-16-пропаргил-окси- -метиловый эфир, Rf (бензол, диоксан и утссусная кислота в соотношении 20: 10:1 )|

2,3,4,17,18,9.20тептанор-1 ,5- интер-т-фенилен-16-кротил-окси- PgF/(./-метиловый эфир, Rp О 5 39 (бензол , диоксан и утссусная кислота 20; );

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1 ,5интер-т-фенилен- 6- (2,2,2-трифторэток CK)- Pg 1 -метиловый эфир, f- 0,27 (бензол,диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:10:1 );

2,3,4-тринор-1jS-HHTep-т-фенилен- 17 J1 8-дидeгидpo-PgF j -мети повый эфир R 0,41 (бензолS диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

2 ,3,4-тринор-1 З-иктер-ш-фенилен

-PgF {(-метиловый эфир, Ел (бензол, диоксан и уксусная; кислота 20:10:1);

2,3,4-тринор- i , 5-интер-а -фенилен- 5 циано-20-метил-Р§Е -метиловьй эфир, R || 0,4 (бензол 5 диоксан и уксусная кислота 20:1 0:1)j

2,3,4-тринор-1 5-интер т- з енилен- 14-бром-17,18-дидегидро-20-этил- FgF 2 -метиловый эфира R : 0-6 (бен зол, диоксан и уксусная кислота 20: :10:1);

2,3,4-тринор 135 интер-т фенилеК 13,1 4,1 7 81 8-биc-дидeгидpo-PgF

i. i

/,

)

5

г;

5

д

,;

;Q

;

Т1 ловый эфир 5 Rf о ,, b (бензол 5 диоксан и уксусная кислота 20:10;1);

2,3;4-тринэр 1,5-ннтер-т-фенилен- 1 3 . 1 4-дидегндро Л -PgF 3 -метиловый эфир, Rr 0.6 (бензол, дкоксан и ;,ccycнaя кислота 20: 10:1 ,).

Пример 15. Получение 2s3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,i 4 дидегидро-PoF -амида.

2,5 г (6,3 ммоль) 2,354-тринор- 15 5-интер-т-фенилен- 3,14-дидегидро- 20-тил-PoF 7о(метилового эфира растворяют в 36 мл этанола и в раствор добавляют 1,26 г (3,15 ммоль гидроокиси натрия в 12 1УШ воды. Реакционную смесь в течение ночи перемешивают и метанол отгоняют пои пониженном давлении, К остатку прибавляют 10 мл водьгн 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, вследствие чего устанавливают рН, равное 2, и далее водный слой пятикратно экстрагируют при помощи этилацетата в количестве по 20 мл. Органические фазы объединяют, сушат, фильтруют и кон- центрирзтот при пониженном давлении. Пол ученнуга в результате карбопо- вую кислоту (2,5 г) растворяют в 20 мл безводного Ь1етиленхлорида. После того., как 3 раствор добавляют 1,3 г (1256 ммоль) триэтиламина и 860 г (6,,3 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, смесь полчаса перемешивают при комнатной температуре . При -5°С добавляют 30 мл а.цетонитрила с аммонием к смесь перемешивают еще в течение 10 мин,. После 31ТОГО реакционнуто смесь разбавляют 50 мл насыщенного ра.створа хлорида патрия и 10 мл воды. Полученн то смесь экстрагируют пятикратно этил- ацетатом в количестве по 20 мл. Соединенные вместе орг анические фазь5 промывают дважды 2 п.соляной кислотой в количестве по 20 мл, водным раствором бикарбоната 5-;атрия в количестве по 20 мл и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрирует при понжкенном давлении. Сырец хронатографируется ;.;а колонке с силикзгелен и вы; 1ывает- ся смесью адетонэтилацетат (3:1). Фракции, для которых Кг раано 0,25 (бензол.; диоксак и улсусная кислота 20:20:i ),, объединяют и концентриру- ::от при пониженном давлении. В итоге получают 2j24 г продукта, выход 93%.

По тонкослойной хроматографии R 0,25 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:20:1).

П р и м е р 16. Получение 2-де- карбокси-2-циано-2,3,4-тринор-1,5- интер-фенилен-13,14-дидегидро-20- этил-PgF j.

4 г (9,64 ммоль) 2,3,4-тринор- 1,5-интер-т-фенилен-13,14-дидегидро 20-этил-PgF -амида растворяют в 40 мл безводного диметилформамида, после чего в раствор добавляют 1,21 ( 48 ммоль) диметилтрибутилсилилхло- рида и 7,9 г (115 ммоль) имидазола.

Смесь в течение ночи перемешивают , затем в нее наливают 400 мл смеси из петролейного эфира и простого эфира (1:1). Органическую фазу трижды промывают водой, по 50 мл каждый раз, и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем ее сушат , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный трис-силил (10 г) растворяют в 40 мл пиридина и в раствор вводят 2,2 г (10,6 ммоль) Ы,М-дициклогексилкарбо- диимида. В течение часа при комнатной температуре реакционную смесь помешивают и разбавляют 250 мл простого эфира. Осаждающуюся дициклогек- силмочевину отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в 16 мл молярного раствора тетра-п-бутилам- монийфторида в тетрагидрофуране и смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 2-х часов. Далее в реакционную смесь добавляют 300 мл этилацетата, ее трижды промьшают водой по 40 мл каждый раз, и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем производят сушку, фильтрование и концентрацию при пониженном давлении. Z,6 г соединения, выход 68%.

По методу тонкослойной хроматографии RP 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

H-NMR (CDCl,,,cf): 0,85 (t,3H; СН1,); 5,45-6,5 (m,2H, олефинные протоны ); 7,2-8,1 (т, 4Н,ароматические протоны).

Пример 17. Получение 2-де- карбокси-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3, 4-тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14- дидeгидpo-20-этил-PgF ,.

