Способ нанесения покрытий лекарственный и/или кормовых веществ - RU2076701C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к способу покрытия действующих начал составом, содержащим один или несколько чувствительных к рН полимеров. Оно относится более конкретно к способам покрытия лекарственных и/или кормовых (пищевых) действующих начал водной эмульсией или суспензией одного или нескольких, чувствительных к рН полимеров.

Давно известно покрытие действующих начал чувствительными к рН полимерами, в известных случаях смешанными с гидрофобным веществом, таким, как стеариновая кислота и/или водонерастворимый полимер, такой, как этилцеллюлоза. Эти покрытия, в частности, описаны в заявках на патенты, опубликованных под номерами: патент США 4832967, европейски патент 260186 или европейский патент 188953.

Согласно этим заявкам покрытие сферических частиц метионина и/или лизина осуществляет по технологии псевдоожиженного слоя с помощью раствора, чувствительного к рН полимера, растворенного в одном или нескольких органических растворителях, таких, как галогенсодержащие растворители, спирты или простые эфиры. Этот способ позволяет осуществлять пульверизацию одного или нескольких чувствительных к рН полимеров, но имеет тот недостаток, что нужно вводить значительное количество растворителей, около 20-100 г растворителей на 1 г чувствительного к рН полимера. К недостатка м этого способа относится тот факт, что необходимо вводить в кормовые продукты растворители, экотоксичность которых вполне вероятна.

Изобретение позволяет покрывать с помощью чувствительных к рН полимеров действующие начала, такие, как аминокислоты или витамины, избегая максимально использования органических растворителей, несовместимых с биологическими средами.

На деле изобретение относится к способам покрытия лекарственных и/или кормовых действующих начал одним или несколькими, чувствительными к рН полимерами путем пульверизации на эти действующие начала водной эмульсии или дисперсии одного или нескольких, чувствительных к рН полимеров, и это несмотря на значительную водорастворимость некоторых покрываемых действующих начал, как особенно лизин или его производные. Лекарственные и/и ли кормовые, покрываемые действующие начала предпочтительно находятся в форме гранул, имеющих диаметр 0,3-3 мм.

Осаждение покрытия из водной эмульсии позволяет иметь значительную экономию при осуществлении способа, так как при этом осуществлении избегают использования устройств для рекуперации растворителей, дорогостоящих с точки зрения капиталовложений и обеспечения безопасности. Такое осуществление способа также позволяет повышать производительность по сравнению со способами, используемыми в уровне техники.

Чувствительные к рН полимеры, используемые в способе согласно изобретению, выбираются особенно среди следующих:
поливинилацетали сложных ацетилуксусных эфиров, замещенные диалкилированными азотсодержащими группами, такими, как диэтиламино-группа;
сополимеры диалкиламиноалкилакрилатов и-метакрилатов со сложным акриловым или метакриловым эфиром или акриловой или метакриловой кислотой;
сополимеры стирола или акрилонитрила с изомерами или производными винилпиридина.

Из группы цитированных полимеров предпочитают использовать сополимеры стирола с 2-винил-пиридином.

Лекарственные действующие начала выбирают среди витаминов, антибиотиков, антипаразитических соединений, гормонов. Кормовые действующие начала выбирают среди предельно основных аминокислот, таких, как метионин и/или лизин и/или триптофан.

К этим действующим началам можно добавлять наполнители, в известных случаях пластинчатые, которые облегчают расслаивание в пищеварительном тракте. Эти наполнители выбирают особенно среди чувствительных к рН или нет наполнителей, таких, как, например, тальк и/или диоксид кремния и/или карбонаты и/или комплексные полифосфаты, такие, как на основе Na₂O, CaO, P₂O₅ и Al₂O₃. Также можно вводить в эти действующие начала связующие, выбираемые среди жирных кислот или сложных эфиров, целлюлозы (такая, например, как продаваемая под названием Avicel) или ее производных, особенно этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, а также из сополимеров основного характера. Совокупность действующего начала или действующих начал с добавками образует ядро гранулы, которую затем покрывают чувствительными к рН полимером или полимерами, пульверизуемыми в виде водной эмульсии.

