Способ получения сложных эфиров карбоновых кислот - SU1493102A3
Код документа: SU1493102A3
Описание
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложных эфиров карбоновых кислот, которое находят применение в пептидной химир; .
Цель изобретения - упрощение способа получения сложньк эфиров карбоновых кислот.
Примеры 1-10. Синтез аль- фа-галогенированных карбонатов.
Получают карбонаты в соответствии с одним или несколькими следующими методами. Результаты сведены в таблицу 1.
Метод А. За один прием прибавляют 12,35 г (0,05 моль) хлорфор- миата 1,2,2,2-тетрахлорэтила к раствору 5,75 г (0,05 моль) N-окси- сукцинимида в дихлорметане (50 мл). Смесь охлаждают до 0°С, после чего в нее по каплям вводят 4 г (0,05 мол) пиридина. По окончании присоединения оставляют смесь до приобретения ею температуры окружающей среды, а
затем перемешивают в течение 3 ч. Затем вводят 20 мл ледяной воды,отделяют органическую фазу, которую промывают столько раз 20 мл ледяной вод ы, сколько необходимо для того, чтобы рН не бьш больше кислым (в основном 3 или 4 раза) . Органическу фазу сушат на сульфате магния, выпаривают и получают твердое белое вещество, которое кристаллизуют в петролейном эфире. Получают 13,5 г (выход 83%) желаемого карбоната.Возможно исключить эту рекристаллизацию . В этом случае выход составляет 94%, а получаемый продукт имеет удовлетворительную чистоту.
Метод В. Действуют аналогично методу А, но заменяют пиридин на тpиэтшIa п н. Взаимодействие осуще- ствляют в течение 1 ч при , а затем в течение, еще 1 ч при температуре окружающей среды. Органическую фазу здесь промывают быстро насыщенным раствором NaHS04. После выпа ривания карбонат N-оксисукцинимида кристаллизуют в простом этиловом эфире (83%).
Метод С. Прибавляют 27 г (0,11 моль) хлорформиата 1,2,2,2-
-тетрахлорзтила к суспензии 18,4 г (0,1 моль) 2,4-динитрофенола в 150 мл бензола и 150 мл петролейног эфира. Осуществляют охлаждение до
0С, и прибавляют 11 г (0,11 моль) ,триэтиламина по каплям, поддерживая энергичное перемешивание. Перемеш - вание осуществляют в течение 4 ч
при 20 С, после чего проводят фильтрование через слой целита. Вьшари- вают растворители и получают 26 г (66%) белых кристаллов после промывания в небольшом количестве петролейного эфира.
Пример 11. Получение Н-(тре :-бyтилoкcикapбoнил)-L-aлaнинaтa Ы-сукцинимидил а.
Растворяют в 0,95 г (5 ммоль) Н-(трет-бутилоксикарбонил)-Ь-аланин и 0,66 мл (5,5 ммоль) N-метилморфо- :лина в 6 мл ТГФ, затем прибавляют смесь 1,8 г. (5,5 моль) карбоната сукцинимидйла и 1,2,2,2-тетрахлор- этила. Осуществляют перемешивание в течение 2 ч при 20 -С. Прибавляют приблизительно 25 мл этилацетата, быстр о промывают органическую фазу
1н. раствором НС1, затем раствором бикарбоната калия и дважды промыва
Q 5
0 5
0
с
0
д
0
5
ют водой. Высу1 1ииание осуществляют на сульфате магния, затем выпаривают . Остаток кристаллизуют в смеси этилацетатпетролейный эфир и получают 1,25 г (87%) белых кристаллов. Выпаривание маточных вод и кристаллизация позволяют рекуперировать еще О,1 г, что поднимает выход до 94%. F (точка плавления) 158°С, Со( 0 -50,7 (, диоксан).
Пример 12. Получение -(трет-бутилоксикарбонил)-КЕ-бензил- оксикарбонил)-L-лизината N-сукцини- мидила .
