Экспрессия генов, влияющих на баланс т-клеток, их композиции и способы применения - RU2015140941A
Код документа: RU2015140941A
Формула
1. Способ модулирования баланса Т-клеток, при этом способ включает приведение Т-клетки или популяции Т-клеток в контакт с модулятором Т-клеток в количестве, достаточном для модификации дифференцировки, сохранения и/или функционирования Т-клетки или популяции Т-клеток, путем изменения баланса между Тh17-клетками, регуляторными Т-клетками (Treg) и другими субпопуляциями Т-клеток по сравнению с дифференцировкой, сохранением и/или функционированием Т-клетки или популяции Т-клеток в отсутствие модулятора Т-клеток.
2. Способ по п. 1, где модулятором Т-клеток является средство, которое модулирует экспрессию, активность и/или функцию одного или нескольких целевых генов или одного или нескольких продуктов одного или нескольких целевых генов, выбранных из приведенных в таблицах 3-9.
3. Способ по п. 2, где предпочтительный ген или комбинация целевых генов выбраны и идентифицированы в качестве положительного регулятора дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17 или в качестве отрицательного регулятора дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17.
4. Способ по п. 3, где ген или комбинация целевых генов является положительным регулятором дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, и где модулятором Т-клеток является антагонист в количестве, достаточном для сдвига дифференцировки, сохранения и/или функционирования в сторону от фенотипа Тh17.
5. Способ по п. 3, где целевой ген или комбинация целевых генов является положительным регулятором дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, и где модулятором Т-клеток является агонист в количестве, достаточном для сдвига дифференцировки, сохранения и/или функционирования в направлении фенотипа Тh17.
6. Способ по п. 3, где целевой ген или комбинация целевых генов является отрицательным регулятором дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, и где модулятором Т-клеток является антагонист в количестве, достаточном для сдвига дифференцировки, сохранения и/или функционирования в направлении фенотипа Тh17.
7. Способ по п. 3, где целевой ген или комбинация целевых генов является отрицательным регулятором дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, и где модулятором Т-клеток является агонист в количестве, достаточном для сдвига дифференцировки в сторону от фенотипа Тh17 и/или сохранения.
8. Способ по п. 3, где положительный регулятор дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17 выбран из MINA, MYC, NKFB1, NOTCH, PML, POU2AF1, PROCR, RBPJ, SMARCA4, ZEB1, BATF, CCR5, CCR6, EGR1, EGR2, ETV6, FAS, IL12RB1, IL17RA, IL21R, IRF4, IRF8, ITGA3 и их комбинаций.
9. Способ по п. 3, где положительный регулятор дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17 выбран из MINA, PML, POU2AF1, PROCR, SMARCA4, ZEB1, EGR2, CCR6, FAS и их комбинаций.
10. Способ по п. 3, где отрицательный регулятор дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17 выбран из SP4, ETS2, IKZF4, TSC22D3, IRF1 и их комбинаций.
11. Способ по п. 3, где отрицательный регулятор дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17 выбран из SP4, IKZF4, TSC22D3 и их комбинаций.
12. Способ по п. 1, где модулятор Т-клеток изменяет баланс между Тh17-клетками и другими подтипами Т-клеток.
13. Способ по п. 12, где другим подтипом Т-клеток является регуляторная Т-клетка (Treg).
14. Способ по п. 1, где модулятором Т-клеток является растворимый Fas-полипептид или полипептид, полученный из FAS, в количестве, достаточном для индуцирования дифференцировки Т-клеток в направлении Тh17-клеток, или агонист, который усиливает или повышает экспрессию, активность и/или функцию FAS в Тh17-клетках в количестве, достаточном для индуцирования дифференцировки Т-клеток в направлении Тh17-клеток.
15. Способ по п. 1, где модулятором Т-клеток является антагонист, который ингибирует экспрессию, активность и/или функцию FAS, в количестве, достаточном для индуцирования дифференцировки в направлении регуляторных Т-клеток (Treg), Th1-клеток или комбинации Treg и Тh1-клеток.
16. Способ по п. 1, где модулятор Т-клеток изменяет баланс между патогенными Тh17-клетками и непатогенными Тh17-клетками.
17. Способ по п. 16, где модулятором Т-клеток является растворимый полипептид рецептора белка С (PROCR) или полипептид, полученный из PROCR, в количестве, достаточном для переключения Тh17-клеток с патогенной на непатогенную сигнатуру, или агонист, который усиливает или повышает экспрессию, активность и/или функцию PROCR в Тh17-клетках, в количестве, достаточном для переключения Тh17-клеток с патогенной на непатогенную сигнатуру.
18. Способ по п. 16, где модулятором Т-клеток является антагонист PROCR в Тh17-
клетках в количестве, достаточном для переключения Тh17-клеток с непатогенной на патогенную сигнатуру.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где модулятором Т-клеток является антитело, растворимый полипептид, полипептидное средство, пептидное средство, средство на основе нуклеиновой кислоты, лиганд на основе нуклеиновой кислоты или средство на основе малой молекулы.
