Способ получения алкиловых @ - @ эфиров 4- @ - @ -алкоксиацетоуксусной кислоты - SU1217251A3

Описание

f-1

Изобретение относится к способу получения алкиловых эфиров 4-С |--С д-алкоксиацетоуксусной кислоты , которь е могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для получения лекарств.

Цель изобретения - повышение производительности процесса.

Пример, 77,4 г (1,43 моль) метилата натрия (97%-ного ) взвешивают в 100 г ацетонитрила при комнатной температуре, В эту тщательно перемешиваемую суспензию через ка- дельную воронку со счетчиком капель в течение 5-6 мин по каплям добавляют в атмосфере N 101,9 (0,67 моль) 97,5-% ного метилового эфира 4-хлор- ацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфир: алкоголят 1:2,13), Температура поднимается, ее выдерживают путем охлаждения в диапазоне 68-70 С. Как только прекращается выделение тепла, подачу охлаждающей воды отключают и подают горячую воду 70 С с целью подогрева. Эту кашицу цвета горчицы перемешивают дальше при 70 С в течение 24-25 мин и затем медленно добавляют с перемешива- в охлаждаемый ледяной баней раствор из ,6 г ледяной уксусной кислоты и 215 г воды. Одновременно с помощью бюретки по каплям добавляют 37з4%-н:/ю соляную кислоту, рН при этом выдерживают с помощью стеклянного электрода в пределах 4,5-8. К концу процесса нейтрализации рН устанавливается в пределах 6,1 i 0,1„ Для нейтрализации требу1ется 56,4 мл соляной кислоты (37,4%-ной), Во время нейтрализации температуру выдер- .живают в пределах 30-35 С, Смесь помещают в разделительную воронку, после небольшого срока слои отделяют Водный слой единожды экстрагируют 200 мл ацетонитрила и затем дважды п 100 мл ацетонитрила. Соединенные оргнические фазы упаривают в выпарном ротационном аппарате при 30-35 С и давлений 20 торр до постоянного веса Выпаренный растворитель регенерируют и применяют для следующей порции Сырьевой продукт перегоняют при 0,5- 1,5 торр/90 с, получая метиловый эфир 4-галогенацетоуксусной кислоты, Выход 89,8 г, что равно 91,7% в пересчете на используемый сложный эфир Содержание продукта составляет 98,8% Производительность при общей длитель ности реакции около 30 мин - 1,83 моль/ч

12

Пример 2, 103,6 г (1,52 моль) метилата натрия взвешивают в 143 г ацетонитрила при комнатной температуре . В эту взвесь в атмосфере Ng

в течение 6-7 мин по каплям добавляют 108,6 г (0,66 моль) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алко- голята 1:2,3). Температура слегка

поднимается и ее выдерживают в течение 26-30 мин при 66-7l c,

При обработке аналогично примеру 1 получают 103,9 г (90,4%) эфира 4-этоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 98,5%, Производительность при общей длительности реакции около - 35 мин 1,55 моль/ч.

И р и м е р 3. 84,6 г (1,60 моль)

метилата натрия взвешивают при 15 С в 180 мл ацетонитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота Б течение 5-6 мин 101,9 г (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной

кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2,38). Температура слегка повьшается и ее выдерживают в течение 23-26 мин при 60 С. При обработке аналогично примеру 1 получают 86,2 г (88,0%) эфира 4-меток- сиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 98,9%. Производительность при общей длительности реакции около 30 мин 1, 76 моль/ч.

Пример 4, 77,4 г (1,43 моль) метилата натрия взвешивают при комнатной температуре в 100 г ацетонитрила . В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение 5-6 мин 101,9 г (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кисло ты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2,13). Температура

слегка повьш1ается и ее выдерживают в течение 24-25 мин при 80 С. При

обработке аналогично примеру 1 получают 82,15 г (83,9%) эфира 4-ме- токсиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 98,9%. Производительность при общей длитель

ности реакции около 30 мин 1 ,70 моль/ч, П р им е р 5. 77,4 г (1,43 моль) метилата натрия при комнатной температуре взвешивают в 117 г пропионит- рила, В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение 5-6 мин 101,9 г (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и

3

алкоголята 1:2,13). Температура слег ка повышается и ее выдерживают в течение 24-25 мин при 7U°C. При обработке аналогично примеру 1 получают 88,4 г (90,3%) эфира 4-метоксиацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 99,1%, Производительность при общей длительности реакции около 30 мин 1,80 моль/ч.