Эти лекарственные или кормовые действующие начала, в известных случаях с добавкой и покрытые чувствительным к рН полимером, особенно интересы для кормления жвачных животных, так как они мало или совсем не разрушаются во время прохождения в рубце, а выделяются в сычуге и/или кишечнике жвачных животных.

Покрытие осуществляют путем пульверизации водной эмульсии или суспензии содержащей чувствительный к рН полимер или полимеры. Эту эмульсию или эту дисперсию получают путем смешения органического раствора, содержащего чувствительный к рН полимер или полимеры, с водным раствором, содержащим эмульгатор.

Эмульсия для покрытия также может содержать добавки, как вышеуказанные, также как антистатики, пластификаторы, красители и прилипатели. Предпочитают использовать водную дисперсию, содержащую один или несколько чувствительных к рН полимеров, гидрофобное вещество и в известных случаях содержащую водонерастворимый полимер.

Гидрофобное вещество выбирают предпочтительно среди жирных кислот с 12-22 С-атомами, таких, как, например, стеариновая кислота или бегеновая кислота. Эмульгатор может быть выбран среди сложных эфиров жирных кислот или солей жирных кислот. В этом последнем случае эмульгатор может быть получен "in situ" путем получения соли жирной кислоты с основанием, выбираемым среди гидроксидов щелочных металлов и аммония.

Водонерастворимый полимер предпочтительно выбирается среди простых и сложных, не гидролизуемых эфиров целлюлозы, таких, как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы.

Органический растворитель для чувствительного к рН полимера или полимеров выбирается среди линейных или разветвленных спиртов по крайней мере с четырьмя С-атомами; сложных эфиров, таких, как алкилацетаты; простых эфиров, таких, как, например, диизопропиловый эфир; кетонов, таких, как метилизобутилкетон, и галогенированных растворителей, таких, как тетрахлорэтан, трихлорэтан, дихлорэтан, хлороформ и дихлорметан.

Эмульсию готовят путем смешения водной фазы с органической фазой. С точки зрения осуществления предпочитают, чтобы водная фаза составляла 97-60% по объему, а органическая фаза 3-40% по объему.

Водная фаза содержит эмульгатор и/или один из его предшественников, позволяющий получать "in situ" эмульгатор. Так, она содержит особенно 0-10 мас. эмульгатора, выбираемого, как указано выше, среди сложных эфиров или солей жирных кислот и/или она содержит 0-1 мас. гидроксида щелочного металла или аммония. Несомненно, что для получения эмульсии должно быть наличие по крайней мере одной из двух групп составляющих; либо эмульгатора, либо гидроксида щелочного металла или аммония и жирной кислоты. Минимальное количество добавленного или образовавшегося "in situ" эмульгатора в расчете на основание в виде гидроксида натрия составляет 0,2 мас.

Органическую фазу получают путем диспергирования или растворения твердой смеси, имеющей предпочтительно следующий весовой состав:
чувствительный (-ые) к рН полимер(ы) 10-70%
одно или несколько гидрофобных вещество 30-90%
один или несколько водонерастворимых полимеров 0-20%
в растворителе для чувствительного к рН полимера.

Весовой процент различных используемых фаз находится особенно в следующих пределах:
водная фаза 50-97%
твердая фаза 2-30%
органический растворитель 1-20%
Еще более предпочтительно, весовые проценты различных фаз находятся в следующих пределах:
водная фаза 72-87%
твердая фаза 10-20%
органический растворитель 3-8%
Органическая фаза, полученная после диспергирования или растворения твердой фазы в органическом растворителе, смешивается с приготовленной как указано выше водной фазой. Очевидно, что когда органическая фаза не содержит жирной кислоты, водная фаза обязательно будет содержать эмульгатор; напротив, когда органическая фаза содержит жирную кислоту, водная фаза может содержать гидроксид щелочного металла или аммония и/или эмульгатор.

Эмульсию получают либо путем введения органической фазы в водяную фазу или в обратном порядке.

После приготовления эмульсии ее подвергают выпариванию или перегонке, чтобы удалить почти все количество органического растворителя. Это удаление осуществляют при 70-100^oC, когда работают при атмосферном давлении. Можно работать при низких температурах, если давление ниже атмосферного. Специалист может выбрать рабочие условия температуру давление и продолжительность операции, которые были бы наиболее целесообразными с точки зрения экономии способа.