20. Способ по любому из пп. 1-18, где модулятором Т-клеток является одно или несколько средств, выбранных из приведенных в таблице 10.
21. Способ по любому из пп. 1-18, где Т-клетки являются наивными Т-клетками, частично дифференцированными Т-клетками, дифференцированными Т-клетками, комбинацией наивных Т-клеток и частично дифференцированных Т-клеток, комбинацией наивных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток, комбинацией частично дифференцированных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток или комбинацией наивных Т-клеток, частично дифференцированных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток.
22. Способ ингибирования опухолевого роста у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора рецептора белка С (PROCR).
23. Способ по п. 22, где ингибитором PROCR является антитело, растворимый полипептид, полипептидное средство, пептидное средство, средство на основе нуклеиновой кислоты, лиганд на основе нуклеиновой кислоты или средство на основе малой молекулы.
24. Способ по п. 22, где ингибитором PROCR является одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из липополисахарида; цисплатина; фибриногена; 1,10-фенантролина; 5-N-этилкарбоксамидоаденозина; цистатионина; гирудина; фосфолипида; дротрекогина альфа; VEGF; фосфатидилэтаноламина; серина; гамма-карбоксиглютаминовой кислоты; кальция; варфарина; эндотоксина; куркумина; липида и оксида азота.
25. Способ ингибирования дифференцировки Тh17 в клеточной популяции и/или повышения экспрессии, активности и/или функции одного или нескольких не связанных с Тh17 цитокинов или не связанных с Тh17 регуляторов транскрипции, выбранных из FOXP3, интерферона гамма (IFN-γ), GATA3, STAT4, BCL6 и ТВХ21, включающий приведение Т-клетки в контакт со средством, которое ингибирует экспрессию, активность и/или функцию MINA, МYС, NKFB1, NOTCH, PML, POU2AF1, PROCR, RBPJ, SMARCA4, ZEB1, BATF, CCR5, CCR6, EGR1, EGR2, ETV6, FAS, IL12RB1, IL17RA,
IL21R, IRF4, IRF8, ITGA3 или их комбинаций.
26. Способ по п. 25, где средство ингибирует экспрессию, активность и/или функцию по меньшей мере одного из MINA, PML, POU2AF1, PROCR, SMARCA4, ZEB1, EGR2, CCR6, FAS или их комбинаций.
27. Способ по п. 25 или 26, где средством является антитело, растворимый полипептид, полипептидный антагонист, пептидный антагонист, антагонист на основе нуклеиновой кислоты, лиганд на основе нуклеиновой кислоты или антагонист на основе малой молекулы.
28. Способ ингибирования дифференцировки Тh17 в клеточной популяции и/или повышения экспрессии, активности и/или функции одного или нескольких не связанных с Тh17 цитокинов или не связанного с Тh17 фактора транскрипции, выбранных из FOXP3, интерферона гамма (IFN-γ), GATA3, STAT4 и ТВХ21, включающий приведение Т-клетки в контакт со средством, которое усиливает экспрессию, активность и/или функцию SP4, ETS2, IKZF4, TSC22D3, IRF1 или их комбинаций.
29. Способ по п. 28, где средство усиливает экспрессию, активность и/или функцию по меньшей мере одного из SP4, IKZF4, TSC22D3 или их комбинаций.
30. Способ по п. 28 или 29, где средством является антитело, растворимый полипептид, полипептидный агонист, пептидный агонист, агонист на основе нуклеиновой кислоты, лиганд на основе нуклеиновой кислоты или агонист на основе малой молекулы.
31. Способ усиления дифференцировки Тh17 в клеточной популяции, повышающий экспрессию, активность и/или функцию одного или нескольких связанных с Тh17 цитокинов или одного или нескольких связанных с Тh17 регуляторов транскрипции, выбранных из интерлейкина 17F (IL-17F), интерлейкина 17А (IL-17A), STAT3, интерлейкина 21 (IL-21) и связанного с RAR орфанного рецептора С (RORC), и/или снижающий экспрессию, активность и/или функцию одного или нескольких не связанных с Тh17 цитокинов или не связанных с Тh17 регуляторов транскрипции, выбранных из FOXP3, интерферона гамма (IFN-γ), GATA3, STAT4 и ТВХ21, включающий приведение Т-клетки в контакт со средством, которое ингибирует экспрессию, активность и/или функцию SP4, ETS2, IKZF4, TSC22D3, IRF1 или их комбинаций.
32. Способ по п. 31, где средство ингибирует экспрессию, активность и/или функцию по меньшей мере одного из SP4, IKZF4 или TSC22D3.
33. Способ по п. 31 или 32, где средством является антитело, растворимый полипептид, полипептидный антагонист, пептидный антагонист, антагонист на основе нуклеиновой кислоты, лиганд на основе нуклеиновой кислоты или антагонист на основе малой молекулы.