Опыт проводят также, как и в примере 16, однако вместо добавки тет- ра-п-бутиламмонийфторида в качестве растворителя используют 50 мл тилформамида и далее добавляют 1,22 (9,3 ммоль ) азида натрия и 5,15 г хлорида аммония. Реакционную смесь в течение 3-х часов нагревают при температурах в интервале от 110 до 120 С, потом охлаждают до комнатной температуры,разбавляют 100 мл хлороформа ,дважды промывают водой в количестве по 20 мл каждый раз, сушат при комнатной температуре и концентрируют при пон11женном давлении. Остаток помещают в 20 мл безводного тетрагидрофурана и туда вводят 116 мл тетрабутиламмо- нийфторида. Смесь при. комнатной температуре в течение 3-х часов помешивают , разбавляют 100 мл хлороформа , трижды промывают водой, по 100 мл каждый раз, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получается 2,7 г соединения , выход 65%.

По методу тонкослойной хроматогрфии: Rr- 0,03 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1).

Пример 18. Получение 2,3,4тринор-1 ,5-интер-т-феннлен-13,14- дидeгидpo-20-этил-PgF „ ,-метансульфо амида.

По примеру 15 из 2,3 , 4-тринор- ,5-интер-т-фенилен-13,14-дидегид- po-20-этил-PgF ,-метилового эфира и ичобутилового эфира хлормуравьиной кислоты получают соответствующий смешанный ангидрид. Раствор этого смешанного ангидрида в 10 мл безводного диметилформамида смешивают с метансульфонкислой амиднатриевой солью, приготовленной из 2,8 г ме- тансульфонкислого амида и 1,36 г этоксида натрия и очищенной от метанола бензолом.

Смесь смешивают с 2 мл гексилме- тилфосфорнокислого триамида и эту смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. При помощи молярного холодного раствора бисульфата натрия устанавливают рН смеси, равный 3, и далее ее трижды экстрагируют этилацетатом в количестве 30 мл каждый раз. Органические фазы соединяют, промывают водой, сушат, фильтруют, и концентрируют

17

при пониженном давлении. Получают 2,25 г соединения, выход 75%.

Анализ: по тонкослойной хромато графииК,, - 0,05 (толуол, диоксан и

уксусная кислота 20:10:1 .

П р и м ер 19. Получение 2,3,4- тринор-1 ,5-интер-1п-фенилен-5-йод- 13-14,18,19-бис-дидегидро-20-этил- PgFт-метилового эфира.

2,2 г (5,13 ммоль) 2,3,4-тринор- 155-интер-т-фенилен-13,14,18,19- биc-дидeгидpo-20-этил-PgF -метилового эфира растворяют при перемешивании в 10 МЛ1 метиленхлорида, после чего туда при помешивании добавляют 52 мл (52,0 ммоль) раствора бикарбоната натрия (концентрация 1 ммоль/мл), К этой двухфазной смеси добавляют 103 мл йодистого раствора с метиленхлоридом (концентрация 0,1 ммоль/мл). В течение часа реакционную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре, разбавляют 300 мл этилацетата,, со- держание избыточного йода понижают при помощи 5%-ного раствора тиосульфата натрия. Органический слой отдел ляют и дважды экстрагируют каждый раз 25 мл зтилацетата. Органические фазы собирают, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют при пониженном давлении. Получают 2,9 г названного в заголовке соединения.

По методу тонкослойной хроматографии Rf.0,65 и 0,58 (этилацетат и бензол 3:1).

П р и м е,р 20. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-1п-фенилен-5-бром- 16-фтор-13,14-дидeгидpo-20-этl;lЛ-PgF метилового эфира,

470 мг (1,1 ммоль) 2,3,4-тринор- 1,5-интер-т-фенилен-5-бром-16-фтор- 13,14-дидeгидpo-20-этил-PgF2 мeти- лового эфира растворяют в 5 мл смеси , составленной из безводного хлороформа и тетрагидрофурана в соотношении 1:1, Раствор охлаждают до (смесью ацетона и сухого льда и перемешивают в среде инертного газа . Смесь вводят в порцию 215,4 мг Н-бромсукцинимида« В течение 10 мин реакционную смесь перемешивают при -78°С, ванну из ацетона и сухого ль удаляют и температуру повышают до уровня комнатной температуры. При этой температуре смесь помешивают

10

15

20

30

25

50 азз

38283418

полчаса, разбавляют 50 мл хлороформа и трижды промывают водой в количестве по 20 мл каждый раз. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 560 мг названного в заголовке соединения.

По методу тонкослойной хроматографии Р, 0,59 и 0,54 (этилацетат).

П р и м .е р 21 , Получение 2,3,4- тринор-1 ,5-интер-г1-фенилен-5-фенил- селенил-5-метил-13j14-дидегидро-20- этил-PgF,-метилового эфира.

проводят также, как и в примере 20, однако вместо N-бромсуксин- имида используют раствор фенилселе- нилхлорида и метиленхлорида (1,21 мл. 1 ммоль/мл). Получают 650 мг соединения .

Анализ: ,62 и 0,57 (этилаце35

40

45

тат).

П р и м е р 22. Получение 2,3,,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14-ди- дегидро-15-метил-16-фтор-20-этил- Pgl2-метилового эфира,

К 471 мг (0,85 ммоль) 2,3,4-три- нор-1 ,5-интер- п-фенилен-5-йод-1 3 „ 14- дидегидро-15-метил-16-фтор-20-этил- Pgl, метилового эфира добавляют 5 мл дистиллированного 1,5-диазабицикло- (4 ,3,0)нон-5-она. Полученную смесь при перемешивают в течение часа и после этого охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют 100 мл простого эфира, органическую фазу дважды промывают водой по 25 мл каждый раз, сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (390 мг) хрома- тографируют на колонке с силикагелем и вымывают смесью, составленной из простого эфира и ацетона в соотношении 3:, Фракции, для которых R,. 0,5 (бензол и этилацетат 3:1), собирают вместе и концентрируют при по- Н1-1 :енном давлении. Получают 300 мг соединения. Выход 85%. По методу тонкослойной хроматографии ,5 (бен- золэтил и ацетат 3:, трижды).

