Способ синтеза камптотецин-связанных соединений - RU2003128530A

Реферат

1. Способ получения 2’-амино-5’-гидроксипропиофенона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (а)

получают соединение (b)

из соединения (b) получают соединение (с)

из соединения (с) получают соединение (d)

а из соединения (d) получают соединение (е)

где R означает защитную группу, которую можно удалить каталитическим восстановлением.

2. Способ по п.1, в котором защитной группой, удаляемой каталитическим восстановлением, является бензильная группа.

3. Способ по п.1 или 2, состоящий из одного или более этапов, выбираемых из группы, включающей:

(1) этап получения соединения (b) путем смешивания соединения (а), бензилирующего агента и основания, и перемешивания указанной смеси в растворителе при нагревании с обратным холодильником;

(2) этап получения соединения (с) путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (b) в атмосфере инертного газа;

(3) этап получения соединения (d) путем смешивания соединения (с) с окисляющим агентом и перемешивания смеси; и

(4) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d).

4. Способ по п.3, в котором на этапе (1) растворителем является диметилформамид.

5. Способ по п.3, где на этапе (2) реактивом Гриньяра является винилмагнийбромид.

6. Способ по п.3, где на этапе (3) окисляющим агентом является реагент Джонса, диоксид марганца или ТЕМРО-натрия гипохлорит.

7. Соединение, представляемое формулой (с’)

где Bn означает бензильную группу.

8. Соединение, представляемое формулой (d’)

где Bn означает бензильную группу.

9. Способ получения 2’-амино-5’-гидроксипропиофенона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (а)

получают соединение (с”)

из соединения (с”) получают соединение (d”)

а из соединения (d”) получают соединение (е)

10. Способ по п.9, состоящий из одного или более этапов, выбираемых из группы, включающей

(1) этап получения соединения (с”) путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (а) в атмосфере инертного газа;

(2) этап получения соединения (d”) путем смешивания соединения (с”) и окисляющего агента и перемешивания смеси; и

(3) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d”).

11. Способ по п.10, в котором на этапе (1) реактивом Гриньяра является винилмагнийбромид.

12. Способ по п.11, где на этапе (2) окисляющим агентом является реагент Джонса, диоксид марганца или ТЕМРО-натрия гипохлорит.

13. Использование 2’-амино-5’-гидроксипропиофенона, полученного способом по любому из пп.1-6 и 9-12, для получения аналогов камптотецина.

14. Способ получения аналогов камптотецина, включающий реакцию 2’-амино-5’-гидроксипропиофенона, полученного способом по любому из пп.1-6 и 9-12, с три-циклическим кетоном.

15. Способ получения трициклического кетона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (k)

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метильную группу, или соединения (v)

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метильную группу, получают соединение (1)

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метильную группу, из соединения (1) получают соединение (m)

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метильную группу, из соединения (m) получают соединение (n)

где TMS означает триметилсилильную, Me - метильную, a Et - этильную группу, а из соединения (n) получают соединение (о)

где TMS означает триметилсилильную, Me - метильную, а Et - этильную группу, из соединения (о) получают соединение (р)

где TMS означает триметилсилильную, Me - метильную, а Et - этильную группу, из соединения (р) получают соединение (q)

где Me означает метильную, а Et - этильную группу, из соединения (q) получают соединение (r)

где Me означает метильную, Et - этильную, a Pr - пропильную группу, из соединения (r) получают соединение (s)

где Et означает этильную, a Pr - пропильную группу, из соединения (s) получают соединение (t)

где Et означает этильную, a tBu - третбутильную группу, а из соединения (t) получают соединение (h)

где Et означает этильную группу,

причем данный способ содержит один или более этапов, выбираемых из группы, включающей:

(1) этап получения соединения (1) путем смешивания соединения (k), литирующего агента, формилирующего агента и йодирующего агента;

(2) этап получения соединения (m) путем смешивания соединения (1), кротилового спирта, триэтилсилана и кислоты и проведения реакции без использования растворителя;

