Способ получения no-донорных соединений таких как no-донорный диклофенак - RU2005107785A

Реферат

1. Способ получения NO-донорных соединений, включающий: стадию 1

с помощью кислотного или дегидрирующего агента и растворителя, необязательно с последующей очисткой экстракцией или кристаллизацией, и стадию 2

с помощью растворителя, основания и, необязательно, катализатора, с последующей очисткой экстракцией и кристаллизацией, и стадию 3

с помощью растворителя и, необязательно, катализатора, необязательно с последующей кристаллизацией для получения соединения формулы IV по существу в кристаллической форме,

где М представляет собой радикал физиологически активного соединения;

L представляет собой О, S, (CO)O, (CO)NH, (CO)NR¹, NH, NR¹, где R¹представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, или

где R_b представляет собой Н, О.цалкил или С_2-12алкенил;

R² представляет собой (CO)NH, (CO)NR¹, (CO)O или CR¹ и а и b независимо имеют значение 0 или 1;

А представляет собой замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкильную цепь;

Х представляет собой углеродный линкер;

R выбран из группы, состоящей из C₁-C₈алкила, фенила, фенилметила, C₁-C₄алкилфенила, галогенфенила, нитрофенила, ацетиламинофенила, галогена, CF₃ и н-C₄F₉;

Y-NO₃ представляет собой нитрат лития, нитрат натрия, нитрат калия, нитрат магния, нитрат кальция, нитрат железа, нитрат цинка или нитрат тетраалкиламмония (где алкил представляет собой C₁-C₁₈-алкил, который может быть линейным или разветвленным);

m имеет значение 1 или 2; и

Т1 и Т2 каждый независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3;

при условии, что когда ML_T1А_T2-СООН представляет собой напроксен, Х не является (СН₂)₄.

2. Способ по п.1, в котором группа М является частью молекулы ингибитора NSAID, СОХ 1 или СОХ 2.

3. Способ по п.1, в котором Х выбран из группы, состоящей из линейного -(СН₂)_w1-, где w1 имеет значение от 2 до 6; -(СН₂)₂-O-(СН₂)₂- и -СН₂-С₆Н₄-СН₂-.

4. Способ по п.1, в котором R выбран из группы, состоящей из C₁-C₈алкила, фенила, фенилметила, C₁-C₄алкилфенила, галогенфенила, нптрофенила, ацстиламипофспила и галогена.

5. Способ по п.1, в котором группа ML_T1А_T2 выбран из группы, состоящей из

6. Способ по п.5, в котором группа ML_T1А_T2 представляет собой

7. Способ по любому одному из пп.1-6, в котором способ кристаллизации соединения формулы IV включает следующие стадии:

a) i) растворение соединения в растворителе;

или

ii) экстракция соединения из реакционного раствора в растворитель;

или

iii) из реакционного раствора, включающего указанное соединение;

b) упаривание растворителя;

c) добавление осаждающего растворителя и/или охлаждение;

d) выделение полученных кристаллов, и необязательно:

e) перекристаллизация кристаллов, полученных на стадии с); или выделенных на стадии d).

8. Способ по п.7, в котором способ кристаллизации соединения 2-[2-(нитроокси)-этокси]этил{2-[(2, 6-дихлорфенил)амино]фенил}ацетата (IVa) включает следующие стадии:

a) экстракция соединения из реакционного раствора в растворитель;

b) упаривание растворителя;

c) добавление осаждающего растворителя и/или охлаждение;

d) выделение полученных кристаллов, и необязательно:

е) перекристаллизация кристаллов, полученных на стадии с); или выделенных на стадии d).

9. Способ по п.1, в котором кислотный или дегидрирующий агент на стадии 1 выбирают из группы, состоящей из серной кислоты или ее солей, перхлорной кислоты (например, 70%) или других подходящих кислот, таких как полистиролсульфоновые кислоты, цеолиты, кислые глины, песок в комбинации с сильными гидрофильными кислотами, такими как перхлорная кислота или газообразный хлорид водорода, и монтмориллониты.

10. Способ по п.1, в котором растворителем на стадии 1 является неполярный и/или некислотный растворитель.

11. Способ по п.1, в котором растворители на стадии 2 выбраны из группы, состоящей из толуола, кумола, ксилола, этилацетата, ацетонитрила, бутилацетата и изопропилацетата.

12. Способ по п.1, в котором основаним на стадии 2 является триэтиламин или N-метилморфолин.

13. Способ по п.1, в котором катализатор на стадии 2 представляет собой 4-(диметиламино)пиридин.

14. Способ по п.1, в котором соединение формулы III на стадии 2 кристаллизуют из органического растворителя.

15. Способ по п.14, в котором для кристаллизации соединения формулы III на стадии 2 используется осаждающий растворитель.

16. Способ по п.1, в котором источники нитрата Y-NO₃ на стадии 3 выбраны из группы, состоящей из нитрата лития, нитрата натрия, нитрата калия, нитрата магния и нитрата кальция или их смеси.

17. Способ по п.1, в котором органический растворитель на стадии 3 выбран из группы, состоящей из N-метилпирролидона, сульфолана, тетраметилмочевины, 1,3-диметил-2-имидазолидинона, ацетонитрила, метилизобутилкетона, этилацетата, бутилацетата и изопропилацетата или их смеси.

