Способ получения производных ароматических аминоспиртов или их фармакологически приемлемых солей - SU1535377A3

Описание

Изобретение относится к способу получения новых произподных ароматических аминоспиртов общей формулы

Ч

АгСН2Ш-С-Яг 1 -С-Н3 ОН

где Аг выбран из группы, содержащей группу формул

которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, содержащими вместе не более четырех атомов углерода и которые выбраны из группы, содержащей галоид, цианогруппу, С1-С3 апкил или С,-С3-алкоксил, каждый из которых может быть замещен гидрокси- или С,-С,-алкоксигруппой, галоидзамещенный С.,-Сг алкил или алкоксил, группу , где п - целое число О, 1 или 2, a Rj С С -алкил, который может быть замещен гидроксилом или С -Сг-алкоксигруппой, Аг может быть также замещен имидазолильной или морФолиногруппой;

R, - С,-С3-апкил замещенный окси- группой, или ее моноэтиловый или монометиловый эфир;

R7- С П-С .g-алкил, водород, оксиме тил, моноэтиловый или монометиловый эфир;

R3 - водород или метил;

R ,, Р7, Р Зи R4, взятые вместе, содержат не более 5 атомов углерода, или группа

-C-R7

R rC-R3 он

может образовывать кольцо циклогексан- диола

0

5

или их фармакологически приемлемых солей.

Соединения формулы (Т) обладают биоцидной активностью по отношению к патогенным и опухолевым клеткам.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных ароматических аминоспиртов, обладающих противоопухолевой активностью - новый вид активности в этом ряду.

Пример 1 . 2- (6-Хризенилме- тил)амино -2-метил-1,3-пропандиол- хлоргидрат.

В колбу Эрленмейера емкостью 2 л добавляют 6-хризенкарбальдегид (21,2 г, 82,7 ммоль), 2-метил-2-ами- но-1,3-пропандиол, (9,13 г, 86,8 ммоль), пара-толуол(моно)суль- фокислоту, H-jO (0,5 г, 2,5 ммоль) и 500 мл толуола. Смесь нагревают до температуры кипения и поддерживают при этой температуре в течение нескольких минут, вода при этом испаряется (2-3 мл). Полученный в результате раствор золотистого цвета охлаждают до комнатной температуры, .разбавляют при помощи 500 мл абсолютного EtOH и перемешивают в течение ночи. В реакцию добавляют NaBH3CN (95%, 2,51 г, 42 ммоль). После его растворения добавляют индикатор (бромкрезольнуго зелень, 5 мг). В полученный в результате голубой раствор добавляют 5 капель 1 М раствора НС1 в абсолютном EtOH каждые 15 мин. Через три дня индикатор становится зеленым, потом желтым и в колбе появляется обильный белый осадок. Затем в колбу добавляют 10 мл 1 М раствора НС1 в абсолютном EtOH. Реакцию разбавляют в четыре раза абсолютным простым эфиром и перемешивают в течение 1 ч. Осадок за- 0 тем отделяют фильтрацией через воронку с пористой стеклянной пластинкой и отжимают до сухого состояния. Фильтровальную лепешку тщательно промывают мл 20Ј-ного раствора соля- 5 ноЛ кислоты, прессуют с целью сушки, а затем промывают 4 раза порциями по 500 мл СНгС1а, снова прессуют и сушат отсасыванием жидкости. Твердое веше5

ство растворяют в 1400 мл абсолютного EtOH. В смесь добавляют I мл 1 М раствора НС1 в абсолютном EtOH и 5 г Калгона (торговая марка), активированного древесного угля, смесь подвергают кипячению и фильтруют через подушку из Целита (торговая марка). Прозрачный желтый раствор концентрируют до объема 500 мл и разбавляют в 2 раза при помощи абсолютного

В результате последующей кристаллизации (2х) из смесей CH3OH EtlO (1)ЗП получают 18,07 г (57,2%) с температурой точки плавления 241-243°С (разложение) 2- (6-хризенилметип)амино J-2-метил- 1,3-пропандиолхлоргидра- та.

Примеры 2-49. Используя методы , аналогичные описанным в примере I, и используя соответствующий альдегид и аминоалканол в качестве исходных продуктов получают следующие соединения формулы (I) в форме их хлоргидратов (табл. 1).

П р и м е р 50. А. 2- (6-Хризенил- метил)амино -2-метил-1,3-пропандиол- метансульфонат.