По окончании дистилляции получают эмульсию, содержащую менее 30% cухого экстракта; она содержит менее 0,5% органического растворителя, предпочтительно менее 0,1% Затем ее пульверизуют на гранулы, покрываемые по способу псевдоожиженного слоя, например типа WURSTER, такому, какой описан, например, в патенте США 2799241 и европейском патенте 188953.

Полученные после нанесения покрытия гранулы используют для кормления или лечения жвачных животных.

Их приготовление более полно описывается с помощью следующих примеров, которые нельзя рассматривать как ограничивающие объем охраны изобретения.

Пример 1. В нагретом и снабженном магнитной системой перемешивания резервуара смешивают
80 г бутилацетата и
88 г стеариновой кислоты PRIFRAC 2981^® (выпускаемой в продажу фирмой UNICHEMA).

После достижения полного растворения стеариновой кислоты к смеси добавляют: 22 г сополимера 2-винил-пиридина (57 мас.) со стиролом (43 мас.).

Этот сополимер характеризуется характеристической вязкостью 1,36 дл/г (измерена при 25^oC в виде раствора в диметилформамиде, при концентрации 0,5 г сополимера на 100 мл).

После нагревания в течение нескольких минут около 90-100^oC получают гомогенный раствор.

В другой резервуар емкостью 2 л загружают 495 г деминерализованной воды, затем добавляют 4,2 мл водного 10%-ного раствора гидроксида натрия.

Содержимое резервуара затем нагревают около 85^oC и перемешивают с помощью аппаратуры типа POLYTRON при 11000 оборотов в минуту. Затем в течение 7 мин добавляют полученный выше органический раствор, предварительно помещенный в капельную воронку, поддерживаемый при 95^oC.

При окончании приливания полученную эмульсию разбавляют 495 г деминерализованной воды и перемешивают с помощью POLYTRON в течение еще примерно 4 мин.

Практически все имеющееся в эмульсии количество бутилацетата затем удаляют следующим образом: эту смесь выдерживают при перемешивании с помощью магнитной мешалки и кипении до тех пор, пока не зарегистрируют потерю в весе при выпаривании, равную 34 мас. от первоначальной эмульсии. По окончании операции весовое содержание в смеси сухого экстракта доводят до 10% путем разбавления деминерализованной водой.

Путем хроматографического анализа в газовой фазе затем устанавливают, что остаточная весовая концентрация бутилацетата в эмульсии ниже 0,15% Эмульсия сохраняется 18 ч при 70-75^oC, при перемешивании с помощью магнитной мешалки перед тем, как ее использовать.

В аппарат для пульверизации UNIGLATT^®, снабженный системой WURSTER, загружают 500 г сферических гранул среднего диаметра 2 мм и содержащих 57% хлоргидрата лизина и 16% метионина.

Эмульсию, поддерживаемую при 87^oC и осторожном перемешивании, пульверизуют в псевдоожиженном слое на гранулы, причем условия пульверизации следующие:
дебит псевдоожижающего воздуха 130 м³/ч
температура воздуха псевдоожижения (выход) 37^oC
давление пульверизуемого воздуха 1,5 бара
температура пульверизуемого воздуха 83^oC
дебит эмульсии 12 мл/мин
продолжительность пульверизации 51 мин
Степень покрытия, достигаемая за счет таким образом нанесенной пленки, оценивается согласно тесту ин витро, состоящему в перемешивании определенного количества покрытых гранул в водном буферированном при рН,6 и поддерживаемом при 40^oC растворе. Осуществляют определение количества хлоргидрата лизина, выделенного в среде спустя 6 и 24 ч. Результаты приведены в таблице.

Пример 2. Воспроизводят пример 1 со следующими изменениями:
удаляют бутилацетат выпариванием вплоть до констатации весовой потери эмульсии, равной 47% от начального веса;
после выпаривания бутилацетата эмульсию снова не разбавляют, чтобы сохранить содержание сухого экстракта 20 мас. для покрытия;
весовая концентрация остаточного бутилацетата после выпаривания ниже 0,2% (по хроматографическому анализу в газовой фазе);
эмульсию используют немедленно после ее приготовления для реализации покрытия аминокислот в условиях, идентичных таковым, которые описаны в примере 1;
продолжительность пульверизации только 34 мин для дебита эмульсии 9,3 мл/мин.

