Способ получения производных бензойной кислоты - SU1296005A3
Код документа: SU1296005A3
Описание
Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения производных бензойной кислоты общей формулы
О
11 .-л ВДС-(О) (I)
где А - прямая или разветвленная ал- кильная цепь с 5-10 атомами углерода; X - атом кислорода или прямая
связь; R - водород или алкильную группу
или низший ал кил,
которые могут быть применены в качестве антисептических лекарственных средств или консервирующих веществ.
Цель изобретения - получение новы соединений - производных бензойной
1шслоты, проявляющих повышенную бактерицидную активность при низкой токсичности .
Пример 1, 4-(3-Оксипропил) бензойная кислота,
а) 3-(4-Нитрофенил)пропан-1-ол, К 171,5 г З-фенилпропан-1-ола добавляют в течение 1 ч при перемешивании 95 мл ацетилхлорида. Нагревают с рефлюксом в течение 2ч, выделяющийся хлористый водород и избыток ац,етилхлорида удаляются, После того как температура реакционной-смеси достигнет температуры окружающей среды, ее приливают по каплям при перемешивании к 800 мл дымящей азотной кислоты (,49), охлажденной до -25°С, добавление продолжается в течение 1 ч, и в это время температуру поддерживают в интервале от -15 до -20°С, Затем реакционную смесь приливают к 1,5 л воды, смешанной с толченным льдом, и экстрагируют три -раза эфиром, промывают три раза водой, три раза 10%-ным раствором карбоната натрия, затем три раза водой, эфирные фазы сушат над сульфатом магния, потом выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 800 мл метанола, затем через раствор пропускают газообразный хлористый водород в течение 1 ч при 0°С и потом нагревают с рефлюксом в течение 14 ч. Йосле выпаривани растворителя остаток растворяют в смеси вода-эфир, декантируют водную фазу, промывают два раза водой, три раза насыщенным раствором бикарбонат натрия и три раза водой, затем эфир
ную фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении,
Получают 259 г масла оранжевого цвета, которое очищают методом хроматографии на 3 кг силикагеля в хлороформе - получают 218 г масла оранжевого цвета. Выход 95%,
б)4-(3-0ксипропил)анилин. Растворяют 218 г 3(4-1штрофёнил)
пропан-1-ола в 500 мл метанола, добавляют 10 г 10%-ного палладия на угле, предварительно смоченного 10 мл воды. Гидрирование осуществля- ют при давлении 40 бар и перемешивании , оно продолжается 1,5 ч. Затем фильтруют через цеолит, промывают метанолом, выпаривают досуха при пониженном давлении и получают 168 г масла каштанового цвета. Его очищают тремя последовательными хромато- графиями на 6 кг (общее количество) глинозема с применением в качестве элюента дихлорметана. Получают 49,2 г порощка светло-кащтанового цвета, Т, пл, 43-45°С„ Выход 27%..
в)4-(3-Оксипропил)бензонитрил, Выливают 49,07 г полученного ранее продукта в 87 мл концентрированной соляной кислоты, к которой добавлено 400 г толченого льда, Поддерживая температуру в интервале
О - 5°С, добавляют по каплям раствор 23,15 г нитрита натрия в 80 мл воды, затем, после перемешивания в течение 10 мин, нейтрализуют 300 мл 10%-ного раствора карбоната натрия.
0
5
0
5
В то же время готовят раствор цианида меди (I): 40,35 г гшорида меди (I) суспендируют в 150 мл воды, добавляют раствор 54 г цианида натрия в 80 мл воды. Выделяется тепло,- хлорид меди (I) растворяется, раст- . вор обесцвечивается, К этому охлажденному до раствору, к которому добавлено 200 мл бензола, приливают по каплям в течение 40 мин при энергичном перемешивании охлажденный до раствор диазония. После дополнительного перемешивания в течение 40 мин оставляют смесь нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании, затем нагревают до без перемешивания н дают охладиться до температуры окружающей среДЬ .