(3) этап получения соединения (1) путем смешивания соединения (v), побочного продукта этапа (2), с окисляющим агентом и основанием;

(4) этап получения соединения (n) путем смешивания соединения (m), палладиевого катализатора, основания и катализатора фазового переноса и нагревания указанной смеси в растворителе с обратным холодильником;

(5) этап получения соединения (о) путем смешивания соединения (n), осмиевого катализатора, соокисляющего агента, основания и асимметричного реагента;

(6) этап получения соединения (р) путем смешивания соединения (о), основания и йода и нагревания указанной смеси с обратным холодильником в жидкой смеси спирта и воды;

(7) этап получения соединения (q) путем смешивания соединения (р) и десилилирующего-йодирующего реагента;

(8) этап получения соединения (r) путем смешивания соединения (q), палладиевого катализатора и основания и проведения реакции в 1-пропаноле в атмосфере газообразного монооксида углерода;

(9) этап получения соединения (s) путем смешивания соединения (r) и деметилирующего реагента и проведения реакции при комнатной температуре;

(10) этап получения соединения (t) путем введения в реакцию соединения (s) в присутствии т-бутилакрилата и основания.

16. Способ по п.15, в котором на этапе (1) литирующим агентом является н-бутиллитий.

17. Способ по п.15 или 16, в котором на этапе (1) температура реакции является постоянной и находится в пределах от -30 до -40°С.

18. Способ по п.15, в котором на этапе (3) окисляющим агентом является ТЕМРО-натрия гипохлорит.

19. Способ по п.15, в котором на этапе (4) основанием является карбонат калия или диизопропилэтиламин.

20. Способ по п.15 или 19, в котором на этапе (4) растворителем является тетрагидрофуран или жидкая смесь диизопропиловый эфир - ацетонитрил - вода.

21. Способ по п.15, в котором на этапе (5) осмиевым катализатором является калия осмат (VI).

22. Способ по п.15, в котором на этапе (6) количество йода по отношению к соединению (о) составляет 4 эквивалента.

23. Способ по п.15, в котором на этапе (7) десилилирующим-йодирующим реагентом является йод-трифторацетат серебра или N-хлорсукцинимид-йодид натрия.

24. Способ по п.15 или 23, в котором соединение (q) очищают химически в несколько этапов очистки, включающих:

этап добавления продукта реакции получения соединения (q) из соединения (р) к водному раствору щелочи и перемешивания;

этап добавления органического растворителя и перемешивания с последующим удалением органического слоя; и

этап подкисления водного слоя и экстрагирования органическим растворителем.

25. Способ по п.24, в котором водным раствором щелочи является водный раствор гидроксида натрия.

26. Способ по п.24, в котором органическим растворителем является хлороформ.

27. Способ по п.15 или 23, в котором соединение (q) оптически очищают в несколько этапов очистки, включающих:

этап растворения продукта реакции получения соединения (q) из соединения (р) в высокополярном растворителе с последующим наслаиванием низкополярного растворителя; и

этап отфильтровывания осадка с последующим концентрированием фильтрата досуха при пониженном давлении.

28. Способ по п.27, в котором высокополярным растворителем является хлороформ.

29. Способ по п.27, в котором низкополярным растворителем является н-гексан.

30. Способ по п.15, где на этапе (10) основанием является карбонат калия.

31. Использование трициклического кетона, полученного способами по любому из пп.15-30, для получения аналогов камптотецина.

32. Способ получения аналогов камптотецина, в котором трициклический кетон, полученный способом по любому из пп.15-30, вводят в реакцию с 2’-амино-5’-гидроксипропиофеноном.

33. Способ по п.32, в котором 2’-амино-5’-гидроксипропиофенон - это 2’-амино-5’-гидроксипропиофенон, полученный способом по любому из пп.1-6 и 9-12.

34. Способ по любому из пп.14, 32 и 33, в котором трициклический кетон и 2’-амино-5’-гидроксипропиофенон смешивают и проводят реакцию в атмосфере инертного газа.