Способ получения d-транс-пиретровой кислоты - SU423290A3

Описание

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ й-ГРЛЯС-ПИРЕТРОВОЙ КИСЛОТЫ

ного основания. В качестве последнего может быть кспользован амид натрия или гидрид натрия, щелочной металл или щелочной гидрид.

Очистку ырого продукта целесообразно вести путен образования соли натрия, или калия , илк 1-хинина, или / ( + )- или d (-)трео1-га-нитрофенил-2-Н ,М - диметиламинонропан1 ,3-диола для удаления нежелательных изомеров .

Подробное осуществление способа показано на следующем примере.

Пример . Получение 1-метоксикарбонилэтилфосфат-О ,0-диметила.

Смесь, состоящую из 124,1 г триметилфосфита и 183,7 г метилового эфира а-бромпропионовой кислоты, нагревают до 115°С в атмосфере азота и выдерживают в этих условиях в течение 48 час. После охлаждения реакционную смесь ректифицируют при пониженном давлении и получают 76,9 г 1-метоксикарбонилэтилфосфонат-0 ,0-диметила, т. кип. 140°С (18 мм рт. ст.).

Число омыления этого продукта равно 285 мг КОП/Г.

Пример 2. Получение й-гранс-пиретровой кислоты.

В 40 см тетрагидрофурана вводят 3,84 г амида натрия (титр 92%), смесь охлаждают до и по каплям вводят раствор 17,7 г 1-метоксикарбонилэтилфосфонат - О,О - диметила в 40 см тетрагидрофурапа. Температуру реакциопной смеси доводят до 20°С и перемещивают смесь при этой температуре 3 час, затем вводят 1,92 г амида натрия (титр 92%). Далее реакционную смесь охлаждают до -5°С, вводят по каплям раствор 6,4 г гемикаронового альдегида (или 3,3-диметил-2-(К)формил-1- (К)-циклопропанкарбоновую кислоту ) в 40 см тетрагидрофурана. Темнературу реакционной смеси доводят до 20°С и выдерживают смесь при этой температуре в течение 3 час 30 мин и потом концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку прибавляют вoдз водный слой несколько раз промывают простым эфиром, соединенные эфирные экстракты промывают водой, смешивают водные слои и подкисляют их до рП 1, прибавляя концентрированный водный раствор соляной кислоты. Кпслые водные слои экстрагируют хлористым метиленом, соединенные хлористометиленовые экстракты промывают водой, сущат, а затем концентрируют досуха при пониженном давлении.

а) Очистка целевого продукта с помощью 1-хинина.

Остаток (9,48 г) растворяют в 100 см ацетона с 16% воды, к раствору прибавляют 12 г левовращающего основания 1-хинина. Затем реакционную смесь нагревают на паровой бане до полного растворения, а затем ее медленно охлаждают. Образующиеся кристаллы выделяют фильтрацией под разрежением и получают 9,19 г соли сырого 1-хинина.

Пз маточных растворов получают дополнительное количество соли (2,14 г).

Общее количество выделенной соли кристаллизуют в ацетоне с 16% воды и получают 7,5 г соли 1-хинина-1-(К), 2-(К)-сек.-7/7ансхризанте .ммонометилового эфира дикарбоновой кислоты, т. пл. 169°С, - 101,5° (с 1 %, метанол).

Из маточных растворов получают дополнительное количество той же соли.

В смесь 60 см этилового эфира и 60 см 2 н. водного раствора соляной кислоты вводят 7,5 г выщенолучепной соли хинина, перемешивают , отделяют декантацией эфирный слой, промывают его водой, экстрагируют эфиром промывные воды, соединяют эфирные слои, сушат их и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток ректифицируют в вакууме и получают 2,61 г й-т;эанс-пиретровой кислоты или 3,3-диметил-2-(К)-(2-метоксикарбонил - 7-ранс - Г-нропенил)-1-(Й)-циклопропанкарбоновой кислоты т. кип. 130°С/ 0,2 мм рт. ст., со 2° +81,5° (с 1,2%, четыреххлористый углерод).

Анализ: Мол. вес CiiHi6O4 212,24.