34. Способ усиления дифференцировки Тh17 в клеточной популяции, повышающий экспрессию, активность и/или функцию одного или нескольких связанных с Тh17 цитокинов или одного или нескольких связанных с Тh17 регуляторов транскрипции, выбранных из интерлейкина 17F (IL-17F), интерлейкина 17А (IL-17A), STAT3, интерлейкина 21 (IL-21) и связанного с RAR орфанного рецептора С (RORC), и/или снижающий экспрессию, активность и/или функцию одного или нескольких не связанных с Тh17 цитокинов или не связанных с Тh17 регуляторов транскрипции, выбранных из FOXP3, интерферона гамма (IFN-γ), GATA3, STAT4 и ТВХ21, включающий приведение Т-клетки в контакт со средством, которое усиливает экспрессию, активность и/или функцию MINA, MYC, NKFB1, NOTCH, PML, POU2AF1, PROCR, RBPJ, SMARCA4, ZEB1, BATF, CCR5, CCR6, EGR1, EGR2, ETV6, FAS, IL12RB1, IL17RA, IL21R, IRF4, IRF8, ITGA3 или их комбинаций.
35. Способ по п. 34, где средство усиливает экспрессию, активность и/или функцию по меньшей мере одного из MINA, PML, POU2AF1, PROCR, SMARCA4, ZEB1, EGR2, CCR6 или FAS.
36. Способ по п. 34 или п. 35, где средством является антитело, растворимый полипептид, полипептидный агонист, пептидный агонист, агонист на основе нуклеиновой кислоты, лиганд на основе нуклеиновой кислоты или агонист на основе малой молекулы.
37. Способ по п. 27, где средством является одно или несколько средств, выбранных из приведенных в таблице 10.
38. Способ по п. 30, где средством является одно или несколько средств, выбранных из приведенных в таблице 10.
39. Способ по п. 33, где средством является одно или несколько средств, выбранных из приведенных в таблице 10.
40. Способ по п. 36, где средством является одно или несколько средств, выбранных из приведенных в таблице 10.
41. Способ по п. 27, где средством является антитело.
42. Способ по п. 30, где средством является антитело.
43. Способ по п. 33, где средством является антитело.
44. Способ по п. 36, где средством является антитело.
45. Способ по п. 41, где антителом является моноклональное антитело.
46. Способ по п. 42, где антителом является моноклональное антитело.
47. Способ по п. 43, где антителом является моноклональное антитело.
48. Способ по п. 44, где антителом является моноклональное антитело.
49. Способ по п. 41, где антитело является химерным, гуманизированным или
полностью человеческим моноклональным антителом.
50. Способ по п. 42, где антитело является химерным, гуманизированным или полностью человеческим моноклональным антителом.
51. Способ по п. 43, где антитело является химерным, гуманизированным или полностью человеческим моноклональным антителом.
52. Способ по п. 44, где антитело является химерным, гуманизированным или полностью человеческим моноклональным антителом.
53. Способ по п. 25, где Т-клетка является наивной Т-клеткой, комбинацией наивных Т-клеток и частично дифференцированных Т-клеток, комбинацией наивных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток или комбинацией наивных Т-клеток, частично дифференцированных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток.
54. Способ по п. 28, где Т-клетка является наивной Т-клеткой, комбинацией наивных Т-клеток и частично дифференцированных Т-клеток, комбинацией наивных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток или комбинацией наивных Т-клеток, частично дифференцированных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток.
55. Способ по п. 31, где Т-клетка является наивной Т-клеткой, комбинацией наивных Т-клеток и частично дифференцированных Т-клеток, комбинацией наивных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток или комбинацией наивных Т-клеток, частично дифференцированных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток.
56. Способ по п. 34, где Т-клетка является наивной Т-клеткой, комбинацией наивных Т-клеток и частично дифференцированных Т-клеток, комбинацией наивных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток или комбинацией наивных Т-клеток, частично дифференцированных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток.
57. Способ по п. 25, где Т-клетка является частично дифференцированной Т-клеткой, дифференцированной Т-клеткой или комбинацией частично дифференцированных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток.
58. Способ по п. 28, где Т-клетка является частично дифференцированной Т-клеткой, дифференцированной Т-клеткой или комбинацией частично дифференцированных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток.
59. Способ по п. 31, где Т-клетка является частично дифференцированной Т-клеткой, дифференцированной Т-клеткой или комбинацией частично дифференцированных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток.
60. Способ по п. 34, где Т-клетка является частично дифференцированной Т-клеткой, дифференцированной Т-клеткой или комбинацией частично дифференцированных Т-клеток и дифференцированных Т-клеток.
61. Способ по п. 25 или 28, где Т-клетка является Тh17 Т-клеткой, и где средство вводят в количестве, которое является достаточным для модулирования фенотипа Тh17 Т-клетки для получения фенотипа CD4+ Т-клетки, отличного от фенотипа Тh17 Т-клетки.
62. Способ по п. 31 или 34, где Т-клетка является CD4+ Т-клеткой, отличной от Тh17 Т-клетки, и где средство вводят в количестве, которое является достаточным для модулирования фенотипа клетки, не относящейся к Тh17 Т-клетке, для получения фенотипа Тh17 Т-клетки.
63. Способ идентифицирования сигнатурного гена, генной сигнатуры или другого генетического элемента, связанного с дифференцировкой, сохранением и/или функционированием Тh17, включающий
a) приведение Т-клетки в контакт с ингибитором дифференцировки Тh17 или средством, которое усиливает дифференцировку Тh17; и
b) идентифицирование сигнатурного гена, генной сигнатуры или другого генетического элемента, экспрессия которого модулируется при помощи стадии (а).
64. Способ по п. 63, дополнительно включающий
c) нарушение экспрессии сигнатурного гена, генной сигнатуры или генетического элемента, идентифицированного на стадии (b) в Т-клетке, которая контактировала с ингибитором дифференцировки Тh17 или средством, которое усиливает дифференцировку Тh17; и
d) идентифицирование целевого гена, экспрессия которого модулируется при помощи стадии (с).
65. Способ по п. 63 или 64, где ингибитором дифференцировки Тh17 является средство, которое ингибирует экспрессию, активность и/или функцию целевого гена или одного или нескольких продуктов одного или нескольких целевых генов, выбранных из приведенных в таблицах 3-9.
66. Способ по п. 63 или 64, где ингибитором дифференцировки Тh17 является средство, которое ингибирует экспрессию, активность и/или функцию MINA, MYC, NKFB1, NOTCH, PML, POU2AF1, PROCR, RBPJ, SMARCA4, ZEB1, BATF, CCR5, CCR6, EGR1, EGR2, ETV6, FAS, IL12RB1, IL17RA, IL21R, IRF4, IRF8, ITGA3 или их комбинаций.
67. Способ по п. 66, где средство ингибирует экспрессию, активность и/или функцию по меньшей мере одного из MINA, PML, POU2AF1, PROCR, SMARCA4, ZEB1, EGR2, CCR6 или FAS.
68. Способ по п. 66, где средством является антитело, растворимый полипептид, полипептидный антагонист, пептидный антагонист, антагонист на основе нуклеиновой
кислоты, лиганд на основе нуклеиновой кислоты или антагонист на основе малой молекулы.
69. Способ по п. 67, где средством является антитело, растворимый полипептид, полипептидный антагонист, пептидный антагонист, антагонист на основе нуклеиновой кислоты, лиганд на основе нуклеиновой кислоты или антагонист на основе малой молекулы.
70. Способ по п. 66, где средством является одно или несколько средств, выбранных из приведенных в таблице 10.
71. Способ по п. 67, где средством является одно или несколько средств, выбранных из приведенных в таблице 10.
72. Способ по п. 63 или 64, где ингибитором дифференцировки Тh17 является средство, которое усиливает экспрессию, активность и/или функцию SP4, ETS2, IKZF4, TSC22D3, IRF1 или их комбинаций.
73. Способ по п. 72, где средство усиливает экспрессию, активность и/или функцию по меньшей мере одного из SP4, IKZF4, TSC22D3 или их комбинаций.
74. Способ по п. 72, где средством является антитело, растворимый полипептид, полипептидный агонист, пептидный агонист, агонист на основе нуклеиновой кислоты, лиганд на основе нуклеиновой кислоты или агонист на основе малой молекулы.
75. Способ по п. 73, где средством является антитело, растворимый полипептид, полипептидный агонист, пептидный агонист, агонист на основе нуклеиновой кислоты, лиганд на основе нуклеиновой кислоты или агонист на основе малой молекулы.
76. Способ по п. 72, где средством является одно или несколько средств, выбранных из приведенных в таблице 10.
77. Способ по п. 73, где средством является одно или несколько средств, выбранных из приведенных в таблице 10.
78. Способ модулирования индукции дифференцировки Тh17, включающий приведение Т-клетки в контакт со средством, которое модулирует экспрессию, активность и/или функцию одного или нескольких целевых генов или одного или нескольких продуктов одного или нескольких целевых генов, выбранных из IRF1, IRF8, IRF9, STAT2, STAT3, IRF7, STAT1, ZFP281, IFI35, REL, ТВХ21, FLI1, BATF, IRF4, AES, AHR, ARID5A, BCL11B, BCL3, CBFB, СВХ4, CHD7, CITED2, CREB1, E2F4, EGR1, EGR2, ELL2, ETS1, ETS2, ETV6, EZH1, FOXO1, GATA3, GATAD2B, HIF1A, ID2, IKZF4, IRF2, IRF3, JMJD1C, JUN, LEF1, LRRFIP1, MAX, NCOA3, NFE2L2, NFIL3, NFKB1, NMI, NOTCH1, NR3C1, PHF21A, PML, PRDM1, RELA, RUNX1, SAP18, SATB1, SMAD2, SMARCA4, SP100, SP4, STAT4, STAT5B, STAT6, TFEB, TP53, TRIM24, ZFP161 и любой их комбинации.