Получают гранулы, имеющие хорошую устойчивость в водной среде при рН=6 и при 40^oC (таблица).

Пример 3. В качестве сравнительного примера воспроизводят строго пример 1, но без фазы выпаривания и хранения. Полученную эмульсию используют немедленно после ее приготовления для покрытия ранул вышеописанных аминокислот.

Пример 4. Для того, чтобы показать, что удаление органического растворителя приводит к более стабильным эмульсиям, воспроизводят строго пример 3 и хранят эмульсию в течение 19 ч при 72^oC перед ее использованием для реализации покрытия в тех же условиях, что и в примере 1.

Плохое качество продукта (таблица) указывает на меньшую стабильность эмульсии по сравнению с таковой примера 1.

Пример 5. В результате, нагреваемом и снабженном магнитной системой перемешивания, смешивают:
80 г бутилацетата,
88 г стеариновой кислоты PRIFRAC^® 2981.

После полного растворения стеариновой кислоты к смеси добавляют 22 г сополимера 2-винилпиридина (70 мас.) со стиролом (30 мас.). Затем сополимер характеризуется своей характеристической вязкостью (μ)_хар.= 1, 20 дл/г (при 25^oC, в виде раствора в диметилформамиде, при концентрации 0,5 г на 100 мл).

После нагревания в течение нескольких минут при 90-100^oC получают гомогенный раствор.

В другой резервуар емкостью 2 л загружают 495 г деминерализованной воды, в которую добавлено 4,2 мл водного 10%-ного раствора гидроксида натрия.

Содержимое этого резервуара затем нагревают при 85^oC и перемешивания с помощью турбины аппарата типа POLYTRON, вращающейся со скоростью 11000 оборотов в минуту.

Затем в течение 7 мин добавляют предыдущий органический раствор, предварительно загруженный в капельную воронку, поддерживаемый при 95^oC.

После приливания полученную эмульсию разбавляют 104 г деминерализованной воды и перемешивают в течение еще 4 мин с помощью турбины POLYTRON.

Почти все количество бутилацетата, присутствующее в эмульсии, затем удаляют следующим образом.

Резервуар, в котором эмульсия поддерживается при перемешивании магнитной мешалкой, снабжают дистилляционной колонкой, нисходящим холодильником и приемником.

После перегонки при атмосферном давлении в приемнике собирают смесь, состоящую из двух жидких, несмешивающихся и прозрачных фаз, составляющих в целом 18% от первоначального веса эмульсии.

Весовое содержание сухого экстракта и таким образом полученной эмульсии составляет 21%
Остаточная концентрация в ней бутилацетата, определенная путем газожидкостной хроматографии, составляет 0,05%
Эмульсию хранят 19 ч при 70-75^oC при осторожном перемешивании с помощью магнитной мешалки перед ее пульверизацией в аппарате для пульверизации UNIGLATT^®, снабженном системой WURSTER и заполненным гранулами аминокислот, идентичными таковым примера 1.

В процессе пульверизации поддерживают перемешиванию нагретой при 87^oC эмульсии.

Условия пульверизации следующие:
дебит воздуха псевдоожижения 130 м³/ч
температура воздуха псевдоожижения (выход) 37^oC
давление воздуха при пульверизации 1,5 бара
температура воздуха для пульверизации 87^o C
дебит эмульсии 9 мл/мин
продолжительность пульверизации 39 мин
Полученные гранулы характеризуются таким же образом, как и в предыдущих примерах. Эти результаты указаны в таблице.

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, к покрытию лекарственных и/или кормовых веществ. Покрытие наносят пульверизацией композиции, полученной смешиванием 60-97 об.% водной фазы с 3-40 об.% органической. Композиции при нанесении содержит не более 0,5 мас.% органического растворителя. Способ позволяет получать целевой продукт, не содержащий органический растворитель, и упростить процесс нанесения покрытия. 1 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула