Соединения и фармацевтическая композиция - RU2091369C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к новым производным арил- и гетероарилвинилена, к способу их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к применению их в качестве терапевтических средств.

Данное изобретение обеспечивает соединения, представляемые следующей общей формулой (I)

Данное изобретение охватывает также все возможные изомеры, стереоизомеры, в частности, Z и E изомеры и их смеси, а также метаболиты и предшественники метаболитов, или биопредшественники (иначе называемые про-лекарства), соединений формулы (I).

Заместитель R предпочтительно присоединяется в положении 1 или 2 кольцевой системы (A) и (B), в положении 5 или 8 кольцевой системы (E) и в положении 3 или 7 кольцевой системы (G).

В случае, когда Y бициклическая кольцевая система соответствует определению (A) или (E), группы -OR₁ предпочтительно связаны с тем же бензольным остатком, что и группа R.

В кольцевых системах (A) и (B) заместитель -OR₁ предпочтительно присоединяется в положении 1, 2, 3, 4, 5 или 8, в частности, в положении 1, 2 или 3 или 4. В кольцевой системе (E) заместитель -OR₁ предпочтительно присоединяется в положении 3, 4, 5, 6, 7 или 8, в частности, в положении 5, 6, 7 или 8. В кольцевой системе (G) заместитель -OR₁предпочтительно присоединяется в положении 3, 4, 5, 6 или 7, в частности, в положении 4, 5, 6 или 7. Конечно, в кольцевых системах (A) -(G) в одном и том же положении может присоединяться только один из заместителей R и -OR₁.

В случае, когда n равно 2 или 3, группы -OR₁ могут быть одинаковыми или различными.

Алкильные группы, а также алкильные остатки в алканоильных группах, могут представлять собой разветвленную или прямую алкильную цепь. Алкильная группа C₁-C₆ предпочтительно представляет собой алкильную группу -C₁-C₄, например, метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, втор-бутил или трет-бутил, в частности, это метил или этил. Алканоильная группа C₂-C₆ предпочтительно это алканоильная группа C₂ -C₄, в частности, это ацетил, пропионил или бутирил.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включает соли присоединения с кислотами, с минеральными, например, такими, как азотная, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, хлорная и фосфорная кислоты, или с органическими, например, с уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, малеиновой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислотами, а также соли с неорганическими основаниями, например, щелочных металлов, в частности, натрия или калия, или щелочно-земельных металлов, в частности, кальция или магния, либо соли с органическими основаниями, например, с алкиламинами, в частности, с триэтиламином.

Как уже говорилось, данное изобретение включает также фармацевтически приемлемые био-предшественники (иначе называемые про-лекарствами) соединений формулы (I), т.е. соединения, формула которых отличается от вышеприведенной формулы (I), но которые, тем не менее, при введении в организм человека in vivo превращаются, непосредственно или косвенно, в соединение формулы (I). Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются формулы (I), у которых Y представляет собой моноциклическую или био-циклическую кольцевую систему, выбранную из ряда (A)-(G), R это группа формулы (a), (с), (d), (e), (i) или (j), в соответствии с данным выше определением;
R₁ это водород или алканоил C₂-C₄, и
n, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными соединениями согласно данному изобретению являются соединения формулы (1), в которой
Y это бициклическая кольцевая система формулы (А), (B) или (E) в соответствии с данным выше определением;
R это группа формула (a), (d), (e), (i) или (j), как определено выше;
R₁ это водород;
n это ноль или 1, а также фармацевтически приемлемые их соли.