В колбу емкостью 12 л с круглым дном, снабженную мешалкой, расположенную сверху, холодильником, термометром и ловушкой Дина-Старка добавляют хризен-6-карбальдегид (260 г, 1,01 моль), 2-апмно-2-метил-1,3- пропандиол (213 г, 2,03 моль), моногидрат пара-толуол(моно)сульфокисло- ты (20,8 г, 0,104 моль) и 3,8 л толуола . Смесь кипятят при перемешивании с удалением воды в течение 2 ч (или до тех пор, пока вода уже не будет собираться в ловушке). Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют при помощи 3,8 л абсолютного EtOH. Порциями в перемешиваемую смесь добавляют твердый бо- рогидрид натрия (46 г, 1,22 моль), при этом с использованием внешнего охлаждения температуру поддерживают на уровне 25-30°С. После того, как процедура добавления завершена, реакционную смесь перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре . Затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом до объема 800 мл, поддерживая температуру колбы 40°С или ниже. Шлам разбавляют водой (6л) и охлаждают до 5°С.

Твердое вещество удаляют фильтрацией и промывают водой (2 1,5 л).

0

0

5

0

5

0

5

5

0

Затем твердое вещество суспендируют в смесь абсолютного этилового спирта или метилового спирта (2,5 л) н метан(моно)сульфокислоты (107,2 г, 1,12 моль). Полученный в результате раствор фильтруют и разбавляют при помощи 5 л толуола. После кристаллизации в течение ночи при комнатной температуре смесь охлаждают до температуры 5°С, которую поддерживают в течение I ч, а затем фильтруют. Твердое вещество промывают при помощи толуола (100 мл) и сушат, в результате чего получают 417 г (98%) 2-(6- хризенилметил)амино -2-метил-1,3-про- пандиолметансульфоната, температура плавления 239-240°С (разложение).

B.2- (6-Хризенилметил)амино -2- метил-1,3-пропандиол.

В энергично перемешиваемый раствор хлоргидрата 2- (6-хризенилметил) амино J-2-метил-1, 3- пропандиола из примера 1 (20 г, 52,36 ммоль)в смеси 5 СНЭОН (200 мл) и воды (800 мл) по каплям в течение 10 мин добавляют 1 М раствор NaOH (55 мл). Полученный в результате осадок выделяют фильтрацией и промывают теплой водой (4

500 мл), а затем (1 л), сушат отсасыванием и помещают в вакуумную печь, в которой его выдерживают в течение ночи. Было получено всего 17,43 г (96,4%) 2- (6-хризенилметил) амино -2-метил-1,3-пропандиола с температурой плавления 200-202 С.

C.2- (6-хризенилметил)аминоJ-2- метил-1,3-пропандиоллактат.

Смесь свободного основания 2- (6- хризенилметил)амино -2-метил-1,3-пропандиола (3,45 г, 10 ммоль) и молочной кислоты (1,04 г, 10 ммоль) в СН3ОН (500 мл) доводят до кипения и фильтруют через воронку с пористой стеклянной пластинкой. Растворитель удаляют с использованием роторного испарителя, в результате чего получают белое твердое вещество. Оно кристаллизуется (смесь CHjOH/Et O) 3 раза, в результате чего получают 1,84 г (42,2%) лактата 2- С(6-хризе- нилметил)амино -2-метил-1,3-пропандиола , температура плавления 163- 164°С.

D.2- (6-Хризенилметил)аминоJ-2- метил-1,3-пропандиолцитрат.

Смесь свободного основания 2- (6- хризенилметил)амино -2-метил-1,3-пропандиола (3,45 г, 10 ммоль) и лимон7153

ной кислоты (1,92 г, 100 ммоль), в (500 мл) нагревают до тех пор, пока она не растворится, затем смесь фильтруют через воронку с пористой стеклянной пластинкой. Далее растворитель удаляют, в результате чего получают неочищенный продукт - белое твердое вещество. Его доводят до кипения в абсолютном EtOH ( мл) и фильтруют, в результате чего получают белое твердое вещество. Затем его подвергают рекристаллизации 2 « «(смесь CHjOH/FtjO), Фильтруют и сушат в течение ночи в вакуумной печи, в результате чего получают 1,24 г цитрата 2- (6-хризенилметил)амино - 2-метил-1,3-пропандиола, температура плавления 146-151°С.

Е. Оксиэтансульфонат 2-(6-хризе- нилметил)амино -2-метил-1, 3-пропандиола .