Вычислено, %: С 62,25; Н 7,60.

Пайдено, %: С 62,5; Н 7,8.

б)Очистка целевого продукта с помощью гидроокиси натрия.

Остаток (9,48 г) растворяют в 60 см ацетона . Прибавляют 4,5 см гидроокиси натрия 10 н. Соль натрия кристаллизуется; ее отфильтровывают иод разреженны.м давлением при температуре О-5°С и промывают ацетоном . Получают соль натрия й-т/ анс-пиретровой кислоты, ю + 56°+2 (с 1 7о, вода ). Продукт растворим в воде, но не растворим в ап,етоне и в простом эфире.

Способом, онисапным в подпункте «а, получают а-г/7анс-пиретровую кислоту, идентичную той, которая описана выше.

в)Очистка целевого продукта с помощью 1(+) -трео-1-н - нитрофенил - 2-Ы,Н-диметиламинопропан-1 ,3-диола.

Остаток (9,48 г) растворяют в 30 см этилового эфира уксусной кислоты. Прибавляют 11,1 г / (-|-)-трео-1-п-нитрофенил - 2-.М,М-диметиламинопропан-1 ,3-диола и нагревают смесь с обратным холодильником до полного растворения . Охлаждают до температуры О- 5°С; соль кристаллизуется; ее отфильтровывают под разрежением и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 11,4 г соли / (-|-)-тpeo-l-п-нитpoфeнил-2-N,Nдимeтилaминoпpoпaн- 1,3-диола rf-т/уанс-пиретровой кислоты.

Продукт имеет светло-желтый цвет; он плавится при 125°С; ajg -f52°±2 (с 1%. этанол). Он растворим в метаноле и ацетоне, мало растворим в воде, простом эфире и этиловом эфире уксусной кислоты.

Способом, описанным в подпункте «а, получают с -г/7анс-пиретровую кислоту, идентичную той, которая описана выше.

Пример 3. Получение с -гранс-11иретроВОЙ КИ€ЛОТЫ.

В 400 мл тетрагидрофурана вводят при перемешивании в атмосфере азота 67,6 г гидрида натрия (титр 50%). Полученную суспензию охлаждают до О-5°С. Затем в нее в течение часа вводят при перемешивании раствор 315 г 0,0-диэтил-1-метоксикарбонилэтилфосфата в 200 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную массу выдерживают при перемешивании в атмосфере азота в течение часа при О-5°С и потом вводят 33,8 г гидрида натрия (титр 50%) с носледуюш,им добавлением раствора 100 г гемикаронового альдегида в 400 мл тетрагидрофурана. После окончания введения альдегида смесь перемешивают 2 час при той же температуре. Затем добавляют 500 мл воды, 500 г льда и 130 мл соляной кислоты (22°Ве).

Декантированный водный слой дважды экстрагируют 100 мл хлористого метилена. Органическую фазу нерегоняют в вакууме в атмосфере азота (отгон растворителя), к остатку добавляют 1 л воды, затем постепенно 200 г бикарбоната натрия, смесь перемешивают в течение часа и экстрагируют водную фазу три раза 100 мл хлористого метилена для удале;ия непрореагировавшего фосфата . Затем щеточную водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют три раза 200 мл хлористого метилена.

Хлористометиленовый экстракт промывают водой, сушат, а затем концентрируют досуха при пониженном давлении.

Получают 143.5 г сырой й-тронс-пиретровой кислоты, очистку которой ведут аналогично примеру 1.

Предмет изобретения

1.Способ получения (i-гpa,нc-пиpeтpoвoй кислоты. отличающийся тем, что, с

целью упрощения процесса, гемикароновый альдегид конденсируют с О,О-диалкил-1-метоксикарбонилэтилфосфатом , в котором в качестве алкила joжeт быть метил, или этил,

или пропил, в присутствии сильного основания , например амида натрия или гидрида натрия, в среде органического растворителя, например тетрагидрофурана, с последующим выделением и очисткой целевого продукта известными приемами.

2.Способ по п. , отличающийся тем, что конденсацию ведут в инертной атмосфере.

Реферат

Формула