Конкретными примерами соединений согласно данному изобретению являются следующие соединения, которые могут представлять собой либо индивидуальные Z-или B-диастереомеры, либо Z, E смеси, указанных диастереомеров:
2-циано-3-(2-гидроксинафтил-1)акриламид,
2-циано-3-(3-гидроксинафтил-1)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)акриламид,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(8-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-(4-гидроксефенил)-3-(нафт-1-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-1-ил)акриловая кислота;
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидрокси-5, 6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид;
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетгаридронафт-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриамид;
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8,-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)акриламид;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриламид;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриламид;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриламид;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(5, 6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-2-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-2-ил)акриловая кислота;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-3-ил)акриловая кислота;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриловая кислота;
3-[(3-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(4-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(1-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(4-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(3-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(4-гидрокси-5,6, 7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(7-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(8-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(7-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(8-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол;
а также, в случае необходимости, их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения согласно данному изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли можно получить способом, включающим конденсацию альдегида формулы (II)

Например, реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (a'), (c'), (e'), (f') или (g') можно проводить, соответственно, в условиях протекания реакций Кневенагеля, как они описаны, например, у J.Jones b Organic Reactions 15, 204 (1967). Подходящими катализаторами являются органические основания, такие как пиридин, пиперидин или диэтиламин. Конденсацию можно проводить в инертном органическом растворителе, например, в пиридине, этаноле, металоне, бензоле или диоксане, при температурах приблизительно в диапазоне от 0 до 100^oC. В предпочтительном варианте реакцию проводят в теплом этанольном растворе в присутствии пиперидинового катализатора.

Реакцию между соединением формулы (II) и соединением формулы (d') можно проводить можно проводить по способу Кневенагеля, описанному выше, но в особых условиях. В частности, применяются более высокие температуры ввиду того, что в процессе конденсации происходит также некарбоксилирование. Например, конденсацию можно проводить в среде органического основания, такого как пиридин (который одновременно является и растворителем, и катализатором), при температуре приблизительно от 50 до 140^oC.

Реакцию между соединением формулы (II) и соединением формулы (i') можно осуществлять в соответствии с описанием R.T. Buchles et al, J.Am. Chem. Soc. 73, 4972 (1951). По этому методу взаимодействуют эквимолярные количества ароматического альдегида и финилацетильного производного в 3-5 моль-эквивалентах уксусного ангидрида в присутствии примерно 1 моль-эквивалента триэтиламина, в интервале температур приблизительно от 100 до 140^oC.

Соединение формулы (II) можно превратить в другое соединение формулы (I) по известным способам. Например, можно, используя хорошо известные в органической химии методы, осуществлять де-этерификацию соединения формулы (I), в котором один или более заместителей R₁ представляют собой алкил C₁-C₆, так чтобы получилось соединение формулы (I), у которого один или более заместителей представляют собой водород. В случае метил-фенольного эфира можно осуществить расщепление с помощью, например, трибромида бора, согласно описанию J.E.N. mcOncie, Tetrahedron 24, 2289 (1968). Рекомендуется использовать около 1 моль трибромида бора на каждую эфирную группу, при одном дополнительном моле реагента на каждую группу, в состав которой входит обладающий потенциальной основностью азот или кислород. Реакцию можно проводить в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, пентан или бензол, в инертной атмосфере, например в азоте, в интервале температур приблизительно от -78^oC до комнатной.

Ацилирование соединения формулы (I), в котором один или более заместителей R₁ представляют собой водород, в результате чего получается соответствующее соединение формулы (I), в котором один или более заместителей R₁ представляет собой группу алканоила C₂-C₆, можно осуществить путем взаимодействия его с реакционноспособным производным подходящей карбоновой кислоты, например, ангидридом или галогенидом, в присутствии основного агента, в интервале температур приблизительно от 0 до 50^oC. В предпочтительном исполнении ацилирование осуществляют путем реакции с соответствующим ангидридом в присутствии органического основания, например, пиридина. Аналогичным образом можно провести, согласно известным способам, превращение соединения формулы (I), в котором R это группа формулы

Возможное образование соли соединения формулы (I), а также превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на индивидуальные изомеры можно проводить обычными способами.

Например, разделить смесь геометрических изомеров, в частности, цис- и транс-изомеров, можно дробной кристаллизацией из подходящего растворителя или хроматографией колоночной или жидкостной высокого давления.