Экстрагируют три раза эфиром, про- №1вают два раза водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, Эфирные фазы сушат над сульфатом маг- 1дая и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 51 г масла
15,43 г вещества, соответствующего ожидаемому продукту, которое характеризуется следующим спектром ЯМР: ЗН 1,3 м.д. (T, Гц,
красного цвета. Выход 79%.
ЯМР-спектр продукта: 2Н между 1,7 и 2,2 м.д. (М, -CH.-CH2-CH,j-OH); IE 2,4 м.д. (S,.-OH); 2Н 2,8 м,д. (Т, Гц, CN-C H -CH-CH -); 2Н 3,6 м.д. (Т, Гц, ,-ОН); 2Н 7,3 м.д. (D, Гц, Н орто СИ,); 2Н 7,6 м.д. (D, Гц, Н орто CN).
г) SR 41323.
темно-каштанового цвета. Его очищают 5 -СО,-СН,-СН ) ; ЗН между 1,5 и 2,2 м.д. методом хроматографии на 1500 г сили- (массивный, ОН-СН -СН.-СН,) ; 2Н кагеля, колога а в толуоле и в ка-2,7 м.д. (Т, Гц, ОН-СН -СН честве элюента применяют смесь толу- ); 2Н 3,6 м.д, ( Гц, ол-эфир (9-1 по объему). ПолучаютоН-СН -СН,з;-СН,); 2Н 4,3 м.д.
41,6 г чистого продукта в виде масла ;о (О, Гц,-СО-СН.-СН ); 2Н 7,2 м.д.
(D, Гц, Н орто CHj); 2Н7,9 м.д.
(D, ,Гц, Н орто С02).
Пример 3. 4-(2-Оксибутил) бензойная кислота. 5а) 1-Фе1Шлбутан-2-ол.
К 2,92 г магниевой стружки приливают в атмосфере азота по каплям со скоростью достаточной для поддержания слабого рес шюкса, раствор 7,5мл Растворяют 41 г полученного в (в) 20 этилброьшда в 50 нл безводного эфи- продукта в 150 мл 95 -ного спирта,р Перемешивают, все еще в атмосфедобавляют 15 г едкого натра, затемр азота, в течеше 2 ч при темпенагревают с рефлюксом в течениературе окружающей среды, затем при17 ч при перемешивании. После ох-ливают по каплям 9,4 мл фенилацетлаждения выпаривают досуха при поии- 25 альдегида и оставляют при перемеши- женном давлении, остаток растворяют в воде и подкисляют концентрированной соляной кислотой приблизительно до . Экстрагируют два раза эфиром, промывают два раза водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. После этого эфирные фазы сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают желтые кристаллы, которые пере- криста1:лизуют из смеси эфир-гексан.
вании в 2 ч при температуре окружающей среды.
Затем разлагают действием 200 мл 20%-ного хлорида аммония, охлажден 0 но го до , и экстрагируют три раза эфиром. После трехкратной промывки водой эфирные фазы высушивают над сз льфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, Получа35 ют 12,2 г масла бледно-желтого цвета .
Получают 33,7 г порошка кремового цвета. Т. пл, 138-14 °С.
Пример 2. Этил-4-(3-окси- пропил)бензоат, .
Растворяют 13,5 г полученного ранее продукта (SR 41945) в 200 мл абсолютного этанола и приливают по каплям при перемешивании 6 мл тионилПример 4. Этил-4(2-окси- бутил)бензоат.
хлорида. Когда температура реакцион- 5 Этот продукт получен из кислоты, ной смеси достигает температуры окру- полученной по примеру 3, и характери- жающей среды, нагревают с рефлюксом зуется следующим спектром ЯМР: ЗН
, 0,9 м.д. (Т, Гц, ,-СН(ОН)- ); 6П между 1,1 и 1,7 м.д.
в течение 6 ч при перемешива1ши, затем оставляют на ночь при температуре окружающей среды. Растворите та 50 (массивный, ,,-СН(ОН)-СО -СН -СТЦ ); 2Н между 2,6 и 2,9 м.д, (М, CH(OH)); Ш между 3,5 и
выпаривают при по шженном давлении, потом экстрагируют три раза эфиром, промывают два раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, два раза водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, Потом эфирные -фазы сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении .
3,9 м.д. (М, (ОН)-СН,); 2Н 4,3 м.д. (О, Гц, -CO -CHj-CH з); 55 2Н 7,3 м.д. (D, Гц, Н орто СН,); 2Н 8 н.д. (D, Гц орто СО).
Пример 5. 4-(4-0ксибутил- окси)бензойная кислота.
а) 1-(4-Нитрофенокси)-4-бромбутан.
г- 12960054
15,43 г вещества, соответствующего ожидаемому продукту, которое характеризуется следующим спектром ЯМР: ЗН 1,3 м.д. (T, Гц,
т 5 -СО,-СН,-СН ) ; ЗН между 1,5 и 2,2 м.д. и- (массивный, ОН-СН -СН.-СН,) ; 2Н 2,7 м.д. (Т, Гц, ОН-СН 25 альдегида и оставляют при перемеши-
вании в 2 ч при температуре окружающей среды.
Затем разлагают действием 200 мл 20%-ного хлорида аммония, охлажден 0 но го до , и экстрагируют три раза эфиром. После трехкратной промывки водой эфирные фазы высушивают над сз льфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, Получа35 ют 12,2 г масла бледно-желтого цвета .
б) 4-(2-оксибутил)бензойная кислота ,
Затем по способам, ошгсанным в. примере 1, получают кислоту, которую перекристаллизуют из смеси эфир- гексан, Т. IUI, 103-106 0.
Пример 4. Этил-4(2-окси- бутил)бензоат.
Этот продукт получен из кислоты, полученной по примеру 3, и характери- зуется следующим спектром ЯМР: ЗН
-СТЦ); 2Н между 2,6 и 2,9 м.д, (М, CH(OH)); Ш между 3,5 и
3,9 м.д. (М, (ОН)-СН,); 2Н 4,3 м.д. (О, Гц, -CO -CHj-CH з); 55 2Н 7,3 м.д. (D, Гц, Н орто СН,); 2Н 8 н.д. (D, Гц орто СО).
Пример 5. 4-(4-0ксибутил- окси)бензойная кислота.
а) 1-(4-Нитрофенокси)-4-бромбутан.
К раствору 4-нитрофенрла в 275 мл воды добавляют 83 мл 1,4-дибромбута- на, потом приливают по каплям при перемешивании 49,5 мп 10 н, раствора едкого натра. Нагревают с рефпюксом при перемешивании в течение 24 ч..
После охлаждения экстрагируют три раза эфиром, промывают шесть раз 1 н раствором едкого натра и три раза водой. Эфирные фазы высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, нерастворимый остаток отфильтровывают. Фильтрат выпаривают досуха, и остаток отгоняют в вакууме (0,05 мм рт. сТе), После растирания в гек- сане получают кристаллы, которые отфильтровывают , промывают в гексане и сушат в вакуум-эксикаторе, Получают 75 г пастообразного продукта кремового цвета. Выход 55%,
б) -(4 Нитрофенокси)-4-адетилок- CH6yTaii,
I
Растворяют 75 г полученного в (а)
продукта в 80 МП ледяной уксусной 1Шслоты, добавляют 45 г безводного ацетата натрия, затем нагревают с рефпюксом в течение 15 ч при перемешивании . -Реакционную смесь выпивают в 1 л ледяной воды, к которой добавляют 500 мл эфира, и нейтрализуют до ,5 твердым карбонатом натрия. После трехкратной экстракций эфиром и трехкратной промывки- водой эфирные фазы высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, остаток отгоняют в вакууме.
