Арилкарбоксамидные производные n-бензодиоксолила, n-ензодиоксанила и n-бензодиоксепинила и содержащие их фармацевтические композиции - RU2005115965A

Реферат

1. Соединение формулы I

в которой А и В независимо представляют собой необязательно замещенное фенильное ядро; или необязательно замещенное пиридильное ядро;

Т представляет собой необязательно замещенное, насыщенное или ненасыщенное ароматическое карбоциклическое ядро; необязательно замещенное, насыщенное или ненасыщенное ароматическое гетероциклическое ядро; или

Т представляет собой насыщенное или ненасыщенное ароматическое карбоциклическое ядро, которое является приконденсированным к ядру А, и является необязательно замещенным и связанным с двумя соседними атомами углерода, относящимися к ядру А;

R представляет собой атом водорода; необязательно замещенную насыщенную алифатическую углеводородную группу; или необязательно замещенную, насыщенную или ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу;

n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5;

радикалы X_i и Y_i являются независимо выбранными из атома водорода; атома галогена; необязательно замещенной, насыщенной или ненасыщенной алифатической углеводородной группы; необязательно замещенного, насыщенного или ненасыщенного ароматического карбоциклического ядра; a-u¹-COOL группы, в которой и представляет собой связь или алкиленовую группу, а L представляет собой необязательно замещенную насыщенную алифатическую углеводородную группу или необязательно замещенную, насыщенную или ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу; -u²-SiR¹R²R³, в которой u² представляет собой связь, алкиленовую группу или алкиленоксигруппу, в которой атом кислорода является связанным с Si, a R¹, R² и R³ независимо представляют собой необязательно замещенную насыщенную алифатическую углеводородную группу; -u³-OW, в которой u³ представляет собой связь или алкиленовую группу, a W может представлять собой атом водорода или является таким, как определено выше для L; u⁴-CO-G, в которой u⁴ представляет собой связь, алкиленовую группу или алкиленоксигруппу, в которой атом кислорода является связанным с карбонильной группой, a G является таким, как определено выше для L; -u⁵-CO-NH-J, в которой u⁵ представляет собой связь, алкиленовую группу или алкиленоксигруппу, в которой атом кислорода является связанным с карбонильной группой, a J является таким, как определено выше для L; или радикал Xi и радикал Yi оба присоединены к одному и тому же атому углерода и вместе с этим атомом углерода представляют необязательно замещенное насыщенное карбоциклическое ядро; а также их фармацевтически используемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смесь во всех соотношениях.

2. Соединение в соответствии с п.1, в котором А и В представляют собой необязательно замещенный фенил.

3. Соединение в соответствии с п.1, в котором В представляет собой необязательно замещенный фенил, а А представляет собой необязательно замещенный пиридил.

4. Соединение в соответствии с любым из предыдущих пунктов, которое характеризуется тем, что представляет собой необязательно замещенное моноциклическое или бициклическое арильное ядро; насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое ароматическое гетероциклическое ядро, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом указанное ядро является замещенным одним или более радикалами, выбранными из оксо, атома галогена, алкила, который является необязательно галогенированным и/или необязательно прерванным одним или более атомами кислорода или серы; -alk¹-O-CO-R⁴, где alk¹ представляет собой алкиленовый радикал, a R⁴ представляет собой алкил или алкиламино; -alk²-СО-O-R⁵, где alk² представляет собой алкиленовый радикал, а R⁵ является таким, как определено выше для R⁴; -CO-R⁶, где R⁶ является таким, как определено выше для R⁴; гидроксиалкил; -alk³-TT-Q, где alk³ представляет собой алкилен, ТТ представляет собой О или NH, a Q представляет собой необязательно замещенное арилалкильное ядро; необязательно замещенный гетероарилалкил; -СО-К, где К представляет собой алкил или алкокси; или -SO₂-K, где К является таким, как определено выше; -alk⁴-O-CO-NH-alk⁵, где -alk⁴ и alk⁵ независимо представляют собой алкилен; аминоалкил; гидроксиалкил, гетероарилалкил, предпочтительно имидазолилалкил; и алкенил.

5. Соединение в соответствии с п.1, которое характеризуется тем, что R выбран из Н и алкила.

6. Соединение в соответствии с п.1, которое характеризуется тем, что n равно 1, 2 или 3.