79. Способ модулирования возникновения фенотипа Тh17 и увеличения численности Тh17 Т-клеток, включающий приведение Т-клетки в контакт со средством, которое модулирует экспрессию, активность и/или функцию одного или нескольких целевых генов или одного или нескольких продуктов одного или нескольких целевых генов, выбранных из IRF8, STAT2, STAT3, IRF7, JUN, STAT5B, ZPF2981, CHD7, ТВХ21, FLI1, SATB1, RUNX1, BATF, RORC, SP4, AES, AHR, ARID3A, ARID5A, ARNTL, ASXL1, BATF, BCL11B, BCL3, BCL6, CBFB, CBX4, CDC5L, CEBPB, CREB1, CREB3L2, CREM, E2F4, E2F8, EGR1, EGR2, ELK3, ELL2, ETS1, ETS2, ETV6, EZH1, FOSL2, FOXJ2, FOXO1, FUS, HIFIA, HMGB2, ID1, ID2, IFI35, IKZF4, IRF3, IRF4, IRF9, JUNB, KAT2B, KLF10, KLF6, KLF9, LEF1, LRRFIP1, MAFF, MAX, MAZ, MINA, MTA3, MYC, MYST4, NCOA1, NCOA3, NFE2L2, NFIL3, NFKB1, NMI, NOTCH1, NR3C1, PHF21A, PML, POU2AF1, POU2F2, PRDM1, RARA, RBPJ, RELA, RORA, SAP18, SKI, SKIL, SMAD2, SMAD7, SMARCA4, SMOX, SP1, SS18, STAT1, STAT5A, STAT6, SUZ12, TFEB, TLE1, TP53, TRIM24, TRIM28, TRPS1, VAV1, ZEB1, ZEB2, ZFP161, ZFP62, ZNF238, ZNF281, ZNF703, и любой их комбинации.
80. Способ модулирования стабилизации Тh17-клеток и/или модулирования связанного с Тh17 сигнального пути интерлейкина 23 (IL-23), включающий приведение Т-клетки в контакт со средством, которое модулирует экспрессию, активность и/или функцию одного или нескольких целевых генов или одного или нескольких продуктов одного или нескольких целевых генов, выбранных из STAT2, STAT3, JUN, STAT5B, CHD7, SATB1, RUNX1, BATF, RORC, SP4, IRF4, AES, AHR, ARID3A, ARID5A, ARNTL, ASXL1, ATF3, ATF4, BATF3, BCL11B, BCL3, BCL6, C21ORF66, CBFB, CBX4, CDC5L, CDYL, CEBPB, CHMP1B, CIC, CITED2, CREB1, CREB3L2, CREM, CSDA, DDIT3, E2F1, E2F4, E2F8, EGR1, EGR2, ELK3, ELL2, ETS1, ETS2, EZH1, FLI1, FOSL2, FOXJ2, FOXO1, FUS, GATA3, GATAD2B, HCLS1, HIF1A, ID1, ID2, IFI35, IKZF4, IRF3, IRF7, IRF8, IRF9, JARID2, JMJD1C, JUNB, KAT2B, KLF10, KLF6, KLF7, KLF9, LASS4, LEF1, LRRFIP1, MAFF, MAX, MEN1, MINA, MTA3, МХI1, MYC, MYST4, NCOA1, NCOA3, NFE2L2, NFIL3, NFKB1, NMI, NOTCH1, NR3C1, PHF13, PHF21A, PML, POU2AF1, POU2F2, PRDM1, RARA, RBPJ, REL, RELA, RNF11, RORA, RUNX2, SAP18, SAP30, SERTAD1, SIRT2, SKI, SKIL, SMAD2, SMAD4, SMAD7, SMARCA4, SMOX, SP1, SP100, SS18, STAT1, STAT4, STAT5A, STAT6, SUZ12, TBX21, TFEB, TGIF1, TLE1, TP53, TRIM24, TRPS1, TSC22D3, UBE2B, VAV1, VAX2, XBP1, ZEB1, ZEB2, ZFP161, ZFP36L1, ZFP36L2, ZNF238, ZNF281, ZNF703, ZNRF1, ZNRF2 и любой их комбинации.