Метансульфонат 2- (6-хризенилме- тил)амино -2-метил-1,3-пропандиола (10,0 г, 26,63 ммоль) нейтрализуют при помощи 1 н. раствора NaOH (30 мл) в смеси СН3ОН /вода 200/800 мл. Образующееся белое твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают последовательно теплой водой ( мл), СН3ОН (200 мл) и Et70 ( мл), жидкость частично удаляют отсасыванием , а затем снова суспендируют в СН3ОН (500 мл). В суспензию добавляют 0,43 мл водного раствора 2-окси- этан(моно)сульфокислоты (30 мл).

При слабом нагревании получают раствор , который затем фильтруют, растворитель удаляют на роторном испарителе , в результате чего получают влаж ное белое твердое вещество. Его растирают с сухим , в результате чего получают 2-оксиэтансульфонат-2- Х6-хризенилметил) амино - 2-метил-1, 3- пропандиола.

Примеры 51-66. Используя методы, аналогичные описанным, получают следующие соединения формулы (I) в форме их солей метансульфоната (табл. 2).

П р и м е р 67. 2- (6-Хризенилме- тил)амино }-2-метил-1,3-пропандиол- диацетат.

Смесь хлоргидрата 2- (6-хризенил- метил) амино -2-метил-1,3-пропандиола (5,0 г, 13,1 ммоль) и ацётилхло- рида (5,0 мл, 70,3 ммоль) кипятят в сухом ТГФ (200 мл) в атмосфере азота

в течение 12 ч. Реакционную смесь сливают в насыщенный раствор NaHC03 (500 мл) и экстрагируют при помощи Et OAc ( мл). Слои Et OAc соединяют , сушат (КгС03) и фильтруют, в результате чего получают слегка желтую прозрачную жидкость. После выпаривания растворителя получают не совсем белое твердое вещество. Его ре- кристаллизутот из смеси толуол/гексан 1:1. После фильтрации и сушки получают 3,67 г (65,2%) 2-(6-хриэенилме- тил)амино -2-метил-1,3-пропандилди- ацетата, температура плавления 136- 137,5°С.

П р и м е р 68. Метансульфонат мезо-3-(6-хризенилметил)амино -2,4- пентандиола.

В колбу с круглым дном добавляют ацетат меэо-3-амино-3-метил-2,4-пен тадиола и равномолярное количество метилата натрия и СК3ОН (100 мл).После нагревания с тем, чтобы обеспечить растворение, растворитель удаляют на роторном испарителе, а после добавления хризен-6-карбальдегида реакция протекает в соответствии с процедурой восстановительного амини- рования, описанной в примере 50, в результате чего получают метансульфо- нат мезо-3- (6-хризенилметил)аминоJ- 2,4-пентандиола с температурой плавления 221-223°С (CF3OH/Et,0).

П р и м е р ы 69 и 70. t(3- Фторантенилметил) амино- 1-е/, 3-в(-цик- логександиолметансульфонат и 2-р- ((- хризонилметил)амино J-1 -с/, 3-о(-цикло- гександиолметансульфонат.

Используя процедуру из примера 50, соединение 42 превращают в его свободное основание. В результате добавления эквивалента метан(моно) сульфокислоты (99,5%) и последующей кристаллизации (смесь EtOH/Et70) получают 2-ft- (3-фторантенилметил)амино -1-ot , 3-о(-циклогександиол метан- сульфонат, температура плавления 214- 216°С (разложение), 2-р- (6-хризенил- метил) амино -1-«, 3-о(-циклогександи- олметансульфонат, температура плавления 280-281°С (разложение), получают из соответствующего хлоргидрата при помощи аналогичной процедуры.

П р и м е р 71. Метансульфонат (+2)-(2Rx, 3RS, 4RX)3-К6-хризенил- метил)амино -3-метил-2,5-пентандиола.

В колбу с круглым дном добавляют (l-)-(2Rx, 3RS, 4RX) З-амино-3-метил2 ,4-пентандиолацетат и равномолярное количество метилата натрия и СН3ОН (100 мл). Растворитель затем выпаривают на роторном испарителе, а после добавления хризен-6-карбальдегида продолжается реакция восстановительного аминирования, описанная в примере 1 , в результате чего получают

гида и (+-)(2R,,3R „)-2-амнно-2-метил- 1,3-бутандиолацетата получают () (2Rx,2Sy)-2- (3- фторантенилметнл- аминоJ-2-метил-1,3-бутандиолхлор- гидрат с температурой плавления 242- 243°С (разложение) (EtOH/EtjO).

