Новые антибиотики - RU2019102149A

1. Соединение, имеющее формулу (I):

где

V ковалентно связан с W;

W ковалентно связан с Z;

V представляет собой шестичленное ароматическое кольцо;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

один или каждый W независимо выбран из группы:

С_2-4 алкильных групп; С_2-4 замещенных алкильных групп; С₂ Е-алкена с V и Z в положениях 1 и 2; С₂ Z-алкена с V и Z в положениях 1 и 2; С₂-алкина; один или каждый Z независимо выбран из группы:

где W_n представляет собой один из W1, W2, либо один или каждый из W; и где

по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ на по меньшей мере одном из W1, W2 и один или каждый W выбран из группы:

алкилфосфинов формулы , алкиламинов формулы

где каждый из R^f и R^g независимо выбран из:

, Н, C₁-C₈ алкила; и m равно 1-8;

и где

каждый из остальных R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ независимо выбран из:

атома галогена, выбранного из группы F, Cl, Br, I; C₁-C₈ алкила; карбоновой кислоты формулы -С(O)ОН; алкилкарбоновой кислоты формулы -(СН₂)_nC(O)ОН; тиокарбоновой кислоты формулы -C(S)OH; алкилтиокарбоновой кислоты формулы -(CH₂)_nC(S)OH; сложного эфира формулы -C(O)OR^a; сложного алкилэфира формулы -(CH₂)_nC(O)OR^a; сложного тиоэфира формулы -C(S)OR^a; сложного алкилтиоэфира формулы -(CH₂)_nC(S)OR^a; сложного дитиоэфира формулы -C(S)SR_a; сложного алкилдитиоэфира формулы -(CH₂)_nC(S)SR^a; амида формулы -C(O)NR^aR^b; алкиламида формулы -(CH₂)_nC(O)NR^aR^b; тиоамида формулы -C(S)NR^aR^b; алкилтиоамида формулы -(CH₂)_nC(S)NR^aR^b; альдегида формулы -С(O)Н; алкилальдегида формулы -(СН₂)_nC(O)Н; тиаля формулы -C(S)H; алкилтиаля формулы -(CH₂)_nC(S)H; кетона формулы -C(O)R^a; алкилкетона формулы -(CH₂)_nC(O)R^a; тиокетона формулы -C(S)R^a; алкилтиокетона формулы -(CH₂)_nC(S)R^a; ацеталя одной из формул