(СН J,OH
((ОН) Н
О (СН,,)50Н (СН,)50Н
(СН СНССЮ-пСзН , (СН)50Н
Получают 70 г масла оранжевого цвета, Выход 100%.
в) 1-(4-Нитрофенокси)бутан-4-ол.
Растворяют 70 г полученного в (б) продукта в 300 мл метанола, добавляют 30 мл 10 н, раствора едкого натра , затем нагревают с рефпюксом при перемешивании в течение 4 ч. После отгонки метанола, остаток растворяют в смеси вода-эфир, экстрагируют три раза эфиром, промывают три раза насыщенным раствором хлорида натрия. Затем эфирные фазы высушивают над сульфатом магния и выпаривают досу- ха. Образовавшиеся кристаллы растирают в гексане, фи:льтруют, промывают гексаном и сушат в вакуум-эксикаторе.
Получают 48,8 г кристаллов бледно- желтого цвета, Т. пл, 53-55 С, г) 4-(4-Оксибутилокси)бензойная
кислота.
По методике, описанной в примере 1, получают затем следующие соединения :
4-(4-оксибутнлокси)анилин, Т, пл. 56-58 С,
4-(4-оксибутилокси)бензонитрил. Т. пл. 54-58°С.
4-(4-оксибутилокси)бенз ойную кислоту. Т. пл. 143-145 С после перекристаллизации из эфира..
Аналогичным способом получают соединения согласно предлагаемому способу, приведенные в табл. 1. Они характеризуются спектром ЯМР или т, пл,, измеренной, после перекристаллизации из смеси этанол-гексан,
Таблица 1
1
3 5 2 4 5
104-106°С 105-1
ЯМР ЯМР ЯМР
Способ получения и характЁристики продуктов табл. 1 следующие.
Соединение I получают согласно примеру 1, Стадия а- нитррвание 5-фенил-1-пентанола. Стадия 5- вое- становление нитропроизводного. Обпщй выход на этих двух этапах. 38%. Стадия 6- получение цианопроизводного , выход 68%. Стадия -г гидролиз нитрила, выход 82%.
Вычислено, %: С 69,23; Н 7,69.
Найдено,%: С 69,28; Н 7,87.
ТСХ: Rf 0,37 (хлористый метилен- этил ацетат-уксусная кислота 48:48: :4,0 об./об.).
Соединение II получатот согласно примеру 3. Стадия а- действие бромистого прояилмагния на фенилацетапь дегид.- Из 28,8 г фе1шлацетальдегида получают 37,35 г 1-фенил-2-пентанола выход 93%.- Стадия 8- нитрование. Из 39,65 г 1-фенил-2-пентанола получают 31,9 г нитропроизводного, т.е. выход 64%. Стадия 6- каталитическое восстановление 31,8 г нитропроизводного дают 15,15 г амина производного выход 56%. Стадия г - получение ци- анопроизводного, выход 66%. Из 1 1,57 аминопроизводного получают 8,02 г цианопроизводного, выход 66%. Стадия д - гидролиз нитрила, выход 83%, Из 8 г нитрила получают 7,28 г кислоты.
Вычислено,%: С 69,23; Н 7,69.
Найдено,%: С 69,18; Н 7,90.
ТСХ: RJ 0,45 (хлороформмётанол 85: 15 сгЛ./об.).
Соединение III получают согласно примеру 5. Стадия а. получение 1-(4- -нитрофенокси)-5-бромпентана. Из 69,5 г 4-нитрофенола получают 130 г ожидаемого Продукта, выход 90%. Стадия S- получение 1-(4-нитрофенок- си)-5- ацетоксипентана. 130 г указан- ного бромированного производного дают 88,5 г ацетоксипроизводного, выход 74%. Стадия 6- 5-(4-нитрофенок- си)- -пентанол. 88,5 г предыдущего производного дают 64,5 г спирта (выход 87%). Стадия г- восстановление нитропронзводного 64,5 г нитропроизводного дают 43,3 г аминопроизводно- го, выход 77%. Стадия д- получение нитрила. Из 37,05 г указанного производного получают 20,4 г нитрила, выход 52%, Стадия ,е- гидролиз нитрила . Из 13 г нитрила получают 9,35 г кислоты, выход 66%, .