П р и м е р 76. ()(2Rx,3Sx)-2- (6-хризенилметил)амино -2-метил-1,3

Реферат

Изобретение касается производных ароматических аминоспиртов, в частности получения соединений общей ф-лы AR-CH-NH-CR₁R₂-CR₃R₄-OH, где AR - а) @ , б) @ , в) @ , г) @ , д) @ , е) @ , которые могут быть моно- или дизамещены, содержать не более четырех атомов углерода и выбраны из группы, включающей галоид, CN, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкоксил (каждый из которых может быть замещен OH или C₁-C₂-алкоксигруппой), галоид-C₁-C₂-алкил (или алкоксил), S(O)_NR₅при N= 0-2 и R₅-C₁-C₂-алкил, который может быть замещен OH или C₁-C₂-алкоксигруппой, AR может быть замещен имидазолильной или морфолиновой группой

R₁-C₁-C₃-алкил, замещенный оксигруппой, или ее моноэтиловый или монометиловый эфир

R₂-H, C₁-C₃-алкил, оксиметил, моноэтиловый или монометиловый эфир

R₂-H, CH₃

R₄-H

R₁-R₄вместе содержат не более пяти атомов углерода или группа -CR₁R₂-CR₃-OH R₁-R₄может представлять собой кольцо циклогександиола -CH-CH(OH)-(CH₂)₃-CH-OH, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих биоцидной активностью к патогенным и опухолевым клеткам, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут восстановлением

никола монджелли

фабио аниматиметноD oF pRoDUcING нYDRоснLоRIDеS oF DеRIVатIVеS oF DISтамINе аIт - италияIт - италия

Iт - италия

Iт - италияИзобре

Формула

(+2)- 2Р„, 3RS, 4RJ3- (6-хризенилме- ю бутандиолметансульфонат.

тил)амино ,-3-метил-2,5-пентандиолметансульфонат с температурой плавления

182-183°С (разложение) (смесь EtOH/

Etz6).

П р и м е р 72. ( + -)(2Rx,3Sx)-2- 15 (6-хризенилметил)аминоJ-2-метил-I,3- бутандиолхлоргидрат1/ЗН20.

В колбу с круглым дном добавляют (I .З - -амино -метил-иЗ- бутандиолацетат и равномолярное коли- 20 чество метилата натрия и СН3ОН (100 мл). После нагревания растворитель удаляют на роторном испарителе, а после добавления хризен-6-карбаль- дегида продолжается реакция восстано- 25 вительного аминирования, описанная в примере 1, в результате чего получают (+-) (2RX, 3Sк)-2-(6-хризенилметил ) амино 2-метил- 1,3-бутандиол- хлоргидрат 1/ЗН20 с температурой30

плавления 238-239°С (разложение) (смесь EtOH/EtjO).

П р и м е р 73. (+-)(2Rx,3Sx)-2- (9-антраценилме; гкл) амина -2-метил 1,3-бутандиолхлоргидратН 20.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 73, антрацен-9-карб- альдегид и (+-)(RX,Sх)-2-амино-2- метил-1,3-бутандиолацетат дают (+-) (2RK, )-2- (9-антраценилметил)ами- но -2-метил-1,3-бутандиолхлоргидрат v хН70 с температурой плавления 216- 217°С (разложение) (EtOH/Et).

П р и м е р 74. (+-)(2Rx,3Rx)-2- (6-хризенилметил)амино -2-метил-1,3- д5 бутандиолхлоргидрат.

Используют процедуру, описанную в примере 73, из хризен-6-карбальде- гида и (+-) (2RX, 3R х)-2-амино-2-метнл- 1,3-бутандиолацетата получают (+-)50

(2RX,3R t)-2- (6-х риз ен ил метил ) амино - 2-метил-1,3-бутандиолхлоргидрат с температурой плавления 236-237,5°С (разложение), (СНJOH/Et10).

П р и м е р 75. (+-)(2RX,2S x)-2-55

(З-фторантенилметил)аминя -2-метил- 1,3-бутандиолхлоргидрат.

Используя процедуру, описанную в примере 73, из 6торантен-3-карбальде

35

40

Используя процедуру во тельного аминирования, оп примере 50,из двух промеж динений в примере 73 полу ( 2R х,3S,)-2- (6-хризенилм 2-метил-1,3-бутандиолмета с температурой плавления (разложение) (EtOH/Et2O).