81. Способ модулирования одного или нескольких целевых генов, связанных с ранней стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, где
целевой ген выбирают из
(a) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 5, в качестве связанных с ранней стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из AES, AHR, ARID5A, BATF, BCL11B, BCL3, CBFB, СВХ4, CHD7, CITED2, CREB1, E2F4, EGR1, EGR2, ELL2, ETS1, ETS2, ETV6, EZH1, FLI1, FOXO1, GATA3, GATAD2B, HIF1A, ID2, IFI35, IKZF4, IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF7, IRF9, JMJD1C, JUN, LEF1, LRRFIP1, MAX, NCOA3, NFE2L2, NFIL3, NFKB1, NMI, NOTCH1, NR3C1, PHF21A, PML, PRDM1, REL, RELA, RUNX1, SAP18, SATB1, SMAD2, SMARCA4, SP100, SP4, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5B, STAT6, TFEB, TP53, TRIM24, ZFP161 и любой их комбинации;
(b) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 6, в качестве связанных с ранней стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из FAS, CCR5, IL6ST, IL17RA, IL2RA, MYD88, CXCR5, PVR, IL15RA, IL12RB1 и любой их комбинации;
(c) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 7, в качестве связанных с ранней стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из EIF2AK2, DUSP22, НK2, RIPK1, RNASEL, TEC, МАР3K8, SGK1, PRKCQ, DUSP16, ВМР2K, PIM2 и любой их комбинации;
(d) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 8, в качестве связанных с ранней стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из НK2, CDKN1A, DUT, DUSP1, NADK, LIMK2, DUSP11, ТАОK3, PRPS1, PPP2R4, MKNK2, SGK1, BPGM, TEC, МАРK6, РТР4А2, PRPF4B, ACPI, CCRN4L и любой их комбинации; и
(e) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 9, в качестве связанных с ранней стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из CD200, CD40LG, CD24, CCND2, ADAM17, BSG, ITGAL, FAS, GPR65, SIGMAR1, CAP1, PLAUR, SRPRB, TRPV2, IL2RA, KDELR2, TNFRSF9 и любой их комбинации.
82. Способ модулирования одного или нескольких целевых генов, связанных с промежуточной стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, где целевой ген выбирают из
(а) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 5, в качестве связанных с промежуточной стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из AES, AHR, ARID3A, ARID5A, ARNTL, ASXL1, BATF, BCL11B, BCL3, BCL6, CBFB, СВХ4, CDC5L, СЕВРВ,
CHD7, CREB1, CREB3L2, CREM, E2F4, E2F8, EGR1, EGR2, ELK3, ELL2, ETS1, ETS2, ETV6, EZH1, FLI1, FOSL2, FOXJ2, FOXO1, FUS, HIF1A, HMGB2, ID1, ID2, IFI35, IKZF4, IRF3, IRF4, IRF7, IRF8, IRF9, JUN, JUNB, KAT2B, KLF10, KLF6, KLF9, LEF1, LRRFIP1, MAFF, MAX, MAZ, MINA, MTA3, MYC, MYST4, NCOA1, NCOA3, NFE2L2, NFIL3, NFKB1, NMI, NOTCH1, NR3C1, PHF21A, PML, POU2AF1, POU2F2, PRDM1, RARA, RBPJ, RELA, RORA, RUNX1, SAP18, SATB1, SKI, SKIL, SMAD2, SMAD7, SMARCA4, SMOX, SP1, SP4, SS18, STAT1, STAT2, STAT3, STAT5A, STAT5B, STAT6, SUZ12, TBX21, TFEB, TLE1, TP53, TRIM24, TRIM28, TRPS1, VAV1, ZEB1, ZEB2, ZFP161, ZFP62, ZNF238, ZNF281, ZNF703, и любой их комбинации;
(b) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 6, в качестве связанных с промежуточной стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из IL7R, ITGA3, IL1R1, CCR5, CCR6, ACVR2A, IL6ST, IL17RA, CCR8, DDR1, PROCR, IL2RA, IL12RB2, MYD88, PTPRJ, TNFRSF13B, CXCR3, IL1RN, CXCR5, CCR4, IL4R, IL2RB, TNFRSF12A, CXCR4, KLRD1, IRAK1BP1, PVR, IL12RB1, IL18R1, TRAF3 и любой их комбинации;
(c) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 7, в качестве связанных с промежуточной стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из PSTPIP1, PTPN1, АСР5, ТХK, RIPK3, PTPRF, NEK4, РРМЕ1, PHACTR2, НK2, GMFG, DAPP1, TEC, GMFB, PIM1, NEK6, ACVR2A, FES, CDK6, ΖΑΚ, DUSP14, SGK1, JAK3, ULK2, PTPRJ, SPHK1, TNK2, PCTK1, MAP4K3, TGFBR1, HK1, DDR1, BMP2K, DUSP10, ALPK2 и любой их комбинации;
(d) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 8, в качестве связанных с промежуточной стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из НK2, ZAP70, NEK6, DUSP14, SH2D1A, ITK, DUT, PPP1R11, DUSP1, PMVK, ТK1, ТАОK3, GMFG, PRPS1, SGK1, ТХK, WNK1, DUSP19, TEC, RPS6KA1, РKМ2, PRPF4B, ADRBK1, СKВ, ULK2, PLK1, PPP2R5A, PLK2 и любой их комбинации; и
(e) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 9, в качестве связанных с промежуточной стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из CTLA4, CD200, CD24, CD5L, CD9, IL2RB, CD53, CD74, CAST, CCR6, IL2RG, ITGAV, FAS, IL4R, PROCR, GPR65, TNFRSF18, RORA, IL1RN, RORC, CYSLTR1, PNRC2, LOC390243, ADAM10, TNFSF9, CD96, CD82, SLAMF7, CD27, PGRMC1, TRPV2, ADRBK1, TRAF6, IL2RA, THY1, IL12RB2, TNFRSF9 и любой их комбинации.
