Способ получения третичных аминокислот или их солей - SU428600A3

Описание

Изобретение относится к области получения физиологически активных соединений, которые мопут найти применение в фармацевтической Практике. Используя известный в органической химии способ получения амидов кислот жирноароматического ряда взаимодействием арилметилкетона с серой и аммиаком или первичным или вторичным амином |пр:именительно к замещенному метилфенилкетону, а также известную реакцию гидролиза амидов кислот до свободных кислот, получают новые соединения - третичные аминокислоты с высокой биологической активностью. Предлагаемый способ получения третичных аминокислот общей формулы N-Fh-CHgCOOH где Ph - замещенный или незамещенный фениленостаток; А - низщий алкилен, алкенилен, азаалкилен , оксаалкилен, тиаалкллен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньщей мере одним атомом углерода, или их солей заключается в том, что соединеНие общей формулы . J-Ph-CO-CH. где Ph и А имеют указанные значения, подвергают .взаимодействию с серой и аммиаком или первичным или вторичным амином при нагревании, предпочтительно при температуре кипения реакционной массы, :получен«ый при этом тиоамид или амид кислоты подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде ИЛи переведением его в соль известным способом. Пример 1. Смесь 8,53 г 4-пипери:д.иноацето|фе;но1на , 7,5 г серы, 6 мл пиридина и 10 мл насыщенного раствора аммиака разогревают 5 час в закрытом сосуде при температуре 165°С. После охлаждения выливают в воду, дают смеси вскипеть с активным углем и фильтруют в горячем состоянии. Концентрируют фильтрат при пониженном давлении, отфлльтровывают выделившийся осадок после охлаждения и перекристаллизовывают его из этанола. Получают амид 4-пиперидинофенилуксусной кислоты, который плавится при 72- 175°С. Исходный материал можно изготовлять следующим образом. Смесь 202 г 4-фторацетофенола , 225 г пиперидина и 450 мл диметилсульфоксида разогревают 48 час в паровой бане, зате.м охлаждают и выливают в ледяную воду . Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из гексана. Получаемый 4-.пиперидиноацетофенон плавится лри .

Пример 2. Смесь 45 г 4-пи1перидиноацетофенона , 200 мл морфолина, 8,5 г серы и 2 г «-толуолсульфоновой кислоты кипятят ори перемешивании в течение 17 час с обратным холодильником , затем выпаривают при понижелном давлении. Перекристаллизо.вывают остаток из этанола и получают морфолид 4-пилеридинофенилтиоуксусной кислоты, который плавится при 156-158°С.

При концентрации маточного щелока получают второй осадок, фильтруя и перекристалл .изавывая который из изопрояанола, получают небольшое количество морфолида 4Пиперидинофенилмонотиоглиоксиловой кислоты , плавящегося при 14,0-144°С.

П р и м ер 3. Смесь 70 г 4-пирролидиноацетофелояа , 250 лгл морфолина, 13,5 г серы и 3 г я-толуолсульфоновой кислоты кипятят 17 час при .перемешивании с обратным холодильником , затем выпаривают при пониженном да1влеп.ии. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают морфолид 4-п,ирролмдинофенилтисуксусной кислоты, который плавится при 168-171°С.

Пример 4. Смесь 50 г 4-морфолиноацетофенона , 200 мл морфолина, 9 г серы и 2,5 г л-толзолсзльфоновой кислоты кипятят 15 час с обратным холодильником, затем выпаривают при понижеино.м давлени. Остаток пере ристаллизовывают из ацетона и получают морфолид 4-морфолинофенилтноуксусной кислоты, который олавится при 164-156°С.

Пример 5. Смесь 100 г 4-1 -гексаметиленаМиноацетофенона , 300 Л1л морфолина, 25 г серы и 2г «-тол1уолсульфо1но;вой кислоты кипятят 16 час с обратным холодильником, затем концентрируют при пониженном давлении примерно до половины первичного объема . Охлаждают концентрат и выливают его в 500 мл метанола; температуру смеси держат 16 час примерно при 4° С. затем фильтруЕот смесь. Остаток иа фильтре кристаллиззют из мета-нола; получаемый морфолид 4-М-1гексаметиленаминофенилтноуксусной кнслоты плавится при 127-129° С.