Пример 78. А. 2метил )амино -2-метил-1,3В колбу с круглым дном ловушкой Дина-Старка, хол магнитной мешалкой, в ток бавляют хризен-6-карбальд ( 12,82 г, 0,05 моль), 2-м но-1,3-пропанол (5,26 г, .п-толурлсульфоновую кисло и PhCH3 (500 мм).

Смесь нагревают при те дефлегмации в течение 4 ч ко раствор становится про добавляют охлажденный гек Затем смесь оставляют пер в течение ночи при комнат туре. Образующееся твердо фильтруют, промывают гекс ( 3«200 мл) и сушат под в течение ночи при 80СС, по ( 46,71) названного выше п температура плавления 131

В. 2- (6-Хризенилметил метил-1,3-пропандиолметан

В колбу с круглым дном ную конденсатором, магнит кой, в атмосфере азота до соединение примера 78 А ( 0,0187 моль), NaBH4 (1,89 0,05 моль), PhCH э (200 мл лютный этанол (300 мл). С мешивают в течение ночи п ной температуре. Раствори ляют (500 мл), фильтруют водой, остаток промывают дой (2 500 мл), и образов твердый продукт сушат в т под вакуумом при 80°С. Тв ство затем растворяют в с ( 400 мл) и CH3SO,,H (3 мл) ют через коронку, наполне

бутандиолметансульфонат.

0 5 0

5

0

5

5

0

Используя процедуру восстановительного аминирования, описанную в примере 50,из двух промежуточных соединений в примере 73 получают (+-) (2R х,3S,)-2- (6-хризенилметил)амнно - 2-метил-1,3-бутандиолметансульфонат с температурой плавления 220-221 С (разложение) (EtOH/Et2O).

Пример 78. А. 2С(6-Хризенил- метил)амино -2-метил-1,3пропандиол.

В колбу с круглым дном, снабженную ловушкой Дина-Старка, холодильником, магнитной мешалкой, в токе азота добавляют хризен-6-карбальдегид (12,82 г, 0,05 моль), 2-метил-2-ами- но-1,3-пропанол (5,26 г, 0,05 моль), .п-толурлсульфоновую кислоту (10 мг) и PhCH3 (500 мм).

Смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 4 ч« Как только раствор становится прозрачным, добавляют охлажденный гексан 50 мл. Затем смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре . Образующееся твердое вещество фильтруют, промывают гексаном (3«200 мл) и сушат под вакуумом в течение ночи при 80СС, получая 8,01 г (46,71) названного выше продукта, температура плавления 131-132,5°С.

В. 2- (6-Хризенилметил)амино -2- метил-1,3-пропандиолметансульфонат.

В колбу с круглым дном, снабженную конденсатором, магнитной мешалкой , в атмосфере азота добавляют соединение примера 78 А (6,41 г, 0,0187 моль), NaBH4 (1,89 г, 0,05 моль), PhCH э (200 мл) и абсолютный этанол (300 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют (500 мл), фильтруют и промывают водой, остаток промывают горячей водой (2 500 мл), и образовавшийся твердый продукт сушат в течение ночи под вакуумом при 80°С. Твердое вещество затем растворяют в смеси (400 мл) и CH3SO,,H (3 мл), фильтруют через коронку, наполненную мелко

1115

измельченным спекшимся стеклом, и полученный прозрачный бесцветный раствор разбавляют до 2 л Et.jO. Белое кристаллическое вещество затем перекрнсталлизовывают из смеси CH3OH/Et70 (300/700 мл, фильтруют, промывают FtjО (300 мл) и сушат в течение ночи под вакуумом при 80°С, получая 5,62 г (68,1%) 2- (6-хризе- нилметил)амино -2-метнл-1,3-пропан- диолметансульфоната, температура плавления 239-240°С.

П р и м е р 79. Восстановление ввделенного имина при каталитической гидро гениз ации.