Пример 6. 77,4 (1,43 моль) метилата натрия взвешивают при комнатной температуре в 116 г изобути- ронитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5-6 мин 101,9 г (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2,13). Температура слегка повьшается и ее выдерживают в тече- ние 24-25 мин при . При обработке аналогично примеру 1 получают 77,0 г (78,7%) эфира 4-метокси- ацетоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 97,6%. Производи- тельность при общей длительности реакции около 30 мин 1,57 моль/ч.

Пример 7. 86,4 (1,60 моль) метилата натрия взвешивают в 150 мл тетрагидрофурана при комнатной тем- пературе. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение 5-6 мин 101,9 г (0,67 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2,31). Температура слегка повышается и ее выдерживают в течение 26-29 мин при 62-65°С. При обработке аналогично примеру 1 получают 81,2 г (83%) эфира 4-метоксиаце тоуксусной кислоты с содержанием основного вещества 99%. Производительность при общей длительности реакции около 35 мин 1,51 моль/ч.

Пример 8.147,4 г (1,53 мол бутилата натрия взвешивают при комнатной температуре в 150 г ацето- нитрила. В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение 5-6 мин 130,0 (0,67 моль) бутилового эфира 4-хлорадетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2,28). Температура слегка повьш1ается и ее вьщерживают в течени 30 мин при 69-71 с. При обработке аналогично примеру 1 получают 137,1 (88,9%) эфира 4-бутоксиацетоуксус- ной кислоты с содержанием основного вещества 97,8%. Производительность

s 0 5

о

5

5

51

при общей длительности реакции около

35 мин 1,52 моль/ч.

Пример 9. Аналогично примеру 1, 148,7 г (0,66 моль) метилового эфира 2-этил-4-бромацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 163,4 г (2,33 моль) метилата калия (молярное соотношение эфира и алкого лята 1:3,5) в 250 мл пропионитрила в течение 1,5 ч при 50 С. Получают метиловый эфир 2-этил-4-метоксиацето- уксусной кислоты с выходом 80,4 г, что соответствует 69,3% в пересчете на использованный метиловый эфир 2-этил-4-бромацетоуксусной кислоты. Содержание основного вещества 94,6%. Производительность при общей длительности реакции около 90 мин 0,46 моль/ч.

П р им е р 10. 1,761 г (14 ммоль) гексилата натрия с содержанием основного вещества 94,1% взвешивают в 15 мл изобутиронитрила при 10 С. В эту тщательно перемешиваемую взвесь в течение 2 мин по каплям добавляют в атмосфере аргона 1,346 г (6,98 ммоль) трет-бутиловбгс эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:2). Температура слегка повышается и ее выдерживают при 78 С с помощью соответствующего подогрева. Коричневую реакционную смесь 34 мин выдерживают при этой температуре и затем за счет введения раствора в таковой рассчитанного количества калийдигидрофос- фата в 50 мл воды подвергают нейтрализации и перерабатывают аналогичным способом. Получают 1,275 г трет - бутилового эфира 4-гексилоксиацето- уксусной кислоты, что соответствует выходу 68,7% в пересчете на использованный трет -бутиловый эфир 4-хлорацетоуксусной кислоты. Содержание продукта равняется 92,8%. Производительность при общей длительности реакции около 35 мин 1,18 моль/ч.

Пример 11. Аналогично примеру 1 134,6 мг (0,698 ммоль)трет - бутилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 399,7 мг (1,3 ммоль) калиевой соли стеарилового спирта (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:1,86) в 12 мл изобутиронитрила при 100 С Б течение 26 мин. Получают 0,19 г (34,1%) трет -бутилового эфира 4-октадецилоксиацетоуксус- ной кислоты с содержанием основного вещества 93,6%. Производительность

при общей длительностей реакции около 26 мин 0,80 моль/ч.