83. Способ модулирования одного или нескольких целевых генов, связанных с поздней стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, где целевой ген выбирают из
(a) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 5, в качестве связанных с поздней стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из AES, AHR, ARID3A, ARID5A, ARNTL, ASXL1, ATF3, ATF4, BATF, BATF3, BCL11B, BCL3, BCL6, C21ORF66, CBFB, СВХ4, CDC5L, CDYL, СЕВРВ, CHD7, СНМР1В, CIC, CITED2, CREB1, CREB3L2, CREM, CSDA, DDIT3, E2F1, E2F4, E2F8, EGR1, EGR2, ELK3, ELL2, ETS1, ETS2, EZH1, FLI1, FOSL2, FOXJ2, FOXO1, FUS, GATA3, GATAD2B, HCLS1, HIF1A, ID1, ID2, IFI35, IKZF4, IRF3, IRF4, IRF7, IRF8, IRF9, JARID2, JMJD1C, JUN, JUNB, KАТ2В, KLF10, KLF6, KLF7, KLF9, LASS4, LEF1, LRRFIP1, MAFF, MAX, MEN1, MINA, МТА3, МХI1, МУС, MYST4, NCOA1, NCOA3, NFE2L2, NFIL3, NFKB1, NMI, NOTCH1, NR3C1, PHF13, PHF21A, PML, POU2AF1, POU2F2, PRDM1, RARA, RBPJ, REL, RELA, RNF11, RORA, RORC, RUNX1, RUNX2, SAP18, SAP30, SATB1, SERTAD1, SIRT2, SKI, SKIL, SMAD2, SMAD4, SMAD7, SMARCA4, SMOX, SP1, SP100, SP4, SS18, STAT1, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6, SUZ12, TBX21, TFEB, TGIF1, TLE1, TP53, TRIM24, TRPS1, TSC22D3, UBE2B, VAV1, VAX2, XBP1, ZEB1, ZEB2, ZFP161, ZFP36L1, ZFP36L2, ZNF238, ZNF281, ZNF703, ZNRF1, ZNRF2 и любой их комбинации;
(b) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 6, в качестве связанных с поздней стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из IL7R, ITGA3, IL1R1, FAS, CCR5, CCR6, ACVR2A, IL6ST, IL17RA, DDR1, PROCR, IL2RA, IL12RB2, MYD88, BMPR1A, PTPRJ, TNFRSF13B, CXCR3, IL1RN, CXCR5, CCR4, IL4R, IL2RB, TNFRSF12A, CXCR4, KLRD1, IRAK1BP1, PVR, IL15RA, TLR1, ACVR1B, IL12RB1, IL18R1, TRAF3, IFNGR1, PLAUR, IL21R, IL23R и любой их комбинации;
(c) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 7, в качестве связанных с поздней стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из PTPLA, PSTPIP1, ТK1, PTEN, BPGM, DCK, PTPRS, PTPN18, MKNK2, PTPN1, PTPRE, SH2D1A, PLK2, DUSP6, CDC25B, SLK, МАР3K5, BMPR1A, АСР5, ТХK, RIPK3, РРР3СА, PTPRF, PACSIN1, NEK4, PIP4K2A, РРМЕ1, SRPK2, DUSP2, PHACTR2, DCLK1, PPP2R5A, RIPK1, GK, RNASEL, GMFG, STK4, HINT3, DAPP1, TEC, GMFB, PTPN6, RIPK2, PIM1, NEK6, ACVR2A, AURKB, FES, ACVR1B, CDK6, ΖΑΚ, VRK2, МАР3K8, DUSP14, SGK1, PRKCQ, JAK3, ULK2, HIPK2, PTPRJ, INPP1, TNK2, PCTK1, DUSP1, NUDT4, TGFBR1, PTP4A1, HK1, DUSP16,
ANP32A, DDR1, ITK, WNK1, NAGK, STK38, BMP2K, BUB1, AAK1, SIK1, DUSP10, PRKCA, PIM2, STK17B, TK2, STK39, ALPK2, MST4, PHLPP1 и любой их комбинации;
(d) являющегося одним или несколькими целевыми генами, приведенными в таблице 8, в качестве связанных с поздней стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранными из группы, состоящей из ZAP70, PFKP, NEK6, DUSP14, SH2D1A, IΝΡΡ5Β, ITK, PFKL, PGK1, CDKN1A, DUT, PPP1R11, DUSP1, PMVK, PTPN22, PSPH, ТK1, PGAM1, LIMK2, CLK1, DUSP11, ТАОK3, RIOK2, GMFG, UCKL1, PRPS1, PPP2R4, MKNK2, DGKA, SGK1, ТХK, WNK1, DUSP19, СНР, BPGM, PIP5K1A, TEC, МАР2K1, МАРK6, RPS6KA1, РТР4А2, РKМ2, PRPF4B, ADRBK1, СKВ, ACPI, ULK2, CCRN4L, PRKCH, PLK1, PPP2R5A, PLK2 и любой их комбинации;