7. Соединение в соответствии с п.1, которое характеризуется тем, что радикалы Xi и Yi независимо выбраны из атома водорода; атома галогена; алкильной группы, которая является необязательно прерванной одним или более атомами кислорода или серы; гидроксиалкильной группы; -COOL, в которой L является таким, как определено в пункте 1; -alk³-SiR¹R²R³, где alk³ представляет собой алкилен, а R¹, R² и R³ являются такими, как определено в пункте 1; -alk⁴-O-CO-alk⁵, где alk⁴ и alk⁵ независимо представляют собой алкил; -alk⁶-O-CO-NH-alk⁷, где alk⁶ и alk⁷ независимо представляют собой алкил.

8. Соединение в соответствии с п.1, которое характеризуется тем, что А представляет собой фенил, который является необязательно замещенным галогеном, алкилом или алкокси, и тем, что В представляет собой фенил, который является необязательно замещенным галогеном, алкилом или алкокси.

9. Соединение в соответствии с п.1, которое характеризуется тем, что А представляет собой пиридил; В представляет собой фенил; n представляет собой 1, 2 или 3; R представляет собой Н; а радикалы Xi и Yi представляют собой атом водорода или атом фтора.

10. Соединение в соответствии с п.1, которое характеризуется тем, что радикалы Xi и Yi, присоединенные к одному и тому же атому углерода, являются идентичными и оба представляют собой атом водорода или оба представляют собой атом фтора.

11. Соединение в соответствии с п.1, которое характеризуется тем, что Т представляет собой ядро, выбранное из фенила, пирролила, фталимидила и сукцинимидила, при этом указанное ядро является необязательно замещенным одним или более радикалы, выбранными из

алкила, который является необязательно галогенированным и/или необязательно прерванным одним или более атомами кислорода или серы;

alk¹-O-CO-R⁴, где alk¹ представляет собой алкиленовый радикал, а R⁴ представляет собой алкил или алкиламино;

alk²-CO-O-R⁵, где alk² представляет собой алкиленовый радикал, а R⁵ является таким, как определено выше для R⁴;

CO-R⁶, где R⁵ является таким, как определено выше для R⁴;

гидроксиалкила;

гетероарилалкила, предпочтительно имидазолилалкила; и

алкенила.

12. Соединение формулы I в соответствии с п.1, выбранное из

-5-(4'-трифторметилбифен-2-илкарбониламино)-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола;

-5-(4'-изопропилбифен-2-илкарбониламино)-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола;

-5-(4'-метоксибифен-2-илкарбониламино)-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола;

-5-(4'-трифторметоксибифен-2-илкарбониламино)-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола;

-5-(4'-изопропилбифен-2-илкарбониламино)бензо[1,3]диоксола;

-5-(4'-этил-3-метилбифен-2-илкарбониламино)-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола;

-5-(4'-этиламинокарбонилоксиэтилбифен-2-илкарбониламино)-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола;

-5-(4'-трифторметокси-3-метилбифен-2-илкарбониламино)-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола;

-5-(4'-метоксикарбонилэтилбифен-2-илкарбониламино)-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола;

-(3-метоксиметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)амида 4'-изопропилбифенил-2-карбоновой кислоты;

-7-[(4'-изопропилбифенил-2-карбонил)амино]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметилэтилкарбамата;

-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)амида 4'-этилбифенил-2-карбоновой кислоты;

-бензо[1,3]диоксол-5-иламида 4'-трифторометоксибифенил-2-карбоновой кислоты;

-(2,2-дифторбензо[1, 3]-диоксол-5-ил)амида4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-2-карбоновой кислоты;

-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)амида 4'-изобутилбифенил-2-карбоновой кислоты;

-(2, 2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)амида 4'-(2-метилпропенил)бифенил-2-карбоновой кислоты;

-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)амида 6-хлор-4'-изопропилбифенил-2-карбоновой кислоты;

-(2,2-дифторбензо-[1,3]диоксол-5-ил)амида 6-хлор-4'-трифторметоксибифенил-2-карбоновой кислоты;

-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)амида 4'-(2-бензилоксиэтил)-6-метилбифенил-2-карбоновой кислоты;

-(2, 2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)амида 6-метокси-4'-трифторометоксибифенил-2-карбоновой кислоты;

-(2-метоксиметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)амида 6-метил-4'-трифторометоксибифенил-2-карбоновой кислоты;

-6-[(6-метил-4'-трифторметоксибифенил-2-карбонил)амино]-2, 3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметилэтилкарбамата;

-2-[6'-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-илкарбамоил)-2'-метилбифенил-4-ил]этилэтилкарбамата;

-бензо[1, 3]диоксол-5-иламида 4'-этилбифенил-2-карбоновой кислоты.