Прибавляют 1,64 г (5 ммоль) карбо- ната N-сукцинимидила и 1 , 2/2, 2-тет- рахлорэтила к раствору 1,9 г (5 ммоль) Nd -BOC-NE-z-лизинa и 0,7мл (5 ммоль) триэтилаг 1на в 15 мл ТГФ. Перемешивание проводят при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем прибавляют 20 мл этилацетата и промывают органическую фазу 0,5 н. раствором лимонной кислоты, затем трижды в 5%-ном растворе бикарбоната натрия и, наконец, в растворе, насы- ш,енного хлорида натрия. Сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха. Получают 2,03 i (85%) белых кристаллов . F 110°С, -21,51 (, диоксан).
Вычислено: С 56,79; Н 6,79; N 8,64.
С,зНэНэ080-5Н.20
Найдено: С 56,32; Н 6,44; N 8,77.
П р и м е р ы 13-29. Аналогично описанному в примере 1 или 2 получают другие сложные эфиры N-сукцинимидила . Все полученные результаты собраны в табл.2,
Пример 30. Получение N- -(трет-бутилоксикарбоНИЛ)-Ь-фенш1- аланината N-сукцинимидила.
К раствору 1,33 г (5 ммоль) ВОС- -L-фенилаланина в 6 мл ТГФ прибавляют 0,8 г безводного карбоната калия и 1,8 г карбоната 1,2,2,2-тет- рахлорэтила и N-сукцинимида. Перемешивают в течение 2 ч-при ,после чего обрабатывают аналогично примеру 11. Получают 1,15 г (63%) ВОС- -L-Phe-OSu, F 135 С.
Если используют 1 мл водного на- сьш1енного раствора карбоната калия вместо безводного карбоната калия, то получают 1,3 г (72%) указанного сложного эфира.
Пример 31. Получение N-трет-бути икарбо НИЛ глицина та N-сукци- нимидила.
Действуют аналогично указанному в примере 11, заменяя при этом ТГФ на ацетонитрил. Из 1,76 г ВОС-глици- на получают 2,1 г (77%) BOC-Gly-OSu F 158°С, (известная)
Пример 32. Получение N- -(трет-бутилоксикарбонил)-Ь-фенил- аланината N-сукцинимидила.
К раствору 1,33 г (5 ммоль) ВОС- -L-фенилаланина в 6 мл ТГФ прибавляют 0,66 мл N-метилморфолина и 1,11 г (5 ммоль) карбоната 1-хлорг этила и N-сукцинимидила. Осуществляю перемешивание в течение 16 ч при , после чего обрабатывают аналогично примеру 11. Получают 1,40 г (77%)BOC-L-Phe-OSu, F , о 3 D -16,6 (с 2, 2,диоксан).
Пример 33. Получение N- -(трет-бутилоксикарбонил)-Ь-аланина- та 2-х.порфенилхлорметила.
К раствору 0,95 г (5 ммоль) ВОС- -L-аланина и 0,66 кп N-метилморфолина в 6 мл ТГФ прибавляют 2,0 г кар- боната-2-хлорфенилхлорметила и N- -сукцинимидила. Перемешивание ведут в течение 1 ч 30 мин при 20 С, затем действуют аналогично примеру 11. Получают 1,25 г (90%) BOC-L-Ala-OSu, F 158-159 с, lcl. -49,5 (, диоксан).
Примеры 34-42. Получение сложных эфиров 2,4,5-трихлорфенила.
Эти эфиры получают аналогично примеру 11 или 12, используя карбонат 1,2,2,2-тетрахлорэтила и 2,4,5-трихлорфенила . Полученные результаты собраны в табл.3.
, Пример 43. Получение N- -трет-бутилоксикарбонил-Ь-аланината пентахлорфенила.
Действуют аналогично примеру 12, Из 0,84 г (5 ммоль) BOC-L-аланина и 2,27 г (5 ммоль) карбоната пентахлорфенила и 1,2,2,2-тетрахлорэтила получают 2,06 г (94%) белых кристап- лов (растворитель рекристаллизации - этилацетат-гексан), F 170 С, lcill° -24,47 (. CHClj), Ри9в Тбб С, Ы1 -22,2 (,1, СНС1з).
Пример 44. Получение N- -трет-бутилоксикарбонил-ЫЕ-бензилок- сикарбонил-1,-лизината пентахлорфенила .