Соединения формулы (II) можно получить известными способами из соединений формулы (III)

Можно, например, обработать фенольное соединение формулы (III) хлороформом и гидроксидами щелочных металлов в водном или водно-спиртовом растворе в соответствии с хорошо известным способом Раймера-Тимана. В случае, когда исходным веществом является ароматический метиловый эфир, можно применять способ, описанный N. S. Narasimhan et al, b Tetrahedron 31, 1005 (1975). Соответственно, метиловый эфир формулы (III) образует соединение с литием при взаимодействии с бутиллитием в эфире в реакторе с дефлегматором. В результате обработки металлоорганического соединения N-метилформанилидом получается формильное производное. Соединения формулы известны или могут быть получены из известных соединений известными способами.

Фармакология
Соединения согласно данному изобретению обладают особой способностью ингибировать активность тирозинкиназы. В связи с этим они могут оказаться полезными для лечения рака и других патологических пролиферативных состояний.

Проведенные недавно исследования молекулярной основы трансформации в неоплазмы позволили идентифицировать семейство генов, называемых онкогенами, ненормальная экспрессия которых вызывает образование опухоли.

Например, РНК вирусов опухоли обладают такой последовательностью онкогенов, экспрессия которой определяет превращение инфицированных клеток в неоплазму. Некоторые из их кодируемых онкогенами протеинов, такие как pp60^V-src, p70^gag-yes, p130^gag-fps и p70^gag-fgr, проявляют активность протеинтирозинкиназы, то есть катализируют перенос γ -фосфата от аденозин-трифосфата (АТФ) к тирозиновым остаткам на протеиновом субстрате. В нормальных клетках активность тирозинкиназы проявляют некоторые рецепторы факторов роста, например, PDGF, EGF, a-TGF и инсулин. Связывание фактора роста (СГ) активирует автофосфорилирование тирозинкиназы рецептора и фосфорилирование ближайших молекул на тирозине.

Полагают, следовательно, что фосфорилирование этих рецепторов тирозинкиназы играет важную роль в трансдукции сигнала, и что основной функцией активности тирозинкиназы в нормальных клетках является регулирование роста клетки. Нарушение этой активности в результате действия кодируемой онкогенами тирозинкиназы, которая либо производится в избытке, и/или обладает измененной субстратоспецифичностью, может привести к потере контроля роста и/или к неопластической трансформации. Соответственно, специфичный ингибитор тирозинкиназ может оказаться полезным при исследовании механизма канцерогенеза, пролиферации и дифференциации и может оказаться эффективным средством предупреждения и хемотерапии рака и других патологических состояний пролиферации. Тирозинспецифичная активность протеинкиназы этих соединений доказывает, например, их активность in vitro, описанных B. Ferguson et al в J. Biol. Chem. 1985, 260, 3652.

Используемый фермент представляет собой тирозинкиназу Абельсона p60^v-abl. Его получают и выделяют по модифицированному методу B. Ferguson et al (ibidem). В качестве субстрата использовали α--казеин или (Yal⁵)-ангиотензин. Ингибитор предварительно термостатируют с ферментом в течение 5 мин при 25^oC. Реакцию проводят в следующих условиях: 100 мМ MOPS-буфера, 10 мМ MgCl₂, 2μM (γ -³²P) АТФ (6 Ci/ммоль), 1 мг/мл α-казеина [альтернативным субстратом является (Yal⁵)-ангиотензин] и 7,5 mг/мл фермента в общем объеме 30 mл и при pH 7,0.

Реакционную смесь термостатируют при 25^oC в течение 10 мин. Осаждение белка под действием трихлоруксусной кислоты сопровождается быстрой фильтрацией и количественной оценкой фосфорилированного субстрата с помощью сцинциляционной жидкости. В альтернативном варианте реакционную смесь подвергают электрофорезу в среде додецилсульфат натрия/полиакриламид и измеряют фосфорилированный субстрат с помощью авторадиографии или подсчетом количества P³² в вырезанном пятне.

Ввиду высокой активности и низкой токсичности соединения согласно данному изобретению можно без опасения использовать в медицине.

Обнаружено, например, что приблизительная острая токсичность (LD₅₀) соединений данного изобретения, определяемая на мышах путем одноразового введения увеличивающихся доз и измерения на седьмой день после обработки, оказалась пренебрежимо малой.

Соединения согласно данному изобретению можно вводить в виде разнообразных дозированных форм, например, перорально, в виде таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий; радикально, в виде суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенных инъекций или впрыскиваний; либо местно.