алкилацеталя одной из формул алкилдитиоацеталей одной из формул амина формулы -NR^aR^b; алкиламина формулы -(CH₂)_nNR^aR^b аммониевой соли формулы -N⁺R^aR^bR^cG^-; алкиламмониевой соли формулы -(CH₂)_nN⁺R^aR^bR^cG^-; амида формулы -NR^aC(O)R^b; алкиламида формулы -(CH₂)_nNR^aC(O)R^b; тиоамида формулы -NR^aC(S)R^b; алкилтиоамида одной из формул: имина одной из формул: алкилимина одной из формул: гуанидина формулы: алкилгуанидина формулы: амидина формулы: алкиламидина формулы: нитрила (циано) формулы -CN; алкилнитрила формулы -(CH₂)_nCN; изонитрила формулы -N⁺C^-; алкилизонитрила формулы -(CH₂)_nN⁺C; цианата формулы -OCN; алкилцианата формулы -(СН₂)_nOCN; изоцианата формулы -N=C=O; алкилизоцианата формулы -(CH₂)_nN=C=O; тиоцианата формулы -SCN; алкилтиоцианата формулы -(CH₂)_nSCN; изотиоцианата формулы -N=C=S; алкилизотиоцианата формулы -(CH₂)_nN=O=S; азо формулы -N=NH; алкилазо формулы -(CH₂)_nN=NH; нитро формулы -NO₂; алкилнитро формулы -(CH₂)_nNO₂; нитрита формулы -O-N=O; алкилнитрита формулы -(CH₂)_nO-N=O; нитризо формулы -N=O; алкилнитризо формулы -(CH₂)_nN=O; N-концевых пептидных последовательностей формулы: С-концевых пептидных последовательностей формулы: N-концевой алкилпептидной последовательности формулы С-концевой алкилпептидной последовательности формулы фосфина формулы -PR^aR^b; алкилфосфина форулы -(CH₂)_nPR^aR^b; фосфониевой соли формулы -P⁺R^aR^bR^cG^-; алкилфосфониевой соли формулы -(CH₂)_nP⁺R^aR^bR^cG^-; оксида фосфина формулы -P(O)R^aR^b; оксида алкилфосфина формулы -(CH₂)_nP(O)R^aR^b; фосфитов формулы -О-P(OR^a)OR^b; алкилфосфитов формулы -(CH₂)_nO-P(OR^a)OR^b; фосфата формулы -OP(O)(OR^a)(OR^b); алкилфосфата формулы -(CH₂)_nOP(O)(OR^a)(OR^b); фосфинитов одной из формул -OPR^aR^b или -P(R^a)OR^b; алкилфосфинитов одной из формул -(CH₂)_nOPR^aR^b или -(CH₂)_nP(R^a)OR^b; фосфинатов одной из формул -OP(O)(R^a)(R^b) или -P(O)(R^a)(OR^b); алкилфосфинатов одной из формул -(CH₂)_nOP(O)(R^a)(R^b) или -(CH₂)_nP(O)(R^a)(OR^b); фосфинитов одной из формул -OP(OR^a)(R^b) или -P(OR^a)(OR^b); алкилфосфинитов одной из формул -(CH₂)_nOP(OR^a)(R^b) или -(CH₂)_nP(OR^a)(OR^b); фосфонатов одной из формул -OP(O)(OR^a)(R^b) или -P(O)(OR^a)(OR^b); алкилфосфонатов одной из формул -(CH₂)_nOP(O)(OR^a)(R^b) или -(CH₂)_nP(O)(OR^a)(OR^b); сульфата формулы -S(O)(O)R^a; алкилсульфата формулы -(CH₂)_nS(O)(O)R^a; сульфона формулы -S(O)(O)R^a; алкилсульфона формулы -(CH₂)_nS(O)(O)R^a; сульфоксида формулы -S(O)R^a; алкилсульфоксида формулы -(CH₂)_nS(O)R^a; сульфиновой кислоты формулы -S(O)OR^a; алкилсульфиновой кислоты формулы -(CH₂)_nS(O)OR^a; сульфимина одной из формул -S(R^a)=N-R^b или -N=SR^aR^b; алкилсульфимина одной из формул -(CH₂)_nS(R^a)=N-R^b или -(CH₂)_nN=SR^aR^b; сульфонамида формулы -S(O)(O)NR^aR^b; алкилсульфонамида формулы -(CH₂)_nS(O)(O)NR^aR^b; бороновой кислоты формулы -В(ОН)₂; алкилбороновой кислоты формулы -(СН₂)_nB(ОН)₂; сложного эфира бороновой кислоты формулы -B(OR^a)(OR^b); сложного эфира алкилбороновой кислоты формулы -(CH₂)_nB(OR^a)(OR^b); семикарбазонов формулы: алкилсемикарбазонов формулы: тиосемикарбазонов формулы: алкилтиосемикарбазонов формулы: цианимида формулы -N(R^a)CN; алкилцианимида формулы -(CH₂)_nN(R^a)CN; гидразона формулы -C(R^a)=N-NH₂; алкилгидразона формулы -(CH₂)_nC(R^a)=N-NH₂; оксима формулы -C(R^a)=N-OH; алкилоксима формулы -(CH₂)_nC(R^a)=N-OH; нитроамина формулы -N(R^a)NO₂; алкилнитроамина формулы -(CH₂)_nN(R^a)NO₂; нитроната формулы: алкилнитроната формулы: нитрона формулы: алкилнитрона формулы: карбоната формулы -OC(O)OR^a; алкилкарбоната формулы -(CH₂)_nOC(O)OR^a; карбамата одной из формул -OC(O)NR^aR^b или -N(R^a)C(O)OR^b; алкилкарбамата одной из формул -(CH₂)_nOC(O)NR^aR^b или -(CH₂)_nN(R^a)C(O)OR^b; дитиокарбамата одной или более из формул -SC(S)NR^aR^b или -N(R^a)C(S)SR^b; алкилдитиокарбамата одной или более из формул -(CH₂)_nSC(S)NR^aR^b или -(CH₂)_nN(R^a)C(S)SR^b; замещенного метана формулы -CR^rR^sR^t; алкилзамещенного метана формулы -C(CH₂)_nR^rR^sR^t; гидроксила формулы -ОН; алкилгидроксила формулы -(СН₂)_nOH; простого эфира формулы -OR^a; простого алкилэфира формулы -(CH₂)_n(O)R^a; амида формулы -NH-C(O)-R^b; алкиламида формулы -(CH₂)-NH-C(O)-R^b; сложного эфира формулы -OC(O)R^b; сложного алкилэфира формулы -(CH₂)_nOC(O)R^b; фенила; алкилфенила формулы -(CH₂)_nPh; винила формулы -C=C(R^a)(R^b); алкилвинила формулы -(CH₂)_nC=C(R^a)(R^b); 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, 5- или 6-членного насыщенного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, 5-членного ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего одну или две двойные связи и содержащего от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, 6-членного кольца, содержащего от 1 до 3 двойных связей и содержащего от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода в зависимости от размеров кольца;

