Композиции и способы лечения рака - RU2019121922A

1. Соединение, имеющее формулу:

где

R¹ независимо представляет собой -OR^1D, галоген, CX¹₃, -CHX¹₂, -CH₂X¹, OCX¹₃, -OCH₂X¹, OCHX¹₂, CN, SO_n1R^1D, SO_v1NR^1AR^1B, NHC(O)NR^1AR^1B, N(O)_m1, NR^1AR^1B, C(O)R^1C, C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, NR^1ASO₂R^1D, NR^1AC(O)R^1C, NR^1AC(O)OR^1C, NR^1AOR^1C, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; два соседних заместителя R¹ могут быть необязательно объединены с образованием замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, или замещенного или незамещенного гетероарила;

R² независимо представляет собой -CX²₃, галоген, -CHX²₂, -CH₂X², OCX²₃, -OCH₂X², OCHX²₂, CN, SO_n2R^2D, SO_v2NR^2AR^2B, NHC(O)NR^2AR^2B,N(O)_m2, NR^2AR^2B, C(O)R^2C, C(O)OR^2C, C(O)NR^2AR^2B, OR^2D, NR^2ASO₂R^2D, NR^2AC(O)R^2C, NR^2AC(O)OR^2C, NR^2AOR^2C, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

R⁷ независимо представляет собой галоген, CX⁷₃, -CHX⁷₂, -CH₂X⁷, OCX⁷₃, -OCH₂X⁷, OCHX⁷₂, CN, SO_n7R^7D, SO_v7NR^7AR^7B, NHC(O)NR^7AR^7B, N(O)_m7, NR^7AR^7B, C(O)R^7C, C(O)OR^7C, C(O)NR^7AR^7B, OR^7D, NR^7ASO₂R^7D, NR^7AC(O)R^7C, NR^7AC(O)OR^7C, NR^7AOR^7C, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; два соседних заместителя R⁷ могут быть необязательно объединены с образованием замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, или замещенного или незамещенного гетероарила;

R⁸ независимо представляет собой водород, галоген, CX⁸₃, -CHX⁸₂, -CH₂X⁸, CN, SO_n8R^8D, SO_v8NR^8AR^8B, C(O)R^8C, C(O)OR^8C, C(O)NR^8AR^8B, E, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

L³представляет собой N(H)C(O), связь, N(H), O, S, C(O), C(O)N(H), NHC(O)N(H), C(O)O, OC(O), замещенный или незамещенный алкилен, или замещенный или незамещенный гетероалкилен;

E представляет собой электрофильный фрагмент;

каждый R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^7A, R^7B, R^7C, R^7D, R^8A, R^8B, R^8C и R^8D независимо представляет собой водород, -CX₃, -CN, -COOH, -CONH₂, -CHX₂, -CH₂X, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; заместители R^1A и R^1B, связанные с одним атомом азота, могут быть необязательно связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного гетероарила; заместители R^2A R^2B, связанные с одним атомом азота, могут быть необязательно связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного гетероарила; заместители R^7A и R^7B, связанные с одним атомом азота, могут быть необязательно связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного гетероарила; заместители R^8A и R^8B, связанные с одним атомом азота, могут быть необязательно связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного гетероарила;

z1 представляет собой целое число от 0 до 5;

z2 представляет собой целое число от 0 до 3;

z7 представляет собой целое число от 0 до 4;

каждый X, X¹, X², X⁷ и X⁸ независимо представляет собой -F, Cl, Br или -I;

n1, n2, n7 и n8 независимо представляют собой целое число от 0 до 4; и

m1, m2, m7, m8, v1, v2, v7 и v8 независимо равны 1 или 2.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ независимо представляет собой галоген, CX¹₃, -CHX¹₂, -CH₂X¹, OCX¹₃, -OCH₂X¹, OCHX¹₂, CN, SO_n1R^1D, SO_v1NR^1AR^1B, NHC(O)NR^1AR^1B,N(O)_m1, NR^1AR^1B, C(O)R^1C, C(O)OR^1C, C(O)NR^1AR^1B, OR^1D, NR^1ASO₂R^1D, NR^1AC(O)R^1C, NR^1AC(O)OR^1C, NR^1AOR^1C, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ независимо представляет собой OR^1D, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил.

4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ независимо представляет собой OR^1D, где R^1D представляет собой замещенный или незамещенный алкил.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ независимо представляет собой OR^1D, где R^1D представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R² независимо представляет собой галоген, CX²₃, -CHX²₂, -CH₂X², OCX²₃, -OCH₂X², OCHX²₂, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R² независимо представляет собой -CX²₃, -CHX²₂ или -CH₂X².