Дозировка зависит от возраста, веса, состояния пациента и способа введения; например, при пероральном введении взрослому человеку дозировка может колебаться приблизительно от 10 до 150-200 мг на дозу, причем 1-5 раз в день.

Конечно, эти рекомендации по дозировке можно изменять для получения оптимального терапевтического эффекта.

Данное изобретение включает фармацевтические композиции, в состав которых входят соединение по данному изобретению в сочетании с подходящим эксципиентом (который может служить носителем или разбавителем).

Фармацевтические композиции, в состав которых входят соединения по данному изобретению, обычно получают традиционными методами и вводят в подходящей в фармацевтическом отношении форме.

Например, твердая форма может содержать вместе с активным соединением разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазки, например, кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связующее, например, крахмал, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, или поливинилпирролидон; дезинтегранты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмал-гликолят натрия, шипучие смеси; красители; подслащивающие добавки; смачивающие добавки, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, наконец, нетоксичные и фармакологически инертные вещества, применяемые в фармацевтических формулах. Указанные фармацевтические препараты можно производить известными способами, например, смешиванием, гранулированием, таблетированием с нанесением сахарного или пленочного покрытия.

Жидкие дисперсии для перорального употребления могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии.

Сироп может содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу в смеси с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. В состав суспензий и эмульсий может входить в качестве носителя, например, натуральная камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут включать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, эфир жирной кислоты и полиоксиэтилен-сорбитана в качестве поверхностно активной добавки или лецитин.

Композиции для местного применения, например, кремы, лосьоны или пасты, можно приготовить смешиванием активного ингредиента с обычным маслянистым или эмульгирующим эксципиентом.

Пример 1.

2-циано-3-(3-гидроксихинолин-5-ил)акриламид (FCE 26283, соединение I) [I, Y Е, R a, R₁ R₂ H, n 1, R₃ NH₂]
Раствор 5-формил-8-гидроксихинолина (173 мг, 1 ммоль), цианоацетамида (92 мг, 1,1 ммоль) и пиперидина (60 мг, 0,7 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) нагревали в течение 4 ч при 50^oC. Реакционную смесь охладили до 0-5^oC, отфильтровали осадок, остаток промыли охлаждаемым льдом этанолом, а затем высушили под вакуумом.

Таким образом получили указанное в названии чистое соединение с выходом 70% (167 г). Соединение более высокой чистоты получают кристаллизацией из этанола, температура плавления 275^oC.

C₁₃H₉N₃ O₂
Рассчитано: C 65,27, H 3,79, N 17,58.

Найдено: C 65,15, H 3,65, N 17,49.

MC v/z 239
ИК см^-1 (KBr): 3100-3600 (NH, OH), 2200 (CN), 1690 (CONH₂), 1610, 1590, 1560, 1510 (C=C).

По вышеописанной методике могут быть получены следующие соединения:
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)акриламид, (FCE 26434, соединение 2)
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)акриламид,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриламид, (FCE 26844, соединение 3)
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид,
2-циано-2-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид,
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриламид,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриламид,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриламид,
3-[(1-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(2-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(3-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(4-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол (FCE 26807, соединение 4),
3-[(2-нафтил)метилен]-2-оксиндол (FCE 26808, соединение 5),
3-[(1-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол (FCE 26843, соединение 6),
3-[3-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[4-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(2-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)метилен] -2-оксиндол (FCE 27747, соединение 7)
3-[(3-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(4-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)метилен] -2-оксиндол, (FCE 27713, соединение 8)
3-[(5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, (FCE 27714, соединение 9),
3-[(3-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, E изомер: FCE 27746, соединение 10,
Z изомер: FCE 27748, соединение II
3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен-]-2-оксиндол,
3[(хинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(6-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(7-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(8-гидроксихинолин-5-ил)метилен] -2-оксиндол, (FCE 26285, соединение 26)
3-[(хинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол,
3[(5-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(7-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(8-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(1,4-дигидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол (E изомер: FCE 26806, 12, Z изомер: FCE 27846, соединение 13)
C₁₉H₁₇NO₃
Рассчитано: C 74,25, H 5,58, N 4, 56.