1В. 2- Ј(3-Фторантенилметил)амино - 2-метил-1,3-пропандиол НС1-0,. В сосуд Парра с мешалкой вводят имин (1А, I, 59 г, 0,06 моль), абсо- лютный EtOH (250 мл) и Pt07 (0,1 г). Полученную суспензию интенсивно перемешивают в атмосфере Нi(2,812 кг/см ) в течение 1 ч, а затем фильтруют для удаления катализатора и некоторых других нерастворенных органических веществ. Растворитель удаляют из прозрачного желтого раствора, получая в сумме 0,9 г твердого вещества желтого цвета. Его растворяют в растворе НС1 (в избытке), в абсолютном EtOH (25 мл). После Фильтрования раствор разбавляют (25 мл) и образующиеся желтые кристаллы выделяют фильтрованием . После промывания кристал- лов их высушивают в вакуумной сушилке при комнатной температуре с выходом 0,74 г (40,7%) 2-(3-фтор- антенилметил)амино -2-метил-1,3-пропандиол НС1-0,4Н70, температура пла- вления 256-257°С.

Вычислено, %: С 69,47; Н 6,33; N 3,86; С1 9,76

Найдено, %: С 69,37; Н 6,32; N 3,85; С1 9,77.

2- (6-Хризенилметил)амино -2-ме- тил-1,3-пропандиолметансуль Ъонат. 0,25 EtOH-0,33H20.

В сосуд Парра с мешалкой вводят имин (1А, 0,667 г, 0,002 моль), С1ЦОН (200 мл) и PtO (0,1 г). Полученную суспензию взбалтывают в атмосфере водорода (2,812 кг/см ) в течение 2 ч и затем фильтруют для удаления катализатора. После удаления растворителя из прозрачного раствора получают белое твердое вещество.Указанное вещество растворяют в растворе абсолютного EtOH (250 мл), со712

держащего избыточное количество CH3SO,H (2 мл). После фильтрования раствор разводят Et70 (125 мл) и полученные белые кристаллы выделяют фильтрованием. Кристаллы растворяют в смеси абсолютной EtOH-CH3OH (1:1, 10 мл), фильтруют и разбавляют ЕсгО- (100 мл). Через час кристаллы фильтруют и промывают , а затем высушивают в вакуумной сушилке при комнатной температуре в течение ночи с получением 0,29 г (31,2%) 2-(6-хри- зенилметил)амино -2-метил-1,3-про- пандиолметансульЛоната. 0,25 EtOH, 0,33 HjO.Температура плавления 229,5-230°С (разложение).

Вычислено, %: С 64,11; Н 6,40; N 3,05; 6,98

Найдено, %: С 64,04; Н 6,23; N 3,01; 6,90

2- (10-(2-оксиэтокси)-9-антраце- нил метил )аминоj-2-метил-1,3-пропан- диолхлористоводородная кислота.

В колбу вводят имин (1А, 0,706 г, 0,002 моль), СН3ОН (150 мл) и PtOt (ЕМ Science, 0,1 г). Полученную суспензию перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 5 ч, а затем фильтруют для удаления катализатора . После удаления растворителя из прозрачного желтого раствора получают твердое желтое вещество. Это вещество растворяют в избыточном количестве раствора, содержащего 9,3 мг НС1 в абсолютном EtOH (2 мл). После фильтрования раствор разводят Et70 (100 мл) и полученные желтые кристаллы разделяют фильтрованием.

Неочищенный материал перекристал- лизовывают из смеси EtOH-EtjO (1:4), фильтруют, промывают Et-jO (2 «100. мл) а затем кристаллы высушивают в вакуумной сушилке при 60°С в течение ночи с выходом 0,043 т (55,1%) 2- (10-(2-оксиэтокси)-9-антраценил - ме тил)амино }-2-метил-1,3-пропандиол- хлористоводородной кислоты, температура плавления 176-178сС.

Результаты противоопухолевых испытаний .

Испытание против Лимфоцитной Лейкемии Р388/0.

В этом испытании используются мыши СД2-Г1 одного и того же пола, вес которых составляет 20-3 г. Контрольным и испытываемым животным в день внутрибрюшинным способом вводят Ю4 живых клеток опухоли Р388/0. В каждо

П1

испытании используют несколько уровней доз с тем, чтобы можно было оценить также величину LD для каждого соединения, группа для каждой дозы состоит из 6 животных. Испытываемые соединения приготавливают либо в физиологическом соляном растворе, содержащем 0,05% соединения Твин 80, либо в дистиллированной воде, содержащей 5% декстразы, и применяют к животным внутрибрюшинным способом на 1, 5 и 9 день имплантации опухоли. Дозы определяют в зависимости от веса тела каждого животного. Фиксируют день гибели для каждого животного определяют среднее значение для каждой группы и вычисляют отношение среднего времени жизни для обработанной (Т) и контрольной (С) групп.Критерием активности является значение Т/С « 100 .