H-mvffi (CDClj,;/): 7,25-8,1 (m, 4Н; ароматические протоны); 5,95-5,3 (S, 1Н, Е или Н-5); 4,05-4,5 (2Н, Н-11 и Н-15); 4,75 (dt, 1Н, Н-9); 3,95 (ЗН, эфир CHj); 0,85 (t, ЗН, СН,,).

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

19

2,3,Д-тринор-1 ,5-интер-(4-хлор- 1 ,3-фенилен )-1 3 , 1 4-дидегидро-20-э.т Рб12-метиловый эфир, ,64 и 0,6 ( этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(4-фтор- 1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20-эт Pgl.2-метиловый эфир, R.,64 и 0,6 ( этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-циано 1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20-эт Pglj-метиловый эфир, R|.0,49 и 0,4 ( этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-нитро 1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20-эт Pgl2-метиловый эфир, Р.0,53 и 0,5 ( этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-ацетил амино-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро 20-этил-Ро15-метиловый эфир, , (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-гидро си-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20 этш1-Р51 -метиловый эфир, ,34 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4,17,18,19,20-гепранор-1 ,5- интер-т-фенилен-5-фтор-13,14-диде- гидро-16-(3-хлор-фенокси)-Pgl,-метиловый эфир, ,68 и 0,66 (дихлор метан-и ацетон 3:1);

2,3,4,17,1В,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16 пропаргилокси-PgI -метиловый эфир, R.0,55 и 0,51 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-га-фенилей-13,14-дидегидро-16- кротилокси-PgI -метиловый эфир, R,, 0,6 и 0,55 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16- метоксиэтокси-PgI -метиловый эфир, ,41 и 0,37 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13, Г4-дидегидро-16- (2,2, 2-трифторэтокси)-Р 17 -метш10- вый эфир, ,52 и 0,48 (дихлорметан и ацетон 3:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16- (2-бутин-1-ил-oкcи)-PgI -метиловый эфир, ,59 и 0,56 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4- тринор-1 ,5-интер-1п-фенилен 13,14,17,18-биc-дидeгидpo-PgIо-ме- тиловый эфир, ,67 и 0,62 Сдихло метан и ацетон 3:1);

2,3,47тринор-1,5-интер-т-фени- лен-1 3, 14-дидегидро-20-мет1-ш-Р§1 ,,- метиловый эфир, ,69 и 0,66 (дихлорметан и ацетон 3:1);

2,3, 4-тринор-1 ,5-интер-1п-фенилен- 5фтор-1 3,1 4-дIiдeгидpo-PgI j-метило- вый эфир, ,6 и 0,55 (этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фенилен- Q 5метокси-13,14-дидeгидpo-PgIj-мети- ловый эфир, ,61 и 0,58 (дихлорметан и ацетон 3:1);

2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фенилен- 5циано-13,14-дидeгидpo-PgI2-метиловый- эфир, ,56 и 0,52 (дихлорметан и ацетон 3:1).

II р и м е р 23. Получение 2,3,4- трииор-1 ,5-интер-гп-фенилен-13,14- дидегидро-20-этил-Р21,-амида. Q 1,8 г (3,16 ммоль) 2,3,4-тринор- 1 ,5-интер-И1-фенилен-5-фенил-селенил- 13,14-дидeгидpo-20-этил-PgI,-амида растворяют в 29 мл тетрагидрофура- на, после чего в раствор добавляют 5 при 3,5 мл 30%-ной перекиси водорода . Смесь в течение часа при перемешивают, температуру ее поднимают до уровня комнатной температуры и далее ее снова перемешивают в течение часа. В реакционную смесь затем наливают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Эту смесь трижды экстрагируют простым эфиром по 15 мл каждый раэ и трижды этилацетатом по 15 мл каждый раз. 5 Органические фазы соединяют, дважды промьшают раствором бикарбоната натрия при его расходе 20 мл каждый раз и 20 мл воды, сутчат сульфатом натрия , фильуруют и концентрируют при 0 пониженном давлении. Получают

957 мг соединения, выход составляет 71,5%.

По методу тонкослойной хроматографии ,28 (бензол, диоксан и ук- 5 сусная кислота 20:20:1).

П р и м е р 24. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14,17, 18-бис-дидегидро-20-метил-6а-карба- простагландин-11-метилового эфира.

Раствор из 40 ммоль натрийметил- сульфенилметила и 40 мл диметил- сульфоксида , (приготавливают из 960 мг гидрида натрия и 40 мл безводного диметилсульфоксида) охлажда- 5 JOT до 15-20 С. После добавки 9,54 г (20 ммоль) трифенил-3-карбоксибен- зилфосфонийбромида полученный раствор красного цвета 30 мин перемеши0

0

2

вают при и затем охла «;1;ают до комнатной температуры. Потом туда добавляют 2,62 г (3 ммоль) 7-|(тет рагидро-пиран-2-ил-окси } -6/з( 3fi- (тет- рагидро-пиран-2-ил-окси)-1,4-нонн- нил)-бицикло(3,3,0)октан 3-она в 2 м безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь при 40°С перемешивают в течение 48 ч, затем охлаждают до комнатной температурыj в нее вливают

10 мл воды и при помощи раствора 1 н бисульфата натрия устанавливают нейтральный рН. Смесь трижды экстрагируют этилацетатом, по 20 мл каждый раз. Органические экстракты отфильтровывают , трижды промывают водой, по 10 мл каждый раз и один раз 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Раствор охлаждают до О С и в него вливают 10 мл эфирного раст врра диазометана (концентрация 1 ммоль/мл). Растворитель при..пониженном давлении отгоняют и сырой продукт (4 г) хроматографируют на колонке с силикагелем смесью из бензола и этилацетата, составленной в соотношении 4:1. Фракции, для которых Ef находится в интервале от 0,40 до 0,36.(бензол и этилацетат З:), собирают вместе и концентрирувТо

Выход: продукт с R0 0540-1,3 г (48%)-, продукт с ,38-2,36 г (40% Полученные фракции раздельно растворяют в 20 мл смеси, составленной из уксусной кислоты, воды и тетра- гидрофурана в соотношении 3;1:1,5,

и перемешивают в течение 3 ч при %о

40 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем в нее добавляют 40 мл насыщенного раствора хлорида натрия и 40 мл этилаце- тата. Органическую фазу отделяют, .. водный слой дважды экстрагируют этил ацетатом по 5 мл кажды.й раз„ Орган ческие фазы объединяют и дваж,цы промывают насыщенным рас1 вором бикарбоната натрия в количестве по 10 мл каждый раз. Далее их сушат безводным сульфатам натрия, фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагельной колонке и вымывают этилацетатома Получают 782,5 мг (32%) и 843,5 мг (34,5%) 5(Z)- и 5(,Е)-изомеров соединения.