Найдено: C 74,01, H 5,74, N 4,48.

МС m/z: 307
ИК см^-1 (KBr): 3500-3100 (OH, NH), 1670 (CO), 1605 (C=C)
3-[(хинолин-2-ил)метилен]-2-оксиндол (FCE 27124, соединение 14)
C₁₈H₁₂N₂O
Рассчитано: C 79,39, H 4,44, N 10,29.

Найдено: C 79,29, H 4,45, N 10,25.

МС m/z: 272
ИК см^-2 (KBr): 3180 (NH), 1710 (CO), 1620-1595-1505 (C=C, C=N).

3-[(4-гидроксихинолин-2-ил)метилен] -2-оксиндол (FCE 26967, соединение 15)
C₁₈H₁₂N₂O₂
Рассчитано: C 74,98, H 4,20, N 9,72.

Найдено: C 74,66, H 4,25, N 9,38.

МС m/z: 288
ИК см^-1 (KBr): 3430 (OH, NH), 1675 (CO), 1630 (C=C), 1595-1580-1530-1515 (аром.).

3-[(хинолин-4-ил)метилен]-2-оксиндол (FCE 27048, соединение 16)
3-[(3-индолил)метилен]-2-оксиндол (FCE 26841, соединение 17)
т.пл. 230^oC
C₁₇H₁₂N₂O
Рассчитано: C 78,44, H 4,65, N 10, 76.

Найдено: C 78,35, H 4,61, N 10,55.

МС (m/z): 260
ИК см^-1 (KBr): 3500-3200 (NH), 1675 (CO), 1610 (C=C)
ЯМР d м. д. 6,83 (д, 1H), 6,9-7,3 (м, 4H), 7,5 (м, 1H), 7,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,14 (c, 1H), 8,17 (м, 1H), 9,44 (c, 1H), 10,52 (широкий с, 1H), 12,0 (широкий сн, 1H).

C₁₈H₁₂N₂O
Рассчитано: C 79,39, H 4,44, N 10,29.

3-[(хинолин-3-ил)метилен[-2-оксиндол (FCE 26913, соединение 18)
C₁₈H₁₂N₂O
Рассчитано: C 79,39, H 4,44 N, 10,29.

Найдено: C 79,20, H 4, 71, N 10,14.

МС m/z: 272
ИК см^-1 (KBr): 3500-3100 (NH), 1695 (CO), 1620-1580-1500 (C=C, C=N)
4-[(индол-3-ил)метилен]-1-фенилпиразолидин-3,5-дион,
C₁₈H₁₃B₃O₂
Рассчитано: C 71,27, H 4,32, N 13,85.

Найдено: C 71,05, H 4,33, N 13,64.

МС m/z: 303
ИК см^-1 (KBr): 3600-3100 (NH), 1705-1650 (CONH), 1600-1580-1500 (аром.) и
5-[(индол-3-ил)метилен]гидантоин
C₁₂H₉N₃O₂
Рассчитано: C 63,43, H 3,99, N 18,49.

Найдено: C 63,20, H 3,71, N 18,31.

МС m/z: 227
ИК см^-1 (KBr): 3600-3100 (NH), 1740-1700-1650 (CONH), 1620-1580-1530 (C= C)
Пример 2.

2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид (FCE 26627, соединение 19) [I, Y=A, R=c, R₁=R₂=H, n=1]
Смесь 2-гидрокси-1-нафтальдегина (172 мг, 1 ммоль), 2-цианотиоацетамида (110 мг, 0,2 ммоль), N,N-диэтиламиноэтанола (23 мг, 0,2 ммоль) и 15 мл этанола перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником. Затем смесь охладили, осадок отфильтровали, промыли ледяным этанолом высушили в вакуумной печи. Таким образом получили почти чистое указанное соединение с выходом 85% (1080 мг). После перекристаллизации из этанола получили очень чистые образцы.

C₁₄H₁₀N₂OS
Рассчитано: C 66,12, H 3,96, N 11,01, S 12,61.

Найдено: C 66,05, H 3,85, N 10,95, S 1255.

