Связующее вспомогательное вещество и приготовленная на его основе таблетка в форме капли - RU2006107653A

Код документа: RU2006107653A

Реферат

1. Способ лечения заболеваний или состояний, при которых полезно модулирование CRTh2-рецепторной активности, включающий введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, или сольвата:

где W представляет собой О, S(O)_n (где n равен 0, 1 или 2), NR¹⁵ , CR¹OR² или CR¹R²;

X представляет собой водород, галоген, циано, нитро, S(O)_nR⁶, OR¹² или C_1-6 алкил, который может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена;

Y представляет собой водород, галоген, CN, нитро, SO₂R³, OR⁴, SR⁴, SOR³, SO₂NR⁴R⁵, CONR⁴R⁵, NR⁴R⁵, NR⁶SO₂R³, NR⁶CO₂R⁶, NR⁶COR³, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₇циклоалкил или С₁-₆алкил, причем последние четыре группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, OR⁶ и NR⁶R⁷, S(O)_nR⁶, где n равен 0, 1 или 2;

Z представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из водорода, галогена, CN, ОН, SH, нитро, СО₂R⁶, SO₂R⁹, OR⁹, SR⁹, SOR⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰ R¹¹, NHSO₂R⁹, NR⁹SO₂R⁹, NR⁶CO₂R⁶, NHCOR⁹, NR⁹COR⁹, арила, гетероарила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₇циклоалкила или C_1-6алкила, причем последние четыре группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, OR⁶, NR⁶R⁷, S(O)_nR⁶ (где n равен 0, 1 или 2), CONR⁶R⁷, NR⁶COR⁷, SO₂NR⁶R⁷ и NR⁶SO₂R⁷;

R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, галоген, С₂-С₆алкенильную, С₂-С₆алкинильную, С₃-С₇циклоалкильную или C_1-6алкильную группу, причем последние четыре группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, NR⁶R⁷, OR⁶, S(O)_nR⁶ (где n равен 0, 1 или 2);

или

R¹ и R² вместе могут образовывать 3-8-членное кольцо, возможно содержащее один или более чем один атом, выбранный из О, S, NR⁶, и само возможно замещенное одним или более чем одним С₁-С₃алкилом или галогеном;

R³ представляет собой С₃-С₇циклоалкил или C_1-6алкил, любой из которых возможно может быть замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, OR⁶ и NR⁶R⁷, S(O)_nR⁶(где n равен 0, 1 или 2), CONR⁶R⁷, NR⁶COR⁷, SO₂NR⁶R⁷ и NR⁶SO₂R⁷;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, С₃-С₇циклоалкил или C_1-6алкил, причем последние две группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, OR⁶ и NR⁶R⁷, S(O)_nR⁶ (где n равен 0, 1 или 2), CONR⁶R⁷, NR⁶COR⁷, SO₂NR⁶R⁷ и NR⁶SO₂R⁷;

или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один или более чем один атом, выбранный из О, S(O)_n (где n равен 0, 1 или 2), NR⁸, и само возможно замещенное галогеном или C_1-3алкилом;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода или C_1-С₆алкил;

R⁸ представляет собой водород, С_1-4алкил, -СОС₁-С₄алкил, CO₂С₁-С₄алкил, SO₂R⁶ или CONR⁶C_1-C₄алкил;

R⁹ представляет собой арил, гетероарил, С₃-С₇циклоалкил или C_1-6алкил, причем последние две группы возможно могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, арила, гетероарила, OR⁶ и NR⁶ R⁷, S(O)_nR⁶ (где n равен 0, 1 или 2), CONR⁶R⁷, NR⁶COR⁷, SO₂NR⁶R⁷ и NR⁶SO₂R⁷;

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой арил или гетероарил, водород, С₃-С₇циклоалкил или C_1-6алкил, причем последние две группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, арила, гетероарила, OR⁶ и NR⁶R⁷, S(O)_nR⁶ (где n равен 0, 1 или 2), CONR⁶R⁷, NR⁶COR⁷, SO₂NR⁶R⁷ и NR⁶ SO₂R⁷;

или

R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один или более чем один атом, выбранный из О, S(O)_n (где n равен 0, 1 или 2), NR⁸, и само возможно замещенное галогеном или C₁-С₃алкилом;

R¹² представляет собой атом водорода или C_1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена, и

R¹⁵ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, SO₂R⁶ или COR⁶.