5
О
5
5
Вычислено,%: С 64,29; Н 7,04.
Найдено,%: С 64,49; Н 7,14.
ТСХ: R 0,30 (хлороформ:метанол 95:5 об./об,).
Соединение IV получают согласно примеру 2, Из 5,2 г кислоты (соединение I) получают 5,17 г этилового сложного эфира, выход 87%.
ЯМР-спектр: 9Н между 1, 1 и 1,9 м.д. (массивный, ОН-СН -(СН,)з-СН2 и .); 2Н 2,6 м.д. (Т, Гц, , ); 2И 3,6 м.д, (Т, J 6 Гц, OH-CHj-CH,-); 2Н 4,3 м,д. (О, 3-7 Гц, -СО,); 2Н 7,2м.д. (D, Гц, Н орто CHj); 2Н 8 м.д. (D, Гц, Н орто COg),
Соединение V получают согласно примеру 4. Из 4,8 г кислоты (пример 2) получают 4,29 г сложного этилового эфира, выход 79%.
ЯМР-спектр: ПИ мелсду О, 7 и 1,7 м.д, (массивный, СН j-CH -CH-СН(ОН)-СО,.- -СН,-СНз); 2Н между 2,6 и 2,9 м.д. (М, -CH(OH)-CH,.,-CgH,); Ш между 3,6 и 4 м.д, (М, -СП2-СЫ( ОН)-СН); 2Н 4,3 м.д. (О, Гц, , 2Н 7,3 м.д. CD, Гц, орто СН,); 2Н 8 м.д. (D, Гц, Н орто СО).
Соединение VI получают согласно примеру 5, Из 5,25 г кислоты получают 3,2 г сложного эфира, выход 54%.
Я D -cпeктp: З Н 1,3 м.д, (Т, J 7 Гц, ,-CH.); ,6Н между 1,4 и,1,9 м.д, (массивный, ОН-СН. -CH5,-CH,); 2Н 3,6 м.д, (Т, Гц, -CH.-CH -0-CgHJ; 2Н 4 м,д, (Т, Гц, ОН-СН -СН -); 2Н4,Зм.д. (О, Гц, ); 2Н 6,9 м.д. (D, Гц, Н мета СО ); 2Н 8 м.д. (D, Гц, Н орто СО.а),
Бактерицидная активность продуктов согласно изобретению исследована на различных штаммах следующим мето- дом.
Бактериальный инокулят приводят в контакт с испытуемым продуктом в различном разведении в течение определенного времехш. По окончании контакта ал11квотную часть смеси бактериальная суспензия-продукт помещают на поверхность агаровой культураль- йой среды, содержащей вещество, нейтрализующее бактерицидную активность продукта.
Оставшаяся бактерицидная концентрация представляет собой минимальную концентрацию продукта, при которой
9 1
не наблюдается больше рост бактерий Эту концентрацию выражают в мгк/мл.
Для исследований выбраны следующи бактериальные штаммы: 1 - Escherich coli CNCM 54125, 2 - Klebsiella pne- umonial capsulee R030, 3 - Pseudo- monas aeruginosa CNCM A22, 4 - Streptococcus faccalis CNCM 5855, 5 - Staphylococcus aurexis CNCM 53154,
Второй штамм культивируют на ере де Worgel Ferguson, остальные на среде Tryptic Soy Agar-Difco (ISA),
После культивирования в течение 24 ч при 37°С собирают выросшие бактерии при помощи стеклянных шариков и 10мл разбавителя, содержащего 1 г триптона и 8,5 г. хлорида натрия в 1000 мл дистиллированной воды Полученную суспензию перемешивают, и измеряют спектрофотометром процент пропускания света при 620 нм: штамм 1 - 70%, штамм 2 - 80%, штамм 3 - 70%, штамм 4 - 60%, штамм 5 - 60%,
Бактериальный кнокулят соответствует суспензии 1/20 этой бактери- альной суспензии.