По методу тонкослойной хроматографии Кг - 0,20 и Oj, 1 7( (этилаце- . тат).

15

283422

II р и м е р 25. Получение 2,3,4- э 5-интер-( 4-фтор-1 ,,3-фени лен)-135 4-дидeгидpo-20-этил-PgF - натриевой соли

813,5 мг Us83 ) 2,3,4-три- нор 1s5-MHTep-(4-фтор-1,3 фенилен)- ; 3 р 1 4-дщ ,егидро-20-этил-р Г метило- вого эфира растворяются в ,5 мл JQ метанола, после чего в раствор при комнатной температуре добавляют 11 мл 0,5--мол.ярного метанольного раствора гидроокиси натрия. При комнатной температуре смесь мешают одну ночь и метанол отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 3 мл воды, к этому раствору добавляют 10 мл насыщенного раствора, хлорида натрия и 50 мл этш: ацетата. после чего смесь охлаждают до 0°С, При помощи молярного раствора щавелевой кислоты значение рН устанавливают между 4 и 5, .Фазы отделяют друг от друга, водный слой трижды экстрагируют этилацетатом , количество которого составляет по 20 мл каждый раз. Органические фазы объединяют, сушат сульфатом натрия , фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении, Оставшую- ся кислоту растворяют в 3 1чл метанола . В раствор при О С вливают 1jB мл метанольного раствора гидроокиси натрия концентрация ммоль/мл Метанол отгоняют при пониженном дав- 35 Ленин. Остаток суспендируют в петро- лей1- ом эфиреJ который затем удаляют

20

25

при декантировании. Получают 679,2 мг соединения, выход 82%,

По методу тонкослойной хроматографии R,.0,46 (бензол5 диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:20:1). Н-Ш - Ш ( дейтронметанол, ff 0.9 (tj ЗН, СИ,); 5,3 (Е, Н-5 5 изомер); 5,86 (йН-55 Е-изомер); 6,7-7,3 (т, IHj ароматические протоны,); 7,5-8515 (т, 2Н5 ароматические протон-,) .

Аналогично могут быть получены следуюп1ие соединения:

2s3.4,,17,18,i9,20-гептанор-1 ,5- интер-га-фенчлен-1 3 , 4-дидегид,ро-1 5 фтор- 1 6( 3-х:тор-фенокси) -дицик- ло-гексштаминовая соль, ,46 и Oj44 (бензоЛ; диоксан и уксусная кислота 20: 10:1 ); ,

2,3,4,17,18,19,20-гептакор 1,5- ннтер-т-фенилен-13 4-дидегидро-16- кротилокси-rgl,-тетрабутиламмониевая соль, ,49 и 0,43 (бензол, диоксан и уксусная :.ислота 20:10:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-1пгфенилен-13,14-дидегидро-16- метоксиэтокси-РдТт-трис-гидроксиме- тиламино-метановая соль, Rf.0,56 и 0,53 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:20:1);

2,3,4,18,19,20-гептанор-1-интер- т-фенилен-13,14-дидегидро-16-(2,2,2 тpифтopэтoкcи)-PgI/)-пиppoлидинoвaя соль, и 0,55 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:20:);

1,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16- (2-бутин-1-ил-окси)-Р21 -морфолино- вая соль, ,51 и 0,50 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1)

2,3,4-тринор-1,5-интер-т фенилен 5-фтор-13,4-дигидpo-PgI -триэта- ноламиновая соль, ,50 и 0,48 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-5-фтор-16-(3-три- фтopмeтил- фeнoкcи)-PgI -кальциевая соль, ,44 и 0,37 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фенилен 13,14,17,18-бис-дидегидро-20-метил- 6а-карбапростагландин-1 -натриевая соль, и 0,58 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:20:1);

2,3,4,17,18,19,, 20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-15- кротилокси-PgIо-ил)-глициннатриевая соль, ,39 (бензол, диоксан и ук- сусная кислота 20:10:1),

П р и м е р 26. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-т-фе- нилен-13,14-дидегидро-16-метоксиэток cи-PgI5-карбэтоксиметиламида.

Опыт осуществляют также, как и в примере 15, однако смешанный ангидрид , полученный из 2,3,4,17,18,19,20 гептанор-1,5-интер-т-фенилен-13,14- дидегидро-1 б-метоксиэтокси-PgI-2 и изобутилового эфира Хлоруксусной ки- слоты, реагирует с 714,5 мг(б,93 ммо ГЛИЦИНЭТШ10ВОГО эфира. Получают 2,862 г соединения, выход 91,3%.

По тонкослойной хроматографии Е|,0549 (бензол, диоксан и уксусная

.„ .„ , ( ЗН, СНз).