Пример 12. Аналогично примеру 1 181,3 г (0,68 моль) изопропи- лового 2-изопропил-4-бромацетоуксус- ной кислоты подвергают взаимодействию в 180 г адетонитрила с 157,9 (1,92 моль) натрий изопропилата (молярное соотношение эфира и алкого лята 1:2,82) при 91 С (продолжительность реакции 12 мин). Получают 133,0 г изопропилового эфира 2-иЭо- пропил-4-изопропилоксиацетоуксусной кислоты, что соответствует выходу 81,7% в пересчете на использованный эфир. Содержание продукта 94%. Производительность при общей длительности реакции около 12 мин 4,10 моль/ч.

Пример 13. Аналогично примеру 1 1,570 г (7,2 ммоль) зтило- вого эфира 2(3-метил-бут-3-ен-1-ил) -4-хлорацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 3,926 г (72,6 ммоль) этилата натрия Смоляр- ное соотношение эфира и алкоголята 1:10) в 445 г ацетонитрила при 80 С в течение 27 мин. Получают 1,279 г этилового эфира 2-(3-метил-бут-3-ен- -1-ил)-4-этоксиацетоуксусной кислоты , что соответствует выходу 78,8% Содержание продукта 97,6%. Производительность при общей длительности реакции около 27 мин 1,75 моль/ч.

Пример 14. Аналогично примеру 10 229,0 мг (0,965 ммоль) бутилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты обрабатывают 351,6 мг (1,566 ммоль) калиевой соли лаурило- вого спирта (молярное соотношение эфира и алкого.лята 1 :1 ,6) в пропио- нитриле при 97 С в течение 37 миНо Выход 195,3 мг, что соответствует 59,1% в пересчете на использованный сложный эфир. Содержание продукта 97,9%. Производительность при общей длительности реакции около 37 мин 1,00 моль/ч.

Пример 15. Аналогично примеру 1 21,53 г (0,067 моль) метилового эфира 2-додецил-4-хлорацетоуксус- ной кислоты подвергают взаимодействию с 35,661 г (0,66 моль) мети- лата натрия (молярное соотношение эфира и алкоголята 1:9,85) в 85 мл ацетонитрила при 50°С в течение 80 мин. Получают 15,8 г, что соответствует 74,7% в пересчете на использованный сложный эфир метилового эфира 2-додецил-4-метоксиацето к- сусной кислоты. Содержание продукта 98,1%. Производительность при общей длительности реакции около

80 мин 0,56 моль/ч.

Пр им е р 16. 77,4 г (1,43 моль) метилата натрия взвешивают в 100 г ацетонитрила при комнатной темпера ГУР эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение 5-6 мин 107,65 г (0,715 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (молярное соотношение алкогол ята и эфира 2,0:1). Температура слегка повьшаается и ее выдерживают при 70 С в течение 26-28 мин. При обработке аналогично примеру 1 получают 78,8 г (75,4%) 4-метоксиацетоуксусного эфира с содержанием основного вещества 97,6%. Производительность при общей длительности реакции около 32 мин 1,41 моль/ч.

Пример 17. 54,03 (1,0 моль)

метилата натрия взвешивают в 80 г ацетонитрила при комнатной температуре . В эту взвесь по каплям добавляют в атмосфере азота в течение

5-6 мин 15,06 г (0,1 моль) метилового эфира 4-хлорацетоук сусной кислоты (молярное соотношение алкоголята и сложного эфира 10:1). Температура слегка повьш1ается и ее выдерживают при 70°С в течение 20-24 мин. При обработке аналогично примеру 1 получают 9,4 г (64,3%) 4-метоксиаце- тоуксусного эфира с содержанием основного продукта 96,7%. Производительность при общей длительности реакции около 27 мин 1,43 моль/ч.

Реферат