В пластины с чапгечками помещают подлежащей исследованию продукт с различной степенью разбавления. Эти порции разбавленного продукта приво дят в контакт с различными бактериальными суспензиями при помощи многточечного инокулятора типа Steers, После контакта в течение 20 мин аликвотные части переносят с помощь этого инокулятора на поверхность агровой среды TSA, помещенной в чашке Петри, содержащей нейтрализатор активности , а именно 20 г луброла W, 2,5 г Theen-80 и 2,5 г тиосульфата натрия в 1000 мл TSA (Difсо), Контрольный опыт для определения эффективности нейтрализатора осуществляют для каждого продукта путем помещения на поверхность культур. шьной среды аликвотной части разбавленной порции исследуемого продукта. После сушки соответствуюшдй инокулят помещают на то же место. Контрольный оп с инокулятом проводят на агаровой
среде с нейтрализатором и без нейтрализатора . Отсчет производят после 48-часового инкубационного периода при 3 7 °С.
Минимальная бактерицидная конценрация (МБК), мкг/мл, представлена в табл. 2,
10
I 500 750 250 500 500 III 600 200 400 800 600
500 800 1000 1000 1000 250 100 600 400 100
1500 10000 100002000015000
Результаты показывают, что продукты согласно предложенному способу обладают широ1шм спектром активности по отношению к испытанным бактериальным штаммам, Фунгицидная активность этих продуктов тоже определена по методу последовательных разбавлений на агаровой среде.
Приготовлены маточные растворы различных продуктов при помощи 20%-ного тетрагликоля, Исходя из эти маточных: растворов получена целая , гамма разбавленных проб в геометрической прогрессии из расчета 1/2, По 2 мл каждой из эти х разбавленных про распределены в чашках Петри и туда добавлено по 1,8 мл агаровой среды Sabouraud Dektrose Agar (Difco).
Инокулят составлен для дрожжей разбавлением 1/20 культуры, выдержанной в течение 48 ч при на жидкой среде Sabouraud. Для дерма- тофитов и зараж.ающих грибков инокулят приготовлен методом сбора, при ПОМО1ЦИ 5 мл жидкой среды Sabouraud, культуры на агаровой среде Sabouraud .
Инокулят помещен на поверхность чашек Петри при помошр многоточечного инокулятора. Отсчет производят после 48 часового периода инкубации при 27 С для дрожжей, после 7 дн, инкубации при 27°С для дерматофитов и после 4 дн. инкубации при 27°С для заражающих грибков. Минимальная подавляющая концентрация (МПК), выраженная в мкг/1 л, представляет собой наименьшую концентрацию, при которой не наблюдается рост,
В табл. 3 представлены результаты фунгидидной активности, полученные для различных продуктов согласно изобретению.
Опыты выполнены с 22 штаммами дрожжей, 18 штаммами дерматофитов и 8 штаммами .заражающих грибков. Результаты показывают экстремальные значения, полученные для каждой категории .
Таблица 3
Эти результаты показывают, что продукты согласно изобретению обладают -хорошей активностью по отношению к исследованным грибкам.
Толерантность продуктов согласно изобретению исследована на морских свинках, Животные выбри ты с обеих сторон от средней линии спинки, бритье повторяют каждые два дня. Группы по 6 животных получают на выбритом участке О,2 мл водного или спиртового раствора продукта согласно изобретению. Если применяют продукт в виде спиртового раствора, контрольной группе животных наносят спирт на одну сторону.