МС m/z: 254
ИК см^-1 (KBr): 3300-2500 (H, OH), 2020 (CN), 1640 (C-N, N-H), 1600-1560-1510 (C=C).

По вышеописанной методике можно получить следующие соединения;
2-циано-3-(3-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид и
2-циано-3-(8-гидроксихинолин-5-ил)тиоакриламид (FCE 26968, соединение 20)
C₁₃H₉N₃OS
Ррассчитано: C 61,16, H 3,55, N 16,46.

Найдено: C 60,99, H 3,59, N 16,26.

МС m/z: 255
ИК см^-1 (KBr): 3440 (OH), 3330-3180 (H), 2220 (C), 1650 (H), 1610-1570-1510 (C=N).

Пример 3.

2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота
[I, Y=A, R a, R₁=R₂=H, R₃=OH, n=1]
К смеси 1-гидрокси-2-нафтальдегида (172 мг, 1 ммоль) и цианоуксусной кислоты (85 мг, 1 ммоль) в сухом диоксане (2 мл) добавляют по каплям пиперидин (42 мг, 0,5 ммоль) при температуре 0-5^oC. Смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают образовавшиеся кристаллы и перекристаллизуют их из хлороформа. В результате получают 200 мг чистого соединения, названного в заглавии, что соответствует 90% выходу.

C₁₄H₈NO₂
Рассчитано: C 75, 33 H 4,06 N 6,28
Найдено: C 75,20 H 3,95 N 6,15
МС m/z: 223
ИК см^-1 (KBr): 3300-2500 (COOH), (OH), 2200 (CN), 1690 (COOH), 1600-1560-1510 (C=C).

Следуя вышеописанной методике и выбирая в качестве исходного соответствующее альдегидное производное, можно получить следующие соединения:
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-цикло-3-(3-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота.

2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-2-(2-гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота,
Пример 4.

3-(1-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота (I, Y=B, R= i, R₁= R₂=H, R₃=OH, n=1)
Смесь 1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтальдегида (176 мг, 1 ммоль), малоновой кислоты (208 мг, 2 ммоль), пиперидина (85 мг, 1 ммоль) и пиридина (1 мл) нагревали при 100^oC в течение 3 ч и с орошением в течение 1/2 ч. Затем смесь охладили и вылили на лед, смешанный с хлористоводородной кислотой. Осадившийся материал отделили фильтрацией, а затем перекристаллизовали из этанола, что дало названное соединение в чистом виде с выходом 80% (174 мг).

C₁₃H₁₄O₃
Рассчитано: C 71,54 H 6,46
Найдено: C 71,35 H 6,30
МС m/z: 218
ИК см^-1 (KBr): 3320-2500 (COOH, OH), 1690 (COOH), 1640 (C=C)
Пример 5.

2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акриловая кислота (FCE 26437, соединение 21)
(I, Y=A, R₂=H, R₃=OH, n=ноль)
Смесь, состоящую из 2-нафтальдегида (156 мг, 1 ммоль), 4-гидроксифенилуксусной кислоты (152 мг, 1 ммоль), триэтиламина (101 мг, 1 ммоль) и уксусного ангидрида (510 мг, 5 ммоль), нагревали в течение 5 ч при 100^oC.

После охлаждения смесь обработали разбавленной хлористоводородной кислотой, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделили и реэкстрагировали разбавленным раствором гидроксида натрия. Отделили водную фазу и осадили сырой продукт действием хлористоводородной кислоты. Чистое соединение получают кристаллизацией из изопропанола с выходом 60% (174 мг).

C₁₉ H₁₄O₃
Рассчитано: C 78,60 H 4,86
Найдено: C 78,69 H 4,89
МС m/z: 290.

ИК см^-1 (KBr): 6000-2500 (OH, COOH), 1680 (COOH), 1600, 1585, 1510 (C= C).

Аналогичным способом могут быть получены следующие соединения:
2-(4-Гидроксифенил)-3-(хинолин-3-ил)акриловая кислота
(FCE 26458, соединение 22)
C₁₈H₁₃NO₃
Рассчитано: C 74,21 H 4,50 N 4,81
Найдено: C 73,85 H 4,37 N 1,53
МС m/z: 291.