Результаты нескольким испытаний собраны в табл. 3.

Лимфоцитная лейкемия L1210.

Процедура проведения этого испытания идентична той, что была использована для Р388/0 за тем исключением что число клеток L1210, имплантированных в день, составило 105/мышь. В испытании использовали шаммы мыши СД2-Г1, а в качестве критерия активности использовалась величина Т/С « IOO I25%. Результаты испытаний для LI210 собраны в табл. 4.

В этом испытании используются мыши B6C3-F, одного и того же пола, имеющие вес 2013 г. Суспензию клеток В16 приготавливают из ненекротическо части твердой ткани опухоли, полученной из мыши донора. Один грамм опхоли подвергают гомогенизации в 9 мл соляного раствора Ирла, охлаждаемого льдом, и фильтруют через сито в 100 меш (0,149 мм) с целью удаления остатков ткани. 0,5 мл полученной в результате жидкости вводится внутри- брюшинным методом каждому животному. Дозировка осуществляется так же, как в испытаниях Р388/0 и LI210: фиксируют день гибели животного на протяжении 60 дней, а затем вычисляют отношение Т/С, как это делалось в испытаниях Р388/0 и L1210.

Результаты испытаний В16 собраны в табл. 5.

537714

Испытание против Саркомы М5076. Этот тип саркомы имеет вид твердой опухоли, появляющейся у мышей штамма C57EI/6 в яичниках, и в дальнейшем ее перерабатывают в асйнтную форму для внутрибрюшинного использования . Процедура этого испытания идентична той, что применялась для Q P388/0, при этом использовался штамм мыши B6C3-F1 , а критерием активности служила величина Т/С 100 12.5%.

Результаты испытания представлены в табл. 6.

5 Испытание против Карциномы Колон 38.

Эту опухоль вызывают у мышей штамма С57В1/6 -химическим способом, а затем поддерживают в виде твердой 0 опухоли. Выращенную твердую опухоль затем вырезают в асептических условиях у мыши-донора и помещают в стерильный соляной раствор. Опухоль освобождают от некротических и соеди- 5 нителъных тканей, затем разрезают на кубики размером 2-3 мм. Каждый .кубик имплантируется подкожным способом в брюшную торакальную область в стерильных условиях. В каждом ис- 0 пытании применяется- несколько доз с тем, чтобы можно было оценить величину каждого соединения. В группе для каждой дозы используется десять животных, а в необработанной 5 контрольной группе 30 животных. Испытываемые соединения приготавливают либо в физиологическом соляном растворе, содержащем 0,05% соединения Твин 80, либо в дистиллированной 0 воде, содержащей 5% декстрозы, а затем они применяются внутрибрюшинным способом на 1, 5 и 9 дни после имплантации опухоли. Дозы определяются в соответствии с весом каждого жи- 5 вотного. На 20 день животное усыпляется и при помощи мерной вилки Верни- ера, измеряются наибольшие (оО и нал- меньшие размеры (W) каждой опухоли. Критерием активности является значе- 0 ние Т/С 100 42%.

Результаты испытания приведены в

табл. 7.

Испытание против Карциномы легких

Льюиса.

Эта опухоль возникает спонтанно в легких мыши C57BI/6 и ее поддерживают при помощи трансплантации под кожу в данном штамме. Твердую опухоль вырезают в асептических условиях и

5

помещают в стерильный соляной раствор . Кусочки живой ткани опухоли тонко измельчают при помощи ножниц и продавливают через сито из нержавеющей стали в 200 меш (0,074 мм) с тем, чтобы можно было получить из клеток ткани опухоли суспензию. 10 живых клеток вводят внутривенным способом , в хвостовую вену мышам BD-F| одного и того же пола весом 2013 г. В каждом испытании используется несколько доз с тем, чтобы можно было оцениь величину для каждого соединения. В группу для каждой дозы входит десять жи- вотных и 20 животных в необработанной контрольной группе. Испытываемые соединения приготавливаются и применяются в соответствии с описанной процедурой. Фиксируется день гибели для каждого животного, определяется среднее значение для каждой группы и вычисляется отношение среднего времени жизни для обработанной (Т) и контрольной (С) групп. Критерием актив- ности служит значение . Результаты для карциномы легких Льюиса приведены в табл. 8.