где R^a, R^b, R^c и R^d независимо выбраны из: Н или C_1-4 алкила, R_pep представляет собой любую группу, которая в результате образует аминокислоту; X представляет собой атом галогена; и n равно

1-4; и R^r, R^s и R^t независимо выбраны из Н, С_1-4 алкила или атома галогена, где по меньшей мере один из R^r, R^s и R^t представляет собой атом галогена; G^- представляет собой анион;

и где на любом одном из W1, W2 или W, где нет ни одного из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ не выбран из группы: алкилфосфинов формулы алкиламинов формулы , где каждый из R^f и R^g независимо выбран из:

, Н или C₁-C₈ алкила; и m равно 1-8; ни один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ не может быть выбран из:

атома галогена, выбранного из группы F, Cl, Br, I; алкилгалогена формулы -(СН₂)_n-Х; карбоновой кислоты формулы -С(O)ОН, алкилкарбоновой кислоты формулы -(СН₂)_nC(O)ОН; сложного эфира формулы -OC(O)R^b; сложного алкилэфира формулы -(CH₂)_nOC(O)R^b; альдегида формулы -С(O)Н; алкилальдегида формулы -(СН₂)_nC(O)Н; кетона формулы -C(O)R^a; алкилкетона формулы -(CH₂)_nC(O)R^a; сульфата формулы -S(O)(O)R^a; алкилсульфата формулы -(CH₂)_nS(O)(O)R^a; нитрила (циано) формулы -CN; алкилнитрила формулы -(CH₂)_nCN; нитро формулы -NO₂; алкилнитро формулы -(CH₂)_nNO₂; амида формулы -C(O)NR^aR^b; алкиламида формулы -(CH₂)_nC(O)NR^aR^b; амида формулы -NR^aC(O)R^b; алкиламида формулы -(CH₂)_nNR^aC(O)R^b;

и где R^a, R^b, R^c и R^d независимо выбраны из Н или С_1-4 алкила; X представляет собой атом галогена; и n равно 1-4

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п. 1, где по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ на каждом из W1, W2 и один или каждый W независимо выбран из группы:

алкилфосфинов формулы , алкиламинов формулы , где каждый из R^f и R^g независимо выбран из группы:

, Н или С₁-С₈ алкила; и m равно 1-8.