ИК см^-1 (KBr): 3380 (OH), 3100-1800 (COOH) 1670 (COOH), 1605, 1580, 1510 (C=C)
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-1-ил)акриловая кислота,
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота,
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-2-ил)акриловая кислота и
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриловая кислота.

Пример 6.

2-(4-Гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)-акриламид (FCE 26438, соединение 23)
(I, Y A, R i, R₂=H₁, R₃ NH₂, n ноль)
Нагревали в течение 5 ч при 100^oC смесь 2-нафтальдегида (156 мг, 1 ммоль), 4-гидроксифенилуксусной кислоты (152 мг, 1 ммоль), триэтиламина (101 мг, 1 ммоль) и уксусного ангидрида (510 мг, 5 ммоль). После охлаждения смесь обрабатывали разбавленной холористоводородной кислотой, а затем провели экстракцию этилацетатом. Органический слой экстрагировали раствором гидроксида натрия. После отделения водной фазы осадили сырую карбоновую кислоту действием хлористоводородной кислоты.

Сырую карбоновую кислоту превратили в хлорангидрид посредством обработки тионилхлоридом (1190 мг, 10 ммоль) в кипящем бензоле (5 мл) в течение 2 ч. После выпаривания досуха под вакуумом сырой хлорангидрид превратили в амид по реакции с разбавлением гидроксидом аммония при комнатной температуре в течение 1 ч. В результате фильтрации, промывания и сушки под вакуумом получили сырой продукт. Кристаллизация из изопропана дала названное соединение в чистом виде с выходом 50% (145 мг).

C₁₉H₁₅NO₂
Рассчитано: C 78,87 H 5,23 N 4,84
Найдено C 78,71 H 5,09 N 4,65
МС m/Z: 289
ИК см^-1 (KBr): 3600-3100 (OH, NH), 1650 (CONH), 1610, 1560, 1510 (C=C)
Вышеописанным способом можно получить следующие соединения:
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-3-ил)акриламид
C₁₈H₁₄N₂O₂
Рассчитано: C 74,47 H 4,86 N 9,65
Найдено: C 74,32 H 4,71 N 9,51
МС m/Z: 290
ИК см^-1 (KBr): 3450, 3320 (NH), 3500-2300 (OH), 1665 (CONH), 1615, 1565, 1510, 1490 (C=C, C=N),
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-1-ил)акриламид,
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид,
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид,
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-2-ил)акриламид и
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриламид.

Пример 7.

2-(4-Гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акрилонитрил (FCE 26436, соединение 25).

(I, Y A, R j, R₂ H, n ноль)
К раствору 2-нафтальдегида (156 мг, 1 ммоль) и 4-гидроксибензилцианида (133 мг, 1 ммоль) в сухом этаноле (2 мл) добавили отдельными порциями при охлаждении этоксид натрия (204 мг, 2 ммоль) и выдерживали полученный раствор в течение 96 ч при комнатной температуре. Затем раствор вылили на смесь льда и разбавленной хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли, охлажденным льдом водным этанолом и высушили в вакуумной печи. Таким образом получили названное соединение в чистом виде с выходом 80% (217 мг).

C₁₉ H₁₃NO
Рассчитано: C 84,11 H 4,83 N 5,16
Найдено: C 83,91 H 4,87 N 4,86
МС m/Z: 271
ИК см^-1 (KBr): 3340 (OH), 2220 (CN), 1605, 1510 (C=C).

Пример 8.

2-Циано-3-(1-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид
(I, Y B, R a, R₁=R₂=H, R₃=NH₂, n 1)
Исходным веществом в данном примере де-этерификации является 2-ацино-3-(1-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, который можно получить по описанной в примере 1 методике.

К перемешиваемому раствору 2-циано-3-(1-метокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)акриламида (256 мг, 1 ммоль) в безводном дихлормтане (10 мл) добавили при -78^oC в атмосфере азота в течение 10 мин 1,0 М раствор трибромида бора в дихлорметане (3 мл, 3 ммоль). Полученную смесь перемешивали еще в