(e) одного или нескольких целевых генов, приведенных в таблице 9, в качестве связанных с поздней стадией дифференцировки, сохранения и/или функционирования Тh17, выбранных из группы, состоящей из CTLA4, TNFRSF4, CD44, PDCD1, CD200, CD247, CD24, CD5L, CCND2, CD9, IL2RB, CD53, CD74, ADAM17, BSG, CAST, CCR6, IL2RG, CD81, CD6, CD48, ITGAV, TFRC, ICAM2, ATP1B3, FAS, IL4R, CCR7, CD52, PROCR, GPR65, TNFRSF18, FCRL1, RORA, IL1RN, RORC, P2RX4, SSR2, PTPN22, SIGMAR1, CYSLTR1, LOC390243, ADAM10, TNFSF9, CD96, CAP1, CD82, SLAMF7, PLAUR, CD27, SIVA1, PGRMC1, SRPRB, TRPV2, NR1H2, ADRBK1, GABARAPL1, TRAF6, IL2RA, THY1, KDELR2, IL12RB2, TNFRSF9, SCARB1, IFNGR1 и любой их комбинации.
84. Способ диагностирования иммунной реакции у субъекта, включающий определение уровня экспрессии, активности и/или функции одного или нескольких сигнатурных генов или одного или нескольких продуктов одного или нескольких сигнатурных генов, выбранных из приведенных в таблице 1 и приведенных в таблице 2, и сравнение определенного уровня с контрольным уровнем сигнатурного гена или экспрессии, активности и/или функции продукта гена, где различие в определенном уровне и контрольном уровне указывает на наличие иммунной реакции у субъекта.
85. Способ по п. 84, где иммунной реакцией является аутоиммунная реакция.
86. Способ по п. 84, где иммунная реакция является воспалительной реакцией.
87. Способ мониторинга иммунной реакции у субъекта, включающий определение первого уровня экспрессии, активности и/или функции одного или нескольких сигнатурных генов или одного или нескольких продуктов одного или нескольких сигнатурных генов, выбранных из приведенных в таблице 1 или таблице 2, в первой временной точке, определение второго уровня экспрессии, активности и/или функции одного или нескольких сигнатурных генов или одного или нескольких продуктов одного
или нескольких сигнатурных генов, выбранных из приведенных в таблице 1 или таблице 2, во второй временной точке, и сравнение первого определенного уровня экспрессии, активности и/или функции со вторым определенным уровнем экспрессии, активности и/или функции, где изменение в первом и втором определенных уровнях указывает на изменение в иммунной реакции у субъекта.
88. Способ по п. 87, где иммунной реакцией является аутоиммунная реакция.
89. Способ по п. 87, где иммунная реакция является воспалительной реакцией.
90. Способ мониторинга иммунной реакции у субъекта, включающий выделение популяции Т-клеток из субъекта в первой временной точке, определение первого соотношения подтипов Т-клеток в популяции Т-клеток в первой временной точке, выделение популяции Т-клеток из субъекта во второй временной точке, определение второго соотношения подтипов Т-клеток в популяции Т-клеток во второй временной точке, и сравнение первого и второго соотношения подтипов Т-клеток, где изменение первого и второго определенных соотношений указывает на изменение в иммунной реакции у субъекта.
91. Способ по п. 90, где первое соотношение и второе соотношение включают сравнение уровня Тh17-клеток по отношению к клеткам, не относящимся к Тh17-клеткам, в первой и второй популяциях Т-клеток.
92. Способ по п. 90, где клеткой, не относящейся к Тh17-клетке, является регуляторная Т-клетка (Treg).
93. Способ по п. 90, где первое соотношение и второе соотношение включают сравнение уровня патогенных Тh17-клеток по отношению к непатогенным Тh17-клеткам в первой и второй популяциях Т-клеток.
94. Способ по п. 90, где иммунной реакцией является аутоиммунная реакция.
95. Способ по п. 90, где иммунная реакция является воспалительной реакцией.
