Производные ретиноида с противоопухолевой активностью - RU2019112675A
Код документа: RU2019112675A
Формула
1. Соединение, имеющее следующую формулу (I):
Формула (I)
где:
A выбран из группы, состоящей из: алкилена, алкенилена, алкинилена, СОалкилена или отсутствует,
R1 выбран из группы, состоящей из: CONHOH, CH2OH, CH2SH, CH2SCOCH3, CH2NHOH, COOH, COO-алкила, COCF3, CONHOалкила, CONHO-оксациклоалкила, CONHNH2, CONH-арила, где указанный арил необязательно замещен OH и/или NH2, CONHалкил-S-S-алкила, CONHалкил-S-S-алкил-NH2, CONHалкил-S-S-алкил-NHCO-C(=NOH)алкиларила, где указанный арил необязательно замещен OH и/или галогеном, COалкилCONHалкил-S-S-алкил-NHCO-C(=NOH)алкиларила, где указанный арил необязательно замещен OH и/или галогеном,
R2 выбран из группы, состоящей из: H, алкила, OH, O-алкила, O-алкенила, галогена, CN, CHO, COалкила, COOH, COOалкила и CONH2,
R3 выбран из группы, состоящей из: H, алкила, алкенила, оксоалкенила, гидроксииминоалкенила, OH, алкокси, циклоалкилокси, арилалкокси, гетероциклоалкокси, карбоксиалкокси, CH2R6, COR7, CN, CH=NOH, CH=NOалкилCOOH, CH=NOарила и CH=NOалкиларила,
где R6 выбран из группы, состоящей из: OH, алкокси, NH2, NH-алкила, N-диалкила, NHCOOалкила, NHCOалкила, арила, гетероциклоалкила, гуанидино, необязательно замещенного алкилом или СООалкильной группой, бигуанидо, необязательно замещенного алкилом или арилалкильной группой, и NH-SO2-арила,
и где R7выбран из группы, состоящей из: H, OH, O-алкила, NH2, NHOH, NHарила, NHалкила, необязательно замещенного на концах NH2 или CONHOH,
R4 выбран из группы, состоящей из: OH, O-алкила, NH2, NHарила, NHалкила, Nдиалкила, NHOH, NHNH2 и CF3, и
R5 выбран из группы, состоящей из: H, алкила, циклоалкила, азациклоалкила, оксациклоалкила, арила, гетероарила, алкиламинометила, арилалкиламинометила, гетероарилалкиламинометила, где каждая из указанных групп может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OH, алкила, Oалкила, галогена, NO2, NH2, NHалкила, Nдиалкила, пирролидина, пиперидина и морфолина,
при условии, что когда R5 представляет собой H R1 представляет собой CONHOH,
R8 и R9 представляют собой Н или вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное пяти- или шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо,
где алкил представляет собой C1-C20 линейную или разветвленную алкильную группу,
алкенил представляет собой C2-C20 линейную или разветвленную алкильную группу,
циклоалкил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную C3-C10 карбоциклическую группу, включающую одно или несколько конденсированных колец,
арил представляет собой ароматическую группу, включающую одно или несколько конденсированных ароматических колец,
гетероциклоалкил и гетероарил представляют собой указанные циклоалкильные или арильные кольца, включающие один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S,
указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, ароматическое или гетероароматическое кольцо необязательно замещен в любом положении кольца одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, линейного или разветвленного, O-алкила, линейного или разветвленного, амино, циклоалкила, гетероциклоалкила, карбоксила, NO2, NH2 и OH,
амино представляет собой группу NR'R'', где каждый из R' и R'' может независимо представлять собой H или алкил,
энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси,
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
2. Соединение по п. 1, где R5представляет собой циклоалкил.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R5 представляет собой адамантильную группу.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R4 представляет собой OH или O-алкил.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где оба R2 и R3 представляют собой H.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет собой CONHOH.
7. Соединение по п. 6, где A представляет собой алкилен.