кислота 20:20:1

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

2,3,4-тринор-155-интер-(4-хлор- 1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-Р515- амид, ,52 и 0,50 (этилацетат);

O

0

5

0 ;

2,3,4-тринор-1,5-интер-4-фтор-1,3- фенилен),-14-дидегидро-20-этил- PgI,.-диизoпpoпилaмид, ,63 и 0,50 (этилацетат);

2 , 3,4-тринор-1,5-интер-(6-ацет- амидо-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро- 20-этил-PgI -метил-бензиламид, Rf 0,37 и 0,34 (этилацетат);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1 ,5- интер-га-фенилен-16-(3-хлорфенокси)- Pgl -пирролидин, ,55 (этилацетат ) ;

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интep -In-фeнилeн-l6-кpoтилoкcи-PgI-,- анилид, ,58 и 0,52 (дихлорметан и ацетон 1:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1-ин- тер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16-мет- oкcиэтoкcи-PgIл-l-гидpoкcи-2-aцeтил- амид, ,IB и 0,11 (этилацетат).

П р и м 27. Получение 2-де- к:арбокси-2-циано-2 ,3,4-тринор-1,5-ин- тер-т-фениден-13,14-дидегидро-16- метоксиэтокси-PgI.

Опыт проводят аналогично примеру 16, однако в качестве исходного вещества применяют 680 мг (169 ммоль) 2,3,4-тринор-1 ,5-интер-1п-фенилен- 13,14-дидегидро-16-метоксиэтокси- Pglo-амида. Получают 413,75 г соединения , выход 63,7%,

Но тонкослойной хроматографии

50

5

,60 и 0,55 (этилацетат)

Н-№1Б (CDCl, ): 7,2-8,25 (т, 4Н, ароматический Н); 5,9-5,27 (S или м Н-5, Е и Z изомеры); 3,45- 4,3 (и, 9Н, ОТО),

П р и м е р 28, Получение 2-де- карбокси-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3, 4,17,18519,20-гептанор-16-кротил- окси-PgI.

Опыт проводят аналогично примеру

17,но в качестве исходного вещества берут 2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-1б-кротилокси-PgIj- амид. Получают 2,38 г соединения, выход 60,3%.

По методу тонкослойной хроматогра- фии ,04 (бензил, диоксан и уксусная кислота 20:10:1).

Ир и м е р 29. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-ю-фенилен-13,14- дидегидро-20-этил-Ре17-метансульфон- амида.

Опыт проводят аналогично примеру

18,но в качестве исходного вещества берут 2,3,4-тринор-1,З-интер-т-фени- лен-13,14-дидегкдро-20-этил-Р512-ме

тиловьй эфир. Получают 2,,05 г соединения . Выход 71%„

По методу тонкослойной хроматографии Rr-O, (бензол, диоксан и ук- сусная кислота 20:10:1),,

(ШС1з, f): 7р25-8,3 (ш, 4Н, ароматический Н); 5,,2-5,9 (S, Н-5,. Е и Z изомеры); 3,0 (S, ЗН, СНО; 0,87 (t, ЗН, СИ,)/

П р и м е.р 30. Получение 3-фен оксиацетонил-фосфорана,

Опыт проводят аналогично примеру 8, однако применяют 23,5 г (0,25 мол фенола вместо п-хлорфенола. Получают 93,27 г (91%) соединения точка кипения 108-1Ю С, Коэффициент ,45 (ацетон и этилацетат в соотношении 3:1).

П р и м е р 31, Получение 3-пен- тилоксиацетонил-фосфорана,

Аналогично примеру 8,, однако применяют 22,0 г (0,25 моль) пентило- вого спирта вместо т-хтюрфенола.

Таким путем получают 86,9 г (86%) соединения, коэффициент Б, (ацетон и этилацетат 5:2),

Пример 32. Получение бромистого трифенил-(3-карбокср метилбен- эил)-фосфония

Аналогично примеру 6,, однако применяют 13,2 г (57,7 ммоль) 3-(1-бром этил )-бензойной кислоты вместо 3- бромметил-6-нр1тробензойной кислоты„

Таким путем получают 20,1 г (71% соединения, коэффициент Р.0.7 (метанол , вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1).

П р и м е р 33, Получение 4,5,6о/р-Гексагидро-2-оксо-4/э-фенок- си-3-оксе-1 -транс-бутенил (5 с/) - (р-фе нилбензоилокси)-2Н-циклопента Ъ фу- рана.

Аналогично примеру 11, однако .применяют 22 г (53,9 ммоль) 3-фен- оксиацетонил-фосфорана в качестве фосфорана.

Таким путем получают 19,4 г (78% соединения. Коэффициент Р, (этилацетат и петролейный эфир в со отношении 2:1),

Пример 34, Получение 3j3c/ fl f 4,5,6,6с.(Ь-гексагидро-2-оксо 4/Ь пен- тилокси-3-оксо-1 транс-бутеншт-(5)- (р фенш1бензилокси)-2Н цнклопента Ь фурана.

Аналогично примеру 11. однако применяют 21,77 г (53,9 ммоль) 3 . 20

25

10

) .|

30

35

45

50

55

пентилоксиацетонил-фосфорана в качестве фосфорана.

Таким путем получают 18,7 г (76%) соЕздинения, коэффициент ,6 (этил- ацетат и петролейный эфир 1:1),

П р и м е р 35. Получение 3,3 о/Л 4 , 5 s6 5бо| й-гексагидро-2-гидрокси-4 - (33-гидрокси-4-фенокси-1-транс-1-бу- тинил )-5о -гидрокси-2Н-циклопентаГЪ1 фурана.

Аналогично примеру 13, однако применяют 46,2 г 0,1 моль) 3,30(4,5,. б5бо /5-гексагидро-2-оксо-4 5-(фенокси-) 3-оксо- 1 -транс-бутенил) - (р-фенил- бензилокси)-2П-циклопента Ъ фурана.

Получают 8,2 г соединения, коэффициент ,3 (этилацетат).

Приме р 36, Получение , 4 J 5 ,6, 6о( л-гексагидро-2-гидрокси-4/5- (35-гидрокси-4-пентилокси-1-транс- бутенил ) -5 а -гидрокси-2Н-пиклопента ГЪ фурана.

Аналогично примеру 13, однако применяют 45,6 г 3, 301,44 , 5, 6 ,6o fl-гeк- caгидpo-2-oкco-4|fi( пентилокси-3-ок- со 1-трансбутенил )-5о(-(п-фенилбензил- окси)-2Н-циклопента Ъ фурана.