Для изучения предварительной толе ратности обработку производят один раз в день, шесть дней в неделю в течение трех недель. Наблюдают на коже Q тивностью по отношению к различным
появление эритемы, кожной сыпи или гиперкератоза, интенсивность которых оце1швают по определенной шкале.
Испытание ко}кной чувствительности
видам испытанных бактерий. Помимо этого,.они обладают слабой токсичностью , хорошей толерантностью и ли шены сенсибилизирующего действия,
осуществляют на тех же животных пос- а также фототоксического или фото- ле двухнедельного перерыва, Обработ- аллергического действия, ка продолжается одну неделю, онаСледовательно, продукты согласно
идентична рассмотренной. Оценку про- изобретению могут найти разнообраз- изводят по тем же критериям и по той ное применение в качестве антисептиже шкале, что и оценку локальной толерантности .
Исследовано также, оказывают ли продукты согласно изобретению фото- с токсическое или фотоаллергическое действие на морских свинок.
Ни один из исследованных продуктов не показал плохой толерантности, сенсибилизирующего действия либо фо- O тотоксического или фотоаллергического действия на морских свинок.
Оценка острой токсичности при оральном введении выполнена на мышах , -Это исследование осуществлено 5 на мышах-самцах рода С1 1, полученных от Charles River, Каждая группа состоит из пяти животных весом 24-30 г, содержаид хся в одной клетке.
Животным не давали пищу в течение 0 6 ч перед обработкой. Для каждого исследования продукт, суспендированный в 10.%-ном растворе гуммиарабика, вводили принудительно при помощи шщеводного зонда,
5 Через 4 ч после принудительного введения продукта животные получали пищу и за ними велось наблюдение в течение 14 дн, со дня введения продукта ,
0 В течение этого периода отмечают смертность в каждой группе подопытных животных, и там, где это возможно, определяют летальную дозу jo ( по методу Litchfield и Wilcoxon,
Получены следующие результаты, выраженные в мг испытуемого вещества на 1 кг веса животного,
IIIDL О 3 000
IVDL О 3 000 VI DL О 3 000 Соединения согласно изобретению
проявляют уровень активности, пред- ставляюш 1Й значительный интерес, и 5 они выигрывают при сравнении с ак- тив}1йстью важнейших антисептиков, применяемых на практике.
Кроме того, продукты согласно изобретению обладают однородной ак5
0
видам испытанных бактерий. Помимо этого,.они обладают слабой токсичностью , хорошей толерантностью и лишены сенсибилизирующего действия,
13
1296005
ков, консервирующих или дезинфицирующих средств,
В частности, они могут быть применены в качестве антисептиков или приготовлении лекарственных препаратов , например для лечения импетиго, акне,.инфекционных дерматозов, открытых инфекционных язв, закрытых инфекций, как например фурункулы, панариции, импетигинизированная че сотка и т.д. Они смогут также найти применение дпя профилактических целей , например для подготовки операционного поля, обработки рук хирурга или лечебного персонала,
В области ветеринарии продукты согласно изобретению могут быть применены либо как антисептики (например , дпя профилактики маститов), либо как дезинфицирующие вещества (дезинфекция хлевов, инвентаря,..), а также в области сельскохозяйственного производства продуктов питания
Наконец, хорошая толерантность и слабая токсичность позволяют при- менять их в качестве консервирующих веществ не только в области фармацевтики и косметологии, но также и в области сельскохозяйственного производства продуктов питания.
Различные галековые составы продуктов согласно изобретению могут быть получены в зависимости от выбранного применения.