8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R² независимо представляет собой -CX²₃.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁷ независимо представляет собой галоген, CX⁷₃, -CHX⁷₂, -CH₂X⁷, OCX⁷₃, -OCH₂X⁷, OCHX⁷₂, CN, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил.

10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁷ независимо представляет собой галоген, CX⁷₃, -CHX⁷₂, -CH₂X⁷, OCX⁷₃, -OCH₂X⁷ или OCHX⁷₂.

11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁷ независимо представляет собой галоген.

12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁷ независимо представляет собой -Cl.

13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что L³независимо представляет собой связь, N(H), C(O)N(H), N(H)C(O), N(H)C(O)NH, C(O)O, OC(O), замещенный или незамещенный алкилен, или замещенный или незамещенный гетероалкилен.

14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что L³ независимо представляет собой N(H), C(O)N(H) или N(H)C(O).

15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁸ независимо представляет собой водород, галоген, SO_n8R^8D, SO_v8NR^8AR^8B, C(O)R^8C, C(O)OR^8C, C(O)NR^8AR^8B, E, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁸ независимо представляет собой водород, SO₂R^8D, SO₂NR^8AR^8B, C(O)R^8C, C(O)OR^8C, C(O)NR^8AR^8B, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил.

17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁸ независимо представляет собой C(O)R^8C или C(O)OR^8C, где R^8C представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил.

18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁸ независимо представляет собой C(O)R^8C, где R^8C представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил.

19. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

20. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

(IVb).

21. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что

L³представляет собой -NH-;

R¹ представляет собой незамещенный C₁-C₄ алкокси;

R² представляет собой -CX²₃; и

R⁸ представляет собой водород, замещенный C₁-C₄ алкил или E.

22. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

, , или .

23. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение по любому из пп. 1-22.

24. Способ лечения заболевания у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-17.

25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой рак.

26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак легких, рак толстой кишки, рак толстой и прямой кишок, рак поджелудочной железы, рак молочной железы или лейкоз.

27. Способ модулирования активности белка K-Ras, включающий приведение в контакт указанного белка K-Ras с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-22.

28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанная активность включает активность ГТФазы, нуклеотидный обмен, связывание ГДФ, связывание ГТФ, дифференциальное связывание ГДФ или ГТФ, связывание эффекторного белка, связывание K-Ras с Raf, активацию эффекторного белка, связывание фактора обмена гуанина (GEF), GEF-стимулированный нуклеотидный обмен, высвобождение фосфата, высвобождение нуклеотида, нуклеотидное связывание, субклеточную локализацию K-Ras, посттрансляционный процессинг K-Ras или посттрансляционные модификации K-Ras.

29. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанное модулирование представляет собой снижение активности указанного белка K-Ras.

30. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанный белок K-Ras представляет собой человеческий белок K-Ras.

31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанный человеческий белок K-Ras содержит мутацию G12C, G12V, G12D, G13C или G13D.

32. Способ модулирования белка K-Ras, включающий приведение в контакт указанного белка K-Ras с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-22.

33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанное соединение взаимодействует с по меньшей мере одним аминокислотным остатком указанного белка K-Ras, выбранным из V7, V9, G10, P34, T58, A59, G60, Q61, E62, E63, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102 и V103, и указанное соединение ковалентно взаимодействует с аминокислотным остатком указанного белка K-Ras.

34. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанное соединение взаимодействует с по меньшей мере одним аминокислотным остатком указанного белка K-Ras, выбранным из V9, A59, E63, Y64, R68, D69, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, R102 и V103, и указанное соединение ковалентно взаимодействует с аминокислотным остатком указанного белка K-Ras.

35. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанное соединение взаимодействует с по меньшей мере одним аминокислотным остатком указанного белка K-Ras, выбранным из V7, V9, T58, A59, G60, E63, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102 и V103, и при этом указанное соединение ковалентно взаимодействует с аминокислотным остатком указанного белка K-Ras.

36. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанное соединение взаимодействует с по меньшей мере одним аминокислотным остатком указанного белка K-Ras, выбранным из A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102 и V103, и при этом указанное соединение ковалентно взаимодействует с аминокислотным остатком указанного белка K-Ras.

37. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанное соединение взаимодействует с по меньшей мере одним аминокислотным остатком указанного белка K-Ras, выбранным из V9, E63, Y64, R68, M72, H94, Y96 и Q99, и этом указанное соединение ковалентно взаимодействует с аминокислотным остатком указанного белка K-Ras.

38. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанный белок K-Ras представляет собой человеческий белок K-Ras.

39. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанный белок K-Ras находится в биологической клетке.

40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанная биологическая клетка образует часть организма.

41. Белок K-Ras, ковалентно связанный с соединением по любому из пп. 1-22, причем указанное соединение ковалентно связано с цистеиновым остатком указанного белка K-Ras.