0
Действуют анлпогичир примеру 12. Из 1,9 г No(-BOC-NE-z-L-лизин,l получают 2,4 г (77%) NC BOC-NE-Z-L-ЛИзин-ОРСР , F , -16,7 (с 1, CHClj), F,B 141V., : 1, -13,0 (с 4,99, CHClj).
П р и м е-р 45. Получение N- -трет-бутилоксикарбонил-Ь-фенилала- нината 4-нитрофенила.
Растворяют 0,73 г (2,75 ммоль) BOC-L-фенилаланина и 0,3 мл N-метилморфолина в 6 ui ТГФ и прибавляют в 87 г (2,5 ммоль) карбоната 1,2,2,2- -тетрахлорэтила и 4-нитрофенила.Перемешивание проводят в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем прибавляют 15 мл этилацетата и промывают в растворе нормальном соляной кислоты, а затем в насьпден- ном растворе хлорида натрия. Высушивание ведут на сульфате магния. Выпаривают насухо и кристаллизуют в 95%-ном этаноле. Получают 0,6 г 5 (62%) белых кристаллов, F , -20,9 (, ДМФ). F „38 132 С, -21 (, ДМФ).
Пример 46. Получение N- -трет-бутилоксикарбонил)-L-аланина- 0 та 2,4-динитрофенила,
Действуют аналогично примеру 45. Из 0,945 г (5 ммоль) N-BOC-L-алани- на получают 1,45 г (82%) N-BOC-L-Ala- -0-2,4-ДНФ кристаллического в 95%-ном этиловом спирте, F 95-96°С, Qo( 5 -51,5 (,2, ДМФ).
Примеры 47-54. Получение сложных эфиров пентафторфенила.
. Действуют аналогично примеру 1. Результаты собраны в табл.4,
П р и м е р ы 55. Получение N- -(трет-бутилоксикарбонил)-Ь-фенил- аланината пентафторфенила.
Действуют аналогично примеру 48, изменяя при этом растворитель реакции . Полученные результаты приведены табл.5.
П р и м е р ы 56. Примеры 56 и 57 иллюстрируют использование активных сложных эфиров аминсодержащих кислот в синтезе ди- и трипептидов). Получение Н-(ВОС-Ъ-фенилаланинглици- ната этил) BOC-Phe-Gly-OEt).
К раствору 0,86 г (2 ммоль) N-(t- -бутоксикарбонил)-L-фенилаланината пентафторфенила, полученного по примеру 48 в 10 МП диоксана, одновременно прибавляют 0,28 г (2,2 ммоль) этилглицината (хлоргидрата) и
0
5
0
5
0,31 г (3 ммоль) триэтиламина. Осуществляют перемешивание в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляют 10 мл этил- ацетата и промывают водными растворами 0,1 и. соляной кислоты, бикарбоната калия и хлорида натрия. Сушат на сульфате магния, затем выпаривают . Растворяют остаток в смеси 4/6 этилацетат-гексан, после чего фильтруют на двуокиси кремния. После выпаривания получают 0,53 i (76%)
зуют в
смеси этилапетат-гексан, F in-nS C, -24,6 (с 1,
120 С, -26 (с 1,
10
BOC-Phe-Gly-OEt, F
8,9 С,
и
EtOH), Г„эв EtOH).
Пример 58. Получение 2,2-ди- метилакрилата N-сукцинимидила.
К 0,5 г 2,2-диметилакриловой кислоты , взятой в 1 5 М.Г1 ТГФ, прибавляют 1,63 г карбоната 1,2,2,2-тетрахлор- этила и N-сукцинимидила и 0,7 мл триэтиламина. Осуществляют перемешивание в течение 2 ч при 20°С,после чего промывают растгзором хлорида
-4,8 (с 5,0, EtOH), F иэв 89,5 С,,с натрия. Сушат на сульфате магния,за (JO. - -
Co/J -4,2 (с 5, EtOH).