13. Способ получения соединений формулы I, как определено в любом из пп.1-12, который характеризуется тем, что карбоновую кислоту формулы II

в которой А и Т являются такими, как определено в одном из пп.1-12, необязательно в активированной форме, с амином формулы III

в которой R, Xi, Yi, n и В являются такими, как определено в любом из пп.1-12.

14. Способ получения соединений формулы I, в которых R представляет собой необязательно замещенную насыщенную алифатическую углеводородную группу; или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, при этом указанный способ включает реакцию аминогруппы, присоединенной к ядрам А и В соответствующего соединения формулы I, в котором R представляет собой атом водорода с приемлемым электрофильным сайтом.

15. Соединение формулы XXI а

в которой

16. Соединение в соответствии с п.15, в котором

17. Соединение формулы XIVa

в которой

18. Соединение в соответствии с п.17 формулы XIVa, для которого

19. Соединения формулы IIb

в которой Р выбран из -OCF₃ при условии, что

20. Соединение в соответствии с п.19 формулы IIb, выбранное из

-6-метил-4'-трифторметоксибифенил-2-карбоновой кислоты;

-6-метокси-4'-трифторметоксибифенил-2-карбоновой кислоты;

-6-хлор-4'-трифторметоксибифенил-2-карбоновой кислоты;

-4'-изобутирилбифенил-2-карбоновой кислоты;

-4'-(2-ацетоксиэтил)бифенил-2-карбоновой кислоты;

-4'-(2-метоксикарбонилэтил)бифенил-2-карбоновой кислоты;

-4'-(2-этилкарбамоилоксиэтил)бифенил-2-карбоновой кислоты;

-4'-(2-этилкарбамоилоксиэтил)-6-метилбифенил-2-карбоновой кислоты;

21. Соединения формулы IIId

в которой r представляет собой (С₁-С₆)алкил, предпочтительно метил, и NH₂ расположен в положении 6 или 7, за исключением 2-этоксиметил-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-7-иламина.

22. Соединение в соответствии с п.21 формулы IIIc, выбранное из

-3-метоксиметил-2,3-дигидробензо[1, 4]диоксин-6-иламина и

-2-метоксиметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламина.

23. Соединения формулы XIa

в которой r представляет собой (С₁-С₆)алкил, предпочтительно метил, и NO₂ расположен в 6 или 7 положении, за исключением 2-этоксиметил-7-нитро-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксина.

24. Соединение формулы XIa в соответствии с п.23, выбранное из:

-2-метоксиметил-7-нитро-2, 3-дигидробензо[1,4]диоксина,

-2-метоксиметил-6-нитро-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина.

25. Соединение формулы IIIe

в которой R¹, R² и R³ независимо представляют собой (С₁-С₆)алкил, а группа -NH₂ расположена в положении 6 или 7.

26. Соединение формулы IIIb в соответствии с п.25, выбранное из

-3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,3-дигидробензо[1, 4]диоксин-6-иламина и

-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламина.

27. Соединение формулы IVa

в которой R¹, R² и R³ независимо представляют собой (С₁-С₆)алкил; и группа NO₂ расположена в положении 6 или 7.

28. Соединение формулы IVa в соответствии с п.27, выбранное из

-трет-бутилдиметил(7-нитро-2,3-дигидробензо[1, 4]диоксин-2-илметокси)силана;

-трет-бутилдиметил(6-нитро-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)силана:

29. Фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений формулы I, как определено в любом из пп.1-12, в комбинации с одним или более наполнителями.

30. Применение соединения формулы I в соответствии с любым из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции для ингибирования микросомального белка переноса триглицеридов (МТР).

31. Применение в соответствии с п.29, которое характеризуется тем, что указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения гиперхолестеринемии, гиперглицеридемии, гиперлипидемии, панкреатита, гипергликемии, ожирения, атеросклероза и дислипидемии, ассоциированной с диабетом.