42. Ковалентно модифицированный белок K-Ras по п. 41, отличающийся тем, что указанное соединение обратимо ковалентно связано с цистеиновым остатком указанного белка K-Ras.

43. Ковалентно модифицированный белок K-Ras по п. 41, отличающийся тем, что указанное соединение необратимо ковалентно связано с цистеиновым остатком указанного белка K-Ras.

44. Способ идентификации ковалентного ингибитора белка K-Ras, включающий:

приведение в контакт белка K-Ras с экспериментальным соединением-ингибитором K-Ras;

обеспечение возможности ковалентного ингибирования экспериментальным соединением-ингибитором K-Ras указанного белка K-Ras;

обнаружение степени ковалентного ингибирования указанного белка K-Ras и обнаружение тем самым ковалентного ингибитора белка K-Ras.

45. Способ по п. 44, включающий, перед приведением в контакт, определение того, взаимодействует ли экспериментальное соединение-ингибитор K-Ras с аминокислотным остатком в связывающем кармане Переключателя 2 K-Ras in silico с использованием методики компьютерного моделирования.

46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанный аминокислотный остаток представляет собой V7, V9, G10, P34, T58, A59, G60, Q61, E62, E63, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102 или V103.

47. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанный аминокислотный остаток представляет собой V9, A59, E63, Y64, R68, D69, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, R102 или V103.

48. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанный аминокислотный остаток представляет собой V7, V9, T58, A59, G60, E63, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102 или V103.

49. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанный аминокислотный остаток представляет собой A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102 или V103.

50. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанный аминокислотный остаток представляет собой V9, E63, Y64, R68, M72, H94, Y96 или Q99.

51. Способ по п. 44, отличающийся тем, что указанное экспериментальное соединение-ингибитор K-Ras представляет собой экспериментальное соединение-ковалентный ингибитор связывающего кармана Переключателя 2, и указанный белок K-Ras представляет собой G12C-мутант белка K-Ras.

52. Ингибитор человеческого K-Ras, где ингибитор человеческого K-Ras представляет собой соединение, которое связывается со связывающим карманом Переключателя 2.

53. Ингибитор человеческого K-Ras по п. 52, где ингибитор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V7, V9, T58, A59, G60, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102, и V103.

54. Ингибитор человеческого K-Ras по п. 52, где ингибитор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102, и V103.

55. Ингибитор человеческого K-Ras по п. 52, где ингибитор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V9, Y64, R68, M72, H94, Y96, и Q99.

56. Белок K-Ras, ковалентно связанный с соединением, где соединение соединение ковалентно связано с цистеиновым остатком указанного белка K-Ras и указанное соединение связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V7, V9, T58, A59, G60, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102, и V103.

57. Белок K-Ras, ковалентно связанный с соединением по п. 56, где указанное соединение связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102, и V103.

58. Белок K-Ras, ковалентно связанный с соединением по п. 56, где указанное соединение связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V9, Y64, R68, M72, H94, Y96, и Q99.

59. Способ модулирования активности белка K-Ras, включающий приведение в контакт указанного белка K-Ras с эффективным количеством модулятора человеческого K-Ras, где модулятор человеческого K-Ras представляет собой соединение, которое связывается со связывающим карманом Переключателя 2.

60. Способ по п. 59, где модулятор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V7, V9, T58, A59, G60, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102, и V103.

61. Способ по п. 59, где модулятор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102, и V103.

62. Способ по п. 59, где модулятор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V9, Y64, R68, M72, H94, Y96, и Q99.

63. Способ по любому из п.п. 59-62, где указанный белок K-Ras связывается с GTP.

64. Способ ингибирования активности белка K-Ras, включающий приведение в контакт указанного белка K-Ras с эффективным количеством ингибитора человеческого K-Ras, где ингибитор человеческого K-Ras представляет собой a соединение, которое связывается со связывающим карманом Переключателя 2.

65. Способ по п. 64, где ингибитор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V7, V9, T58, A59, G60, E63, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102, и V103.

66. Способ по п. 64, где ингибитор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102, и V103.

67. Способ по п. 64, где ингибитор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V9, E63, Y64, R68, M72, H94, Y96, и Q99.

68. Способ по любому из п.п. 64-67, где указанный белок K-Ras связывается с GTP.

69. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, где соединение представляет собой соединение, которое связывается со связывающим карманом Переключателя 2.

70. Способ по п. 69, где указанное соединение связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V7, V9, T58, A59, G60, E63, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102, and V103.

71. Способ по п. 69, где указанное соединение связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102, and V103.

72. Способ по п. 69, где указанное соединение связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V9, E63, Y64, R68, M72, H94, Y96, and Q99.