Исходный материал можно изготовлять следующим образом.

Смесь 100 г 4-фторацетофенона, 150 г гексаметнлена .мина и 250 мл диметилсульфоксида разогревают 3 час в паровой бане. Полученный раствор выливают в лед и акст/рагируют смесь простым эфиром. Сушат, фильтруют и выпаривают органический экстракт, получают 4- 1-гексаметиленаминоацетофенон с т.пл. 44-46° С.

Соответствующий морфолид 4-К-гептаметилвна минофенилтиоуксусной кислоты, который плавится при 122-124°, изготовляют анологичным образом. Применяемый исходный материал можно изготовлять следующим ооразом .

Смесь ilOO г 4-фторацетофеиона, 200 г гептаметиленамина и 200 мл диметилсгульфоксида разогревают 24 час в паровой бане и выливают в лед, перемешивают смесь 15 мин; отфильтровывают твердый материал и промывают водой, получают 4-М-гептаметилеиамипоацетофенон с т. пл. 45-47° С.

Пример 6. Смесь 1.20 г 4-(4-мет.илпиперазино )-ацетофепопа, 350 мл морфолина, 40 г серы и 5 г л-толуолсулнфоновой кислоты кинятят 4 час с об,рат,ным холодильником и выпаривают при пониженном давлении. Поглощают остаток в воде; экстра1гируют смесь простым эфиром, сущат п выпари1вают органический экстракт. Перекристаллизовывают остаток из ацетона, получают морфолид 4- (4-метилциперазино) -фенилтиоуксусной кислоты , который плавится при 208-211° С.

Исходный материал можно изготовлять следующим образом.

Смесь 100 г 4-фторацетофенона, 150 г 1метил1пи (неразина и 250 мл дйметилсульфоксида р-азогревают 24 час IB паровой бане, затем выливают в ледяную воду. Фильтруют полученный 0 садок и промывают водой; пол|ученный 4- (4-метилпиперазино) -адетофенон плавится при 98-99° С.

Используя соответстюуюЩИе исходные вещества и применяя методики приведенных и носледующи(Х П|римеров, получают следующие соединения:

3-хлор-4-морфолинофе1шлуксусную кислоту , плавящую из смеси простого эфира и петролейного эфира при 125-126°;

3-хлор-4-1Пирролидинофенилуксусную кислоту , гидрохлорид который плавится после перекристаллизации из OMecii метанола и

простого эфира при 194-196°;

4-тирролидинофенил|уксусиую кислоту, т. пл. 138-141°;

4-(З-пиррилин-1-ил) - фепилуксусную кислоту , т. пл. 162-165° С.

Пример 7. Раствор 10 г морфолида 4-пиперидинотиоуксусной кислоты в 300 мл ацетона обрабатывают по каплям при перемещмВании 25 мл метилйодида и .кипятят смесь 3,5 час с обратным холодиль1ником, затем охлаждают и фильтруют. Остаток на фильтре растворяют в мини1мальпом количестве морфолина и разогревают в паровой бане до прекращения образования .метилмеркаптана. Поглощают остаток в воде и нагревают смесь

10 мин в паровой бане, затем охлаждают и экстрагируют хлороформом. Сущат, фильтруют и выпаривают органический экстракт п перекристалл.изовывают остаток из смеси простого эфира и гексана. Получае.мый морфолид 4-1пИ|Перидинофецил|)Ксусной кислоты плавится при 99-103° С.

Пример 8. Смесь 42 г морфолида 4-пиперидинофенилтиоуксусной кислоты и 250 мл концентрированной соляной кислоты медленно разогревают до температуры флегмы и ки

Реферат

Формула