3. Соединение формулы (I) по пп. 1-2, где 2 или более из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ на по меньшей мере одном из W1, W2 и один или каждый W независимо выбран из группы:

алкилфосфинов формулы , алкиламинов формулы , где каждый из R^f и R^g независимо выбран из группы:

, Н или C₁-C₈ алкила; и m равно 1-8.

4. Соединение формулы (I) по пп. 1-3, характеризующийся тем, что ни один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ не является электроноакцепторной группой, расположенной в орто- или пара-положении относительно одного или каждого из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅, выбранного из группы:

алкилфосфинов формулы , алкиламинов формулы , где каждый из R^f и R^g независимо выбран из группы:

, Н или C₁-C₈ алкила; и m равно 1-8.

5. Соединение формулы (I) по пп. 1-4, характеризующийся тем, что ни один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ не является электронодонорной группой, расположенной в мета-положении относительно одного или каждого из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅, выбранного из группы:

алкилфосфинов формулы , алкиламинов формулы , где каждый из R^f и R^g независимо выбран из:

, Н или C₁-C₈ алкила; и m равно 1-8.

6. Соединение формулы (I) по пп. 1-5, характеризующийся тем, что по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ является электронодонорной группой, расположенной в орто- или пара-положении относительно одного или каждого из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅, выбранного из группы:

алкилфосфинов формулы , алкиламинов формулы , где каждый из R^f и R^g независимо выбран из группы:

, Н или C₁-C₈ алкила; и m равно 1-8.

7. Соединение формулы (I) по пп. 1-6, характеризующийся тем, что по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ является электроноакцепторной группой, расположенной в мета-положении относительно одного или каждого из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅, выбранного из группы:

алкилфосфинов формулы , алкиламинов формулы , где каждый из R^f и R^g независимо выбран из группы:

, Н или C₁-C₈ алкила; и m равно 1-8.

8. Соединение формулы (I) по п. 4 или 7, где электроноакцепторная группа выбрана из следующей группы:

атома галогена, выбранного из группы F, Cl, Br, I; алкилгалогена формулы -(СН₂)_n-Х; карбоновой кислоты формулы -С(O)ОН, алкилкарбоновой кислоты формулы -(СН₂)_nC(O)ОН; сложного эфира формулы -OC(O)R^b; сложного алкилэфира формулы -(CH₂)_nOC(O)R^b; альдегида формулы -С(O)Н; алкилальдегида формулы -(СН₂)_nC(O)Н; кетона формулы -C(O)R^a; алкилкетона формулы -(CH₂)_nC(O)R^a; сульфата формулы -S(O)(O)R^a; алкилсульфата формулы -(CH₂)_nS(O)(O)R^a; нитрила (циано) формулы -CN; алкилнитрила формулы -(CH₂)_nCN; нитро формулы -NO₂; алкилнитро формулы -(CH₂)_nNO₂; амида формулы -C(O)NR^aR^b; алкиламида формулы -(CH₂)_nC(O)NR^aR^b; амида формулы -NR^aC(O)R^b; алкиламида формулы -(CH₂)_nNR^aC(O)R^b,

где R^a, R^b, R^c и R^d независимо выбраны из Н или С_1-4 алкила и где X представляет собой атом галогена; и n представляет собой 1-4.

9. Соединение формулы (I) по п. 5 или 6, где электронодонорная группа выбрана из следующей группы:

амина формулы -NR^aR^b; алкиламина формулы -(CH₂)_nNR^aR^b; фосфина формулы -PR^aR^b; алкилфосфина формулы -(CH₂)_nPR^aR^b; гидроксила формулы -ОН; алкилгидроксила формулы -(СН₂)_nOH; простого эфира формулы -OR^a; простого алкилэфира формулы -(CH₂)_nOR^a; амида формулы -NH-C(O)-R^b; алкиламида формулы -(CH₂)_nNH-C(O)-R^b; сложного эфира формулы -OC(O)R^b; сложного алкилэфира формулы -(CH₂)_nOC(O)R^b; фенила; алкилфенила формулы -(CH₂)_nPh; винила формулы -C=C(R^a)(R^b); алкилвинила формулы -(CH₂)_nC=C(R^a)(R^b); гуанидинов формулы алкилгуанидинов формулы амидина формулы и алкиламидина формулы

где R^a, R^b, R^c и R^d независимо выбраны из Н или C_1-4 алкила где X представляет собой атом галогена; и n представляет собой 1-4.