2. Способ по п.1, где W представляет собой О, S(O)_n (где n равен 0, 1 или 2), CR¹R² или NR¹⁵, где R¹⁵ является водородом или метилом.

3. Способ по п.1, где R¹ и R² независимо представляют собой водород или С_1-3алкил.

4. Способ по п.1, где Х представляет собой галоген, циано или С_1-2алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена.

5. Способ по п.1, где Y представляет собой водород, галоген или С_1-6алкил.

6. Способ по п.1, где Z представляет собой фенил, пиридил или пиримидил, каждый из которых возможно замещен галогеном, CN, SO₂R⁹, OR⁹, SR⁹, SOR⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, NHSO₂R⁹, NR⁹SO₂R⁹, NHCOR⁹, NR⁹COR⁹.

7. Способ по п.1, где Z представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, CN, SO₂R⁹, OR⁹, SR⁹, SOR⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, NHSO₂R⁹, NR⁹SO₂R⁹, NHCOR⁹, NR⁹COR⁹.

8. Способ по любому из пп.1-7, где соединение формулы (I) выбрано из:

[4-хлор-2-[[4-(этилсульфонил)фенил]тио]фенокси]-уксусной кислоты,

[4-хлор-2-[[4-(этилсульфонил)-2-метилфенил]тио]фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[[4-(этилсульфонил)фенил](гидрокси)метил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты,

[2-[4-(этилсульфонил)бензил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты,

[4-хлор-2-[4-(этилсульфонил)фенокси]фенокси]-уксусной кислоты,

[4-хлор-2-[[4-(метилсульфонил)фенил]амино]фенокси]-уксусной кислоты,

(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)уксусной кислоты,

(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]тио}фенокси)уксусной кислоты,

(4-хлор-2-{[4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)уксусной кислоты,

{4-хлор-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)тио]фенокси}уксусной кислоты,

{4-хлор-2-[(2-хлор-4-цианофенил)тио]фенокси}уксусной кислоты,

(4-хлор-2-{[2-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)уксусной кислоты,

(4-хлор-2-{[4-(метилсульфонил)фенил]сульфинил}фенокси)уксусной кислоты,

(4-хлор-2-{[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}фенокси)уксусной кислоты,

[4-хлор-2-({4-[(метиламино)карбонил]фенил}тио)фенокси]уксусной кислоты,

(2S)-2-(4-хлор-2-{[4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)пропионовой кислоты,

(2R)-2-(4-хлор-2-{[4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)пропионовой кислоты,

(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)пропионовой кислоты,

(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]тио}фенокси)пропионовой кислоты,

2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты,

{4-хлор-2-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}уксусной кислоты,

{4-хлор-2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}уксусной кислоты,

{4-хлор-2-[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенокси]фенокси}уксусной кислоты,

(2S)-2-{4-хлор-2-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропионовой кислоты,

(2S)-2-{4-хлор-2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропионовой кислоты,

(2S)-2-{4-хлор-2-[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенокси]фенокси}пропионовой кислоты,

{4, 5-дихлор-2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}уксусной кислоты,

{2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4,5-дифторфенокси}уксусной кислоты,

2-{4-хлор-2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}-2-метилпропионовой кислоты,

(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}фенокси)уксусной кислоты,

(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}фенокси)уксусной кислоты,

[2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты,

(2S)-2-(2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}-4-(трифторметил)фенокси]пропионовой кислоты,

[2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]тио}-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты,

(2S)-2-[2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]тио}-4-(трифторметил)фенокси]пропионовой кислоты,

[2-({4-[(диметиламино)сульфонил]фенил}тио)-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты,

[2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты,

[2-[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенокси]-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты,

2-[2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4-(трифторметил)фенокси]масляной кислоты,

[2-{4-[(диметиламино)сульфонил]фенокси}-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты,

(2S)-2-[2-{4-[(диметиламино)сульфонил]фенокси}-4-(трифторметил)фенокси]пропионовой кислоты,

{2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4-фторфенокси}уксусной кислоты,