Таким образом, как видно из приведенных данных, соединения, полу- ченные в соответствии с предлагаемым способом, обладают выраженной противоопухолевой активностью, в то же время известно, что аналоги по структуре такой активностью не обла- дают.

Формула изобретения

Способ получения производных ароматических аминоспиртов общей формулы

Rl

АгСН Н-С-Я

45

IVC-R3 ОН

выбран из группы, содержащей формул50

которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, содержащими вместе не более четырех атомов углерода и которые выбраны из группы, содержащей галоид, цианогруппу, С,-Сд-алкил или С,-С э-алкоксил, каждый из которых может быть замещен гидроксигруппой или С,-С ,-алкоксигруппой, галоидза- мещенный С .,-С 7 алкил или алкоксил группу S(0)nP5, где ,1 или 2, R - С,-С2-алкил, который может быть замещен оксигруппой или С,-С7-алкокси группой, Аг может быть также замещен имидазолильной или морфолиногруппой;

R1 - С,-С3 алкил, замещенный оксигруппой или ее моноэтиловый или монометиловый эфир;

R а - С ,-С .,-алкил, водород, оксиме- тил, моноэтиловый или монометиловый эфир;

R3 - водород или метил;

R4 - водород;

R1tR2,RJtR4 взятые вместе, содержат не более 5 атомов углерода, или группа

Т

-C-R,

M-R}

он

может представлять собой кольцо цик- логександиола

НО

или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

5

0

А1

Ar-CH -N-C-R2

РЦ-С-ВЗ

ОН

где Р(-R 4 имеют указанные значения, или соответственно защищенное его ч. производное восстанавливают с помощью комплексного гидрида металла или водорода в присутствии металлического катализатора с последующим, в случае необходимости, снятием защитной группы и выделением целевого продукта в виде основания или фармакологически приемлемой соли.

Таблица I

I

«

-с-нг RI-C-RJ

он

представляет кольцо циклогександиола

Сокращения: An - антраценил; F1 - фторантенил; Тг - трифенйленил; Ch - хризенил; Et - этил; i-Pr - изопропил; R. solv - растворитель рекристаллизации; Тт - имидаэол-ил; М/ЕЕ - метанол/диэтиловыи простой эфир; М.Р. - температура точки Е/ЕЕ - этанол/диэтиловый простой эфир плавления; (d) - разложение. В примерах 36, 39-41, 45, 46 исходный продукт аминоалка- нол находится в Форме соли хлоргидрзта, которая нейтрализуется равномоляр- ным количеством метанолового раствора метилата натрия, и после нагревания растворитель удаляется при помощи роторного испарителя перед восстановительным аминированием, которое осуществляется в соответствии с описанием, приведенным в примере 1. В примерах 43, 44 исходный продукт, аминоалканол находится в форме ацетата, который взаимодействует с равномолярным коли- чеством метилата натрия в метаноле, и после нагревания растворитель удаляется при помощи роторного испарителя перед восстановительным аминированием, которое осуществляется в соответствии с описанием, приведенным в примере 1.

EZEH

но нР

Таблица2

21

Примечание: Сокращения те же, как для примеров 2-49, с некоторыми добавлениями: Р/ЕЕ указывает на смесь растворителей изо- пропанол/простой эфир, a E/hex - смесь этанол/гексан. В примере 66

-,-

-C-RI

RTC-ЯЗ он

но

представляет кольцо циклогександиола

НО

ТаблицаЗ

1535377

22 Продолжение табл.2

Продолжение табл.3

Таблица А

23153537724

Таблица 5

...нм« -- - . - - - - . - - ----- - ---- - -

Соедине- Оптимальная Т/С « 100% (ис- ние из дозировка, ключая оставших- примера мг/кг ся в живых на

30 день)

1100+146

4ПО+ 143

5130+146

6300+200 1430+216

«w« г-, -мп гг -г---

Таблица 6

Соедине- Оптимальная Т/С«100 (исклю- ние из дозировка, чая оставшихся примера мг/кг в живых на

30 день)

1105+168

1285+162

Таблица

Соедине- Оптимальная Т/С «100% ние из дозировка, примера мг/кг

1 120 36 5 150 38 JJ6523

Таблица 8

Соедине- Оптимальная Т/С «100% ние из дозирозка, примера мг/кг

1105 +191

12 85 +222

Составитель Л.Иоффе Редактор И.Горная Техред м.Ходанич Корректор Л.Бескид

Заказ 58Тираж 331Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР П 3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101