Получают 8,, 6 г соединения, коэффициент R 0,35 (этилацетат).

П р и м е р 37, Получение 2,3,4, 1 7 j 1 8 J, 1 9 5 20-гептанор- 1 ,5-интер-т-фе- ни.пен-13,1 4-дидегидро- 1 6-фенокси- РСР -метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 4, однако в реакционную смесь добавляют 6,08 г (0,02 моль) 3,, 3(Х ,д4,5 , 6 , 6о в-гексагид- ро-2-гидрокси-4 /з( ЗБ-г1адрокси-4-фен- окси- I -транс-1 -бутинил )-5с/-гидрокси- 2Н-циклопентаГо фурана вместо 3,3с/р 4,5,6,6с//1-гексагидро-2-гидрокси-4/ |- ( 35-гидрокси-4- метоксиэтокси- 1-бутинил )-5 -гидрокси-2Н-циклопента ъ фурана.

Получают 5,, 3 г (61%) соединения, коэффициент ,55 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1),

П р и м е р 38, Получение 2,3,4, 1 7,, 18, 1 9 5 20-гептанор- 1 ,5-интер-гп- фенилен-I3 514-дидегидро-16-пентилок- си РОР2 „{-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 14, однако применяют 5,76 г (0,02 моль) 3 3о;/з4,5, 6,, 6с( /5-гексагидро-3-гидрокси-4/з-( 3S- гидрокси-4-пентилокси-1-транс-бути- нил / 5о;-гидрокси-2Н-циэ;лопентаГЪ j фурана вместо 3,3(),5 ,6 ,6 о р-гекса- гидро-2-гидрокси-4,в-( 33-гидрокси-4-

метоксиэтокси- -бутннил )-5с -гидрок- си-2Н-циклопента Ъ фурана.

Получают 5,23 г (62% соединения коэффициент ,6 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1).

П р и м е р 39. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,З-интер-ш-фе нилен-5-метил-13,14-дидегидро-16- (метоксиэтокси)-PGF . -метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 14, однако применяют 25,5 г (0,06 моль) бромистого трифенил-(3-карбоксиметилбен- зил)-фосфония вместо бромистого три фенил-(3-карбоксибензил)-фосфония.

Получают 5,3 г (62%) соединения, коэффициент ,26 (этилацетат и бензол в соотношении 3:1).

П р и м е р 40. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-5-йод-13 14-дегидро-15-метил-20-этил-РС1,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 19, однако применяют ,2,26 г (5,13 ммоль) 2,3,4- тринор-1 ,5-интер-п1-фенилен-1 3, 14-дидегидро- 15-метил-20-этил-РОГ г -метил вого сложного эфира вместо 2,3,4-три нор-1,5-интер-ш-фенилен-13,14,18,19- бис-дидегидро-20-э тил-PGF -метилового сложного эфира.

Таким путем получают 2,8 г соединения , коэффициент Rj,0,6 и 0,62 (этилацетат и бензол в соотношении 3:1).

П р и м е р 41. Получение 2,3,4тринор-1 ,5-интер-т-фенилен-5-йод-13, 14,18,19-бисдидегидро-16-фтор-20- этил-PGI,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 19, однако при меняют 2,26 г (5,13 ммоль) 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14, 18,19-бис-дидегидро-16-фтор-20-этил- РОГ -метилового сложного эфира вместо 2 ,3,4-тринор-1 ,5-интер-tri-фени- лен-13,14,18,19-бис-дидегидро-20- этил-PGF 1 -метиловог о сложного эфира .

Получают 3,05 г соединения, коэффициент ,61 и 0,59 (этилацетат и бензол 3:1).

Пример42. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-т- фенилен-5-метил-5-йод-13,14-дидегидро- 1 6-(мeтoкcиэтoкcи)-PGI,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 19, однако применяют 2,20 г (5,13 ммоль) 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-(п5

5

о 5

фенилен-5-метил-13,14-дидегидро-16- ( метоксиэтокси -PGr ,-метил оно го сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1 ,5-интер-1п-фенилен- 13,14,18,19-бис- дидегидро-20-этил-РОР.-метилового сложного эфира.

Получают 3,0 г соединения, коэффициент 0,63 и 0,59 (этилацетат и бензол 3:1).

П р и м е р 43. Получение 2,3,4, 17,18,19-гептанор-1,5-интер-т-фени- лен-13,14-дидегидро-1б-фенокси-PGI - метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако применяют 479 мл (0,85 ммоль) 2,3,4, 17,18,19-гептанор-1,5-интер-т-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-1б-фенокси-PGI , -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фе- нилен-5-йод-13,14-дигидро-15-метил- 16-фтop-20-этил-PGI,-метилового сложного эфира.

Получают 319 мг (86%) соединения, коэффициент ,56 (бензол и этил- ацетат в соотношении 3:1, дважды).

Пример 44. Получение 2,3,4, 17,18,19-гептанор-1,5-иптер-т-фени- лен-13,14-дидегидро-16(пентилокси)- PGF i.j-метилового сложного эфира. Аналогично примеру 22, однако применяют 465 мг (0,85 ммоль) 2,3,4, 17,18,1 9-гептанор-1,5-интер-1п-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-16-пен- тилокси-PGI -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-га- фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15-ме- тил-16-фтор-20-этил-Р01,-метилового сложного эфира.

Получают 300,5 мг (84%) соединения , коэффициент 3.0,57 (бензол и этилацетат 3:1, дважды).

П р и м е р 45. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-(6-ацетиламино-1,3- фенилен)-13,14-дидегидро-20-этил- PGI л -метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако применяют 516 мг (0,85 ммоль) 2,3,4- тринор-1 ,5-интер -(6-ацетиламино )- 1,З-фенилен-5-йод-13,14-дидегидро- 20-этил-Р01,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-г1- фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15-ме- тил- 6-фтop-20-этил-PGI -метилового сложного эфира.