Пример 57. Получение N- -бензилоксикарбонил-пролинил-глицил- глицинат этила
тем растворитель выпаривают. Получают 0,6 эфира. WIN Ml
г (56%) желаемого сложного
(CDC1
TMS): 2,05 (S, CHj); 8 (S, СН,СН); 5,9
z-Pro-GlyOH- z-PrO-Gly-OPFP
-PrO-Gly-Gly-OEt
zПрибавляют 1,4 г (3,6 ммоль) карбоната 1,2,2,2-тетрахлорэтила и пентафторфенила к раствору 1,07 г (3,6 ммоль) N-бензилоксикарбонил-про- линил-глицина и 0,4 мл N-метилморфо- лина в 5 мл диоксана. Проводят перемешивание в течение 1 ч при 20 С, после чего действуют аналогично примеру 55. Получают 0,82 г (45%) z-Pro-Gly-OPFP, Со -36,8 (с 1, диоксан).
Растворяют эти 0,8 г в 10 нл диоксана , затем одновременно прибавляют 0,23 г (1,8 ммоль) хлоргидрата этилглицината и 0,24 г триэтиламина. Затем действуют аналогично- примеру 55. Получают 0,55 г (94%) z-Pro-Gly-Gly-OEt , F 95-96°С, о( -21,4 (с 1, EtOH), который рекристаллизуют в
смеси этилапетат-гексан, F in-nS C, -24,6 (с 1,
120 С, -26 (с 1,
EtOH), Г„эв EtOH).
Пример 58. Получение 2,2-ди- метилакрилата N-сукцинимидила.
К 0,5 г 2,2-диметилакриловой кислоты , взятой в 1 5 М.Г1 ТГФ, прибавляют 1,63 г карбоната 1,2,2,2-тетрахлор- этила и N-сукцинимидила и 0,7 мл триэтиламина. Осуществляют перемешивание в течение 2 ч при 20°С,после чего промывают растгзором хлорида
тем растворитель выпаривают. Получают 0,6 эфира. WIN Ml
г (56%) желаемого сложного
(CDC1
0
2,2 (S, CHj),
5
0
5
0
TMS): 2,05 (S, CHj); 8 (S, СН,СН); 5,9
(м, н-с).
Пример 59. Получение 2-тио- фенкарбоксилатгг N-сукцииимидила.
Действуют аналогично предыдущему примеру. Из 0,64 г 2-тиофенкарбо- новой кислоты получают 0,62 г (51%), F 140-1424.
RMN (CDClj, TMS): 2,8 (CH,CH,)i 7,0-7,2 (M, H-C),- 7,6 (M, H-C ); 7,8 (M, H-C).
Предлагаемый способ позволяет получать сложные .эфиры карбоновых кислот более простым,более экономичным методом и с выходом цо 98% против 30% в известном способе. Упрощение процесса достигается за счет использования альфа-хлоркарбонатов и проведения процесса в инертном органическом растворителе в присутствии акцептора галоидоводородной кислоты. При этом процесс идет с разрь ром связи по схеме
Реферат
Изобретение касается замещенных эфиров ,в частности, соединений общей формулы 1: R1-O-C(O)-Y, где Y- остаток кислоты - 2,2-диметакриловой, 2-тиофенкарбоновой или N-защищенной аминокислоты формул BOC-A при A=ALA, PHE, GLY, VAL, PRO, TYR, MET, SER, TRP, Z=LYS, (OBZL)SER, (OBZL)THR, (OBZL)TYR, (OBZL)GLY, CYS, (SBZL)CYS, DNP=HIS, (OBZL)LYS
Z-A при A-ALA, PRO, MET
F-MOC-A при A-ALA, PRO, PHE
R1--N-C(O)-CH2-CH2-C=O, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,5-трихлорфенил, пентахлорфенил, пентафторфенил, N-NO2-C6H4, 2,4-динитрофенил, -N-N=N-C=CH-CH=CH=CH - полупродуктов для синтеза пептидов. Цель - упрощение процесса. Последний ведут из соответствующих α-хлоркарбоната и кислоты формул П и Ш:R1-O-C(O)-OCHCL-R2 (П) и Y-C(O)-OH (Ш), где R1 и Y - см.выше, R2-CCL3, C2-C5-алкил или 2-хлорфенил, в среде инертного органического растворителя в присутствии акцептора HCL. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, диметилформамид или метанол, а в качестве акцептора - триэтиламин или N-метилморфолин. Способ обеспечивает высокий выход целевого продукта (90-99%). 2 з.п. ф-лы, 4 табл.
Формула