8. Соединение по п. 7, где A представляет собой C1-C4-алкилен, предпочтительно метилен.
9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое выбрано из группы, состоящей из:
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(3-гидроксикарбамоил-пропокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (1) (RC 1315),
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(4-гидроксикарбамоил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (2) (RC 1375),
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(7-гидроксикарбамоил-гептилокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (3) (RC 1268),
2-(2-{4-[3-адамантан-1-ил-4'-(2-карбокси-винил)-бифенил-4-илокси]-бутириламино}-этилдисульфанил)-этил-аммоний; трифторацетат (4) (RC 1363),
3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[3-(2-{2-[3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этилкарбамоил)-пропокси]-бифенил-4-ил}-акриловой кислоты (5) (RC 1338),
3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[3-(2-{2-[3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этилкарбамоил)-пропионилокси]-бифенил-4-ил}-акриловой кислоты (6) (AB 514),
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(4-карбокси-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (7) (RC 1401),
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксикарбамоилметоксибифенил-4-ил)-акриловой кислоты (MIR002) (8),
3-{3'-адамантан-1-ил-4'[(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-бифенил-4-ил}-акриловой кислоты (9) (BIO 49),
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-карбоксиметокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты (10) (GEM 66),
3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[2-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-этокси]-бифенил-4-ил}-акриловой кислоты (11) (GEM 57),
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(2-гидроксикарбамоил-этокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (12) (GEM 60),
6-{3-адамантан-1-ил-4-[(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-фенил}-нафталин-2-карбоновой кислоты (13) (GEM 59),
6-(3-адамантан-1-ил-4-гидроксикарбамоилметокси-фенил)-нафталин-2-карбоновой кислоты (14) (GEM 61),
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(гидроксил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (15) (BIO4),
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксиаминометокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты трифторацетата (16) (GEM 95),
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидразинокарбонилметокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты трифторацетата (17) (GEM 93),
3-(4'-Гидроксикарбамоилметокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты (18) (GEM 103),
3-[3'-(1,5-Диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-4'-(4-гидроксикарбамоил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (19),
3-[4'-(4-Гидроксикарбамоил-бутокси)-3'-(1,3,5,7-тетрааза-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (20),
3-[4'-(4-Гидроксикарбамоил-бутокси)-3'-(1-метил-циклогексил)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (21),
3-Фенил-4'-(4-гидроксикарбамоил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (22),
3-(4'-(4-Гидроксикарбамоил-бутокси)-3'-{[(нафталин-2-илметил)-амино]-метил}-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты (23),
3-(4'-(4-Гидроксикарбамоил-бутокси)-3'-{[(хинолин-7-илметил)-амино]-метил}-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты (24), и
3-(4'-(4-Гидроксикарбамоил-бутокси)-3'-{[(8-гидрокси-5-нитро-хинолин-7-илметил)-амино]-метил}-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты (25).
10. Соединение по любому из пп.1-9 для применения в качестве лекарственного средства.
11. Соединение по любому из пп.1-9 для применения при лечении заболевания, связанного с измененным ангиогенезом.
12. Соединение по любому из пп.1-9 для применения при лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из патологии, относящейся к артриту, опухоли, метастазирования, диабетической ретинопатии, псориаза и хронического воспалительного заболевания.
13. Соединение для применения по п. 12, где указанная опухоль выбрана из группы, состоящей из саркомы, карциномы, карциноида, мезотелиомы, лимфомы, опухоли костей, нейроэндокринной опухоли, лимфоидного лейкоза, миелоидного лейкоза, моноцитарного лейкоза, мегакариоцитарного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза, болезни Ходжкина, опухоли легкого, гепатомы, мезотелиомы, интракраниальной опухоли и глиомы.
14. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
15. Фармацевтическа композици по п.14, дополнительно включающая одно или несколько химиотерапевтических средств.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где указанное дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство на основе платины.