10. Соединение формулы (I) по пп. 1-9, где каждый из W1, W2 и один или каждый W идентичны.

11. Соединение формулы (I) по пп. 1-10, где каждый из W1, W2 и один или каждый W независимо выбраны из группы: С_2-4 алкильных групп; С₂ Е-алкена с V и Z в положениях 1 и 2 и С₂ Z-алкена с V и Z в положениях 1 и 2.

12. Соединение формулы (I) по пп. 1-11, где каждый из W1, W2 и один или каждый W независимо выбраны из группы: С₂ Е-алкена с V и Z в положениях 1 и 2 и С₂ Z-алкена с V и Z в положениях 1 и 2.

13. Соединение формулы (I) по пп. 1-12, где по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ на по меньшей мере одном из W1, W2 и одном или каждом W выбран из группы:

алкиламинов формулы формулы , где каждый из R^f и R^g независимо выбран из группы:

, Н или C₁-C₈ алкила; и m равно 1-8.

14. Соединение формулы (I) по пп. 1-13, где по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ на по меньшей мере одном из W1, W2 и один или каждый W выбран из группы:

алкиламинов формулы

где каждый из R^f и R^g независимо выбран из группы: Н, C₁-C₈ алкила; и m равно 1-8.

15. Соединение формулы (I) по пп. 1-14, где по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ на по меньшей мере одном из W1, W2 и один или каждый W выбран из группы:

алкиламинов формулы

где каждый из R^f и R^g независимо выбран из: Н, С₁-С₄ алкила.

16. Соединение формулы (I) по пп. 1-15, где по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ на по меньшей мере одном из W1, W2 и один или каждый W выбран из группы:

алкиламинов формулы

где каждый из R^f и R^g независимо выбран из: Н, C₁-C₂ алкила.

17. Соединение формулы (I) по пп. 1-16, где по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ на по меньшей мере одном из W1, W2 и один или каждый W выбран из группы:

алкиламинов формулы

где m равно 1-4.

18. Соединение формулы (I) по пп. 1-17, где по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ на по меньшей мере одном из W1, W2 и один или каждый W выбран из группы:

алкиламинов формулы ; где m равно 1.

19. Соединение формулы (I) по пп. 1-18, где V представляет собой фенильное кольцо.

20. Соединение формулы (I) по пп. 1-19, где каждый из Z представляет собой фенильное кольцо.

21. Соединение формулы (I), имеющее следующую структурную формулу:

или его фармацевтически приемлемые соли.

22. Соединение формулы (I), имеющее следующую структурную формулу:

или его фармацевтически приемлемые соли.

23. Способ лечения грамотрицательной бактериальной инфекции у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемых солей.

24. Способ по п. 23, где ни один из R₁-R₅ соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемых солей не представляет собой:

аммониевую соль формулы алкиламмониевую соль формулы фосфониевую соль формулы или алкилфосфониевую соль формулы.

25. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной инфекции или заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где бактериальная инфекция или заболевание вызвана грамотрицательными бактериями.

26. Композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

27. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соли для применения в способе лечения или профилактики грамотрицательных бактериальных инфекций у нуждающегося в этом субъекта, где способ включает стадию введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его терапевтически приемлемой соли, где бактериальная инфекция или заболевание вызвана грамотрицательными бактериями.

28. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемых солей для лечения или профилактики бактериальной инфекции или заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где бактериальная инфекция или заболевание вызваны грамотрицательными бактериями.