{2-[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенокси]-4-фторфенокси}уксусной кислоты,

2-{2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4-фторфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,

(2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}-4-фторфенокси)уксусной кислоты,

(2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]тио}-4-фторфенокси)уксусной кислоты,

2-(2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}-4-фторфенокси)-2-метилпропионовой кислоты,

[4-хлор-2-(3-цианобензил)фенокси]уксусной кислоты,

(2-{2-хлор-4-[(этилсульфонил)амино]фенокси}-4-фторфенокси)уксусной кислоты,

(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}фенокси)пропионовой кислоты,

2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты,

(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}фенокси)пропионовой кислоты,

2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты,

[4-хлор-2-(пиримидин-5-илокси)фенокси]уксусной кислоты,

[4-хлор-2-(хинолин-3-илокси)фенокси]уксусной кислоты,

(2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-фторфенокси)уксусной кислоты,

(2S)-2-(2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-фторфенокси)пропионовой кислоты,

{4-хлор-2-[[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил](метил)амино]фенокси}уксусной кислоты,

{4-хлор-2-[[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил](этил)амино]фенокси}уксусной кислоты,

(2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}-4-фторфенокси)уксусной кислоты,

{2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}уксусной кислоты,

{4-хлор-2-[4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенокси]фенокси}уксусной кислоты,

[4-хлор-2-(хинолин-8-илтио)фенокси]уксусной кислоты,

(2S)-2-[4-хлор-2-(4-нитрофенокси)фенокси]-пропионовой кислоты,

(2S)-2-(2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}-4-фторфенокси)пропионовой кислоты,

2-(2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}-4-фторфенокси)-2-метилпропионовой кислоты,

[2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты, [2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты

и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

9. Соединение формулы (IA), или его фармацевтически приемлемые соли, или сольваты:

где W представляет собой О, CH₂, S(O)_n (где n равен 0, 1 или 2) или NR¹⁵, где R¹⁵ является водородом или метилом;

Х представляет собой галоген или С_1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена;

Y представляет собой водород, галоген или C_1-6алкил;

Z представляет собой фенил, пиридил или пиримидил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С_1-3алкила, возможно замещенного одним или более чем одним атомом галогена, SO₂R⁹, OR⁹, SR⁹, SOR⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, NHSO₂R⁹, NR⁹SO₂R⁹, NHCOR⁹, NR⁹COR⁹;

R¹ и R² независимо представляют собой водород или C_1-6алкил;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода или C_1-6алкил;

R⁸ представляет собой водород, С_1-4алкил, -СОС₁-С₄алкил, СО₂С₁-С₄алкил, SO₂ R⁶ или CONR⁶C₁-С₄алкил;

R⁹ представляет собой С_1-6алкил, возможно замещенный галогеном; и

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил при условии, что:

- соединения 2-[4-метил-2-(бензил)фенокси]уксусная кислота, 2-[4-хлор-2-(бензил)фенокси]пропионовая кислота, 2-[4-бром-2-(4-хлорфенокси)фенокси]пропионовая кислота и 2-[4-хлор-2-(4-хлорфенокси)фенокси]пропионовая кислота исключены;

- если Х представляет собой фторо, и W представляет собой S, то Z не является 5-фтор-2-гидроксифенилом;

- если Х представляет собой хлоро, Y представляет собой 3-метил, R¹ и R²оба представляют собой водород, и W представляет собой СН₂, то Z не является фенилом.

10. Соединение по п.9, где W представляет собой О или NH.

11. Соединение по п.9, где W представляет собой О.

12. Соединение по п.9, где R¹ и R² независимо представляют собой водород или метил.

13. Соединение по п.9, где Х представляет собой фторо или хлоро.

14. Соединение по п.9, где Y представляет собой водород.

15. Соединение по п.9, где Z представляет собой фенил, замещенный по положению 4 заместителем, выбранным из SO₂R⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, NHSO₂R⁹ или NR⁹SO₂R⁹, где R⁹ является метилом или этилом, и замещенный по положению 2 или 3 заместителем, выбранным из фторо, хлоро или C_1-3алкила, возможно замещенного одним или более чем одним атомом галогена.

16. Соединение по п.9, выбранное из;