Получают 348,2 мг (85%) соединения , коэффициент ,22 (дихлорме- тан и ацетон в соотношении 2:1).

П р и м е р А6. Получение 2, тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14-ди- дегидро-PGI -анилина,

Аналогично примеру 15, однако превращают смешанный ангидрид 253,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13„14-ди- дегидро-PGI и хлоризобутилформиата с 0,65 г (6,93 ммоль) анилина..

Получают 3,5 г (92%) соединения, коэффициент ,38 и 0,552 (дихлор- метан и ацетон в соотношении 1:1),

П р и м е р 47, Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,4-ди дегидро-15-метил-20-этил-РС1. тмети-

W

лового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако применяют 482,8 мг (0,85 ммоль) 2, 3,4-тринор-1,5-интер-т-фенилен-5- йод-13,14-дидегидро-15-метил-20-этил PGI,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-15-метил- 16-фтор-20-этил-РС1 -метилового сложного эфира.

Получают 323,1 мг (86%) соединения , коэффициент и 0,67 (ацетон и дихлорэтан 1:2).

П р и м е р 48. Получение 2,3,,4, 17,18,19,20-гептанор- 1 ,5--интер-т-фе- нилен-13,14-дидегидро-16-метоксиэток си-PGIj -циклопропил-метиламида.

Аналогично примеру 26 однако применяют 492 мг (6,93 ммоль) цикло- пропилметиламина вместо глицинэтило- вого сложного эфира

Получают 2,8 г (90%) соединения;, коэффициент ,62 и 0,55 (этилаце- тат).

П р и м е р 49, Получение 2,3,4. 17,18,19-гептанор-1 5,5-интер-т-фени- лен-5-йод-13,14-дидегндро-J 6-фенок- си-PGI,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 9, однако применяют 2,24 г (5,13 ммоль) 2,3,4sl7j 18,19,20-гептанор-1,5-интер-т-фени- лен-13,14-дидегидро- 6-фекокс:и-Р01 метилового сложного эфира вместо 2,3 4-тринор-1,5-интер-га-фенилен-13,14, 18,19-биc-дидeгидpo-20-этил-PGF,- метилового сложного эфира.

Получают 2,92 г соединения, коэффициент Rj.0,53 и 0,55 (бензол и этилацетат 1:3).

П р и м е р 50. Получение 2,3,4, 17,18,1 9-гептанор-1 ,5-интер-т-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-16-пентил- окси-PGI -метилового сложного эфира

Аналогично примеру 19, однако прменяют 2,16 (5,, 13 ммоль) 2,3,4,17,

1 8 р 20-гег1танор-1 ,5-интер-р1-фенилен- 13,14-дидегидро- б-пентилокси-PGF метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-15 5 интер-т-фенилен-13 145185 9-бис-дидегидро-20-этил-РПГ метилового сложного эфира.

Получают 2,8 г соединения, коэффициент Rj,0,54 и 0,56 (бензол и этиладетат 1:3).

П р и м -е р 51 . Получение 2,3,4- тринор-1 ,5 интер-1п-фенилен-5-йод-1 3 14-дидегидро-17,18-дегидро-20-этил- PGI -метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 19j однако применяют 2,23 г (5,13 ммоль) 2,3,4- тринор-1 55-интер-1Г1-фенилен5 13514- дидегидро-17,8-дегидро-20-этил- PGFj -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1 , 5-интер гт1-фени- лен-13 514 J18,19-бис-дидегидро-20- 3T 4ji-PGFjjj-метилового сложного эфира

Получают г соединения, коэффициент ,66 и 0,6 (этилацетат и бензол).

Пример52. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-5-йод-1 3, 1 4--дидегидро-1 6-фтор- i 7 ,18-дегидро- 20-этил-PGI.,-метилового сложного эфира .,

Аналогично примеру 19, однако применяют г (5.13 ммоль) 2,3,4- тринор-15 5-интер-т-фенилен-13,14- дидегидро-1 6-фтор-I 7 ,, 1 8-дегидро-20- этил-PGF .-метилового сложного эфира вместо 25354-тринор-1 55-интер-1г- фенилен-1 3 , 14 .. 1 8, 1 9-бис-дидегидро- 20-этил-PGF -метилового сложного эфира.

Получают 3,0 г соединения ,коэффициент и 0;54 (этилацетат и беизол).

П р им е р 53. Получение 2,3,4- трикор-1,5-интер-п-фенилен-13,14, 1 В,I9-бис-дидегидро-1б-фтор-20-зтил- PGI,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22 однако применяют 482,8 мг (0,85 ммоль) 2, 3 ,,4-тринор- 1 ,, 5-интер-гг-фенилен-5-йод 135145185 9-бис-дидегидро-16(фтор- 20-этил )-PGI, -метилового сложног о эфира вместо 2 , 354-тринор-1,5-интер- т-фенилен-5-йод-135)4-дидегидро-15- метил-16-фтop-20-этил-PGI, -метш-юво- го сложного эфира.

Получают 323,5 мг (86,5% ) нения, козф1фициент ,63 и 0,64 (ацетон и дихлорэтан И2).

П р и м е р 54о Получение 2,354, 17,18, i 9, 20-гептанор-1 ,5-интер-гг.фе31г

нилен-5-метил- 3,14-дидегидро-I6- метоксиэтокси-PGIj-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако при меняют 471,8 мг (0,85 ммоль) 2,3,4, 17,18,1 9,20-гептанор-1 ,5-интер-гп- фенилен-5-метил-5-йод-13,14-дидегид- ро-1б-метоксиэтокси-РС,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1,5-интер-т-фенилен-5-йод-13,14-диде гидро-1 5-метил-16-фтор-20-этил-РС11, - метилового сложного эфира.

Получают 309 мг (85%) соединения, коэффициент ,62 и 0,6 (ацетон и дихлорэтан 1:2).