Пример 6,
Антисептический спиртовый раствор I
Алкилдиметилкарбоксиметиламин (30%-ный
раствор)0,5 г
Конденсат этиленоксида и пропиленгликоля L621 г
Молочная кислота или
гидроксид натрияДо рН 6,
Этиловый спирт 100 г
Пример 7, Продукт согласно изобретению может быть применен в качестве консервирующего вещества при производстве шампуни следующего состава, г:
Пальмитат калия и
аминокислоты20
Алкилсульфаты натрия 2
Диэтаноламид копры5
0,200
0,5 г
Л аноли л аде т ат
II
Гидроксид натрия
Очищенная вода
0,150 До рН 7 До 100
J4
r
5 д
Q
е
5
Пример 8. Продукт согласно изобретению может быть применен в качестве консервирующего вещества в производстве крема-эмульсии следующего состава, г:
Густое вазелиновое масло6
Смесь цетостеарино- вого спирта и окси- метилированного цетостеаринового спирта9
Безводный однонатрие- вый фосфат0,300
Двунатриевьш тетра- цемат0,010
Вазелин15
II0,100 .
Фосфорная гаг1слотаДо рН 4,5
Очищенная водаДо 100
Пример 9, Продукт согласно изобретению может быть применен в качестве консервирующего вещества при производстве косметического крема следующего состава, г:
КоллагенО,500
Карбоксиполимети- лен 9340,400
Гидрированный ланолин 4 Пергидроскален20
Монопальмитат поли- оксиметнлированного сорбита2
IV0,150
Молочная кислота или гидроксид натрияДо 6,5
Очищенная водаДо 100
Пример 10. Антисептическое жидкое пенистое моющее средство состава , г:
VI0,3
Алкилдиметилкарбокси- метиламин (30%-ный раствор)15
Двунатриевый тетраце- мат0,1
Пропиленгликоль20
Гидроксид натрияДо ,8
Очищенная водаДо 100
П р и м е р 11. Антисептическое жидкое пенистое моющее средство состава , г:
I0,2
Парафинсульфонат
натрия15
Гидроксид натрия или
молочная кислотаДо рН 5,2
Очищенная водаДо 100
Пример 12. Дезинфицирующее средство для инертных поверхностей состава, г:
IV0,5
Додецилдиметилкарбоксидиметиламин20 Двунатриевый тетрацемат .2
Молочная кислотаДо рН 3,5
Очищенная водаДо 100
Формула изобретения
Способ получения производных бензойной кислоты общей формулы
О
где А - прямая или разветвленная 20 алкильная цепь, содержащая 5 атомов углерода; ,
X - атом кислорода или прямая
связь;
R - Н или низший алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы .
OVX-A-OH
где X и А имеют вьпиеуказанные значения ,
подвергают каталитическому гидрированию в метаноле в присутствии катализатора-палладия на угле, с последующей обработкой полученного производного анилина нитритом натрия в кислой среде при 0-5 С, после чего образовавшееся диазониевое соединение переводят с помощью цианида меди в соответствующий бензонитрил, который подвергают щелочному гидролизу, а затем, в случае необходимости, пере- водят образовавшуюся кислоту в эфир.
Реферат
Изобретение касается производ- . ных бензойной кислоты, в частности замещенных бензойных кислот и их .сложных зфиров общей формулы I / НО-А-Х COOR где А - прямая или разветвленная алкильная цепь, содержащая 5 атомов углерода; X - атом кис- лорода или прямая связь; R-H или низший алкил, которые как обладающие бактерицидным действием могут .быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности у соединегшй указанного класса получены новые (I), Процесс ведут гидрированием соединения общей формулы 02N-CH CH-CH СН СН-СН-Х-А-ОН где А и X указаны вьше, в присутствии катализатора - палладия на угле с последу- рщей обработкой полученного производного анилина с помощью нитрита натрия в кислой среде при 0-5°С, после чего образовавшееся диазониевое соединение переводят с помощью цианида меди в соответствующий бензонитрил, который подвергают щелочному гидролизу , и при необходимости переводят в эфир образовавшуюся кислоту. Минимальная бактерицидная концентрация (I) 250-1000 мкг/мл против 10000- 20000 мкг/мл известного фенилзтило- вого спирта, LDjo 3000. 3 табл. О) ГС С о: о о ел см
Формула