18. Способ по п.1, в котором катализатор фазового переноса на стадии 3 выбран из группы, состоящей из соли тетраалкиламмония, соли арилалкиламмония, соли тетраалкилфосфония, соли арилалкилфосфония, краун-эфира, пентаэтиленгликоля, гексаэтиленгликоля и полиэтиленгликолей или их смеси.

19. Способ по п.7, в котором растворитель на стадии а) выбран из группы, включающей низшие алкилацетаты, низшие алкиловые спирты, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, гетероароматические углеводороды, диалкилкетоны, диалкилэфиры, нитрилы и воду, или их смеси.

20. Способ по п.7, в котором осаждающий растворитель на стадии b) способа кристаллизации выбран из группы, включающей этанол или 2-пропанол, толуол, кумол, ксилолы, лигроин, петролейный эфир, галогенбензолы, гептаны, гексаны, октаны, циклогексаны и циклогептаны, или их смеси.

21. Способ по п.7, в котором растворитель на стадии d) выбран из группы, состоящей из толуола, кумола, ксилолов, метилизобутилкетона, ди-н-бутилового эфира, трет-бутилметилового эфира, тетрагидрофурана, ацетонитрила, н-бутилацетата и дихлорметана, или их смеси.

22. Способ по п.1, в котором температуру поддерживают от -40 до 120°С.

23. Способ получения NO-донорного диклофенака формул IVa, IVb или IVc, включающий:

стадию 1, реакцию соединения формулы Ia с НО-Х-ОН, где Х представляет собой С₂Н₄OC₂Н₄, C₄H₈ или C₂H₄OC₂H₄OC₂H₄, с получением соединений формул IIa, IIb или IIc

диклофенак (Ia)

с последующей стадией 2, реакцией соединений формул IIa, IIb или IIc с RSO₂CI, где R является таким, как определено выше, с получением соединений формул IIIa, IIIb или IIIc

с последующей стадией 3, реакцией соединений формул IIIa, IIIb или IIIc с нитратным источником Y-NO₃, где Y является таким, как описано выше, с получением соединений формул IVa, IVb или IVc

с последующей кристаллизацией соединений формул IVa, IVb или IVc с помощью следующих стадий:

a) экстракция соединения из реакционного раствора в растворитель;

b) упаривание растворителя;

c) добавление осаждающего растворителя и/или охлаждение;

d) выделение полученных кристаллов и, необязательно:

e) перекристаллизация полученных на стадии с) кристаллов; или выделение на стадии d).

24. Способ по п.23, в котором химическая чистота Формы А соединения IV составляет более 95%.

25. Способ получения NO-донорного кетопрофена формулы IVd, включающий:

стадию 1, реакцию соединения формулы Id с 1, 3-пропандиолом с получением соединения формулы IId

с последующей стадией 2, реакцией соединения формулы IId с RSO₂Cl, где R является таким, как определено выше, с получением соединения формулы IIId

стадию 3, реакцию соединения формулы IIId с источником нитрата Y-NO₃, где Y является таким, как определено выше, с получением соединения формулы IVd

26. Способ по п.25 получения S-энантиомера NO-донорного кетопрофена формулы IVd.

27. 2-[2-(Нитроокси)этокси]-этил{2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил}ацетат (IVa) по существу в кристаллической форме.

28. Соединение по п.27 в безводной форме.

29. Соединение по п.27, характеризующееся основными пиками рентгеновской дифракции на порошке, показанными в следующей таблице:

30. Соединение по п.27, характеризующееся наличием моноклинной элементарной ячейки кристалла с параметрами а=13.79 Е, b=11.90 Е, с=13.01 Е, α=90°, β=94.0°, γ=90°.

31. Способ получения Формы А соединения IVa, который включает кристаллизацию 2-[2-(нитроокси)этокси]этил{2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил}ацетата.

32. Соединения формул IIIa, IIIb, IIIc и IIId:

где R выбран из группы, состоящей из C₁-C₈алкила, фенила, фенилметила, C₁-C₄алкилфенила, галогенфенила, нитрофенила, ацетиламинофенила, галогена, CF₃ и н-C₄F₉.

33. Применение способа по п.1 для крупномасштабного получения соединений формул IVa, IVb, IVc и IVd.

34. Применение соединений формулы III, ML_T1A_T1-X-O-SO₂R, где М, L, A, T1, Т2, Х и R определены в п.1, в качестве промежуточных соединений для получения фармацевтически активного соединения.

35. Применение промежуточных соединений формул IIIa, IIIb, IIIc и IIId по п.32, полученных способом, описанным на стадиях 1 и 2 в п.1, для получения лекарственного средства для лечения боли и/или воспаления.

36. Применение Формы А соединения IVa для получения лекарственного средства.

37. Применение Формы А соединения IVa для получения лекарственного средства для лечения боли и/или воспаления.

38. Фармацевтический состав, включающий терапевтически эффективное количество Формы А соединения IVa, необязательно в смеси с разбавителями, эксципиентами или носителями.