П р и м е р 55. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14- дидегидро-17,18-дегидро-20-метш1- PGIj-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако применяют 466,6 мг (0,85 ммоль) 2,3,4- тринор-1 ,5-интер-п1-фенилен-5-йод-1 3, 14-дидегидро-17,8-дегидро-20-этил- PGI -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-га-фенилен-5- йод-13,14-дидегидро-15-метил-16-фтор- 20-этил-Р01,-метилового сложного эфира .

Получают 313 мг (87%) соединения, коэффициент ,63 и 0,66 (ацетон и дихлорэтан 1:2).

Приме р 56, Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14-дидегидро- 1 6-фтор-17,18-дегидро-20- этил-PGI -метилового сложного эфира.

Работают как в примере 22, однако применяют 482,8 мг (0,85 ммоль) 2,3, 4-тринор-1,5-интер-т-фенилен-5-йод- 13,14-дидегидро-16-фтор-17,18-дегид- po-20-этил-PGI,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1,5-интер- т-фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15- мётил-16-фтop-20-этил-PGI,-метилового сложного эфира.

Получают 323 мг С86%) соединения, коэффициент ,52 и 0,55 (ацетон и дихлорэтан 1:2).

Неожиданным обраэом бьшо обнаружено , что соответствующие изобретению новые 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фе- нилен-PgI производные по сравнению с известными аналогами Pgl подобной структуры обладают существенными преимуществами . Новые соединения общей формулы I оказывают более эффективное цитозагщтное действие, продолжительность их влияния выше и на ан15

20

25

281432

тиангинной модели Спекереса обнаруживается их загцитное действие в течение 5 ч после внутривенного вливания, В качестве опыт1п 1х соединений применяются соединения общей формулы I, в которых А обозначает - СООКа, R, - водород и R,-n - гексил.

В табл. 1 указаны необходимые до- Q эы для оказания значимого цитозащит- ного действия в зависимости от значения К1.

Из табл. 1 следует, что новые соединения, соответствующие изобре- тени1в, оказывают значительно более сильное цитозаощтное действие по сравнению с известными аналогами.

Известно, что у кошек Pgl при внутривенной дозировке 10 мг/кг веса тела вызывает кратковременное, продолжающееся приблизительно 1,5 мин снижение кровяного давления до 6,6 кПа/50 мм рт,ст. Продолжительность действия легко определить при помопщ измерительных приборов. Принимая во внимание, что новые соединения с общей формулой I, соответствующие изобретению, снижают кровяное давление слабее, чем Pglг внутривенные дозы принимаются до 100 и г/кг веса тела. Был определен промежуток времени, в течение которого уровень кровяного давления кошек возвращается к первоначальному значению.

В табл. 2 приведены результаты 35 этих измерений в минутах.

В качестве опытных соединений общей формулы (l) применялись соединения , в которых А - -COONa, R - водород .

40 В табл. 2 указаны значения символов R и R , .

Подобное увеличение периода влияния можно было бы доказать также в д5 опытах на живом организме на антиаг- регативной модели,

Антиагрегативное действие соединений общей формулы (I) примерно аналогично соответствующему действию простагландина. Для иллюстрации этого действия ниже приведены 1C о значения , измеренные на человеческом PRP, и (, значения, измеренные на PR морских свинок, для некоторых соединений общей формулы (l) (в пг/мл): 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фе- нилен-13,14-дидегидро-20-метил-л - ) и 6; 2,3,4-тринор-1,5-ин- тер-и-фенилен-13,14,17,18-бис-диде30

0

гидро-20-метил-Р§1 -натриевая соль, 6 и 8,2; 2,3,4-тринор-1,5-интер-(4- фтор-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро- 20-метил-Р51 г-натриевая соль;, 6,2 и 10.

Устойчивость предлагаемых соединений также вьше, В случае применения соединения с) почти не происходит разложения; это имеет особое значе- нив, так как соединения общей формулы (l) могут вводиться в физиологический раствор поваренной соли, например в отличие от простациклина, который вследствие щелочной реакции способен вызывать ангиит. Гемодинамичес- кре действие соединений общей формулы (l) существенно слабее такого же влияния, оказываемого простациклином;

Биологическая активность предлагаемых соединений близка к биологической активности простациклина. Одновременно эти соединения обладают значительно большей устойчивостью, а также дни стабилизированы в отношении так называемой р-Oxidation и 15- PgDH метаболизмов, вызывающих быстрый распад биологически активных веществ .

Предлагаемые соединения общей формулы (l) обладают рядом ценных фармакологических свойств. Они способны затормозить образование скоплений кровяных пластинок и выделение кисло

Дозы, мг/кг веса тела, вызывающие ощутимое Защитное действие

600 Структурный аналог

25

25

125

5

1(30

ты желудочного сока, ослабить нежелательное влияние на желудочно-кишечный тракт фармацевтических препаратов , содержащих простагландинсинтета- зу, оказать успокаивающее влияние при астматических бронхиальных спазмах и тем самым облегчить дыхание.

Формула изобретения

Производные 2,3,4-тринор-1,5-ин- тер-т-фениленпростациклина общей фор

мулы

R

-А

где А - COONa; R. НО

Rj ОН

CHC-CH-RI

н-гексил, н-гептил, 2-метил- 4-пентил-1-ил, 6-метил-5- гептен-1-ил, н-октил, н-пен- тил, метоксиэтоксимет ш, этоксиметил, гекс-5-енокси- метил, пент-4-енметил, фен- оксиметил, пентилоксиметил, хлорфеноксиметил j фтор, хлор, метокси, циано- или метильная группа; водородJ фтор, хлор, циано. нитро, метокси или ацетил- аминогруппа, обладакицие цитозащитными свойствами.

Таблица 1

R, Кз 35

н-Гексил .4

п-Гептил10

п-Октил6

п-ГептилI2

п-Октил16

2-Метил-4-пентил-1-ил10

6-Метил-5-гептен-1-ил16

-СН -0-СН -СНг-О-СНз19

-СН -О-СН -С,16

38283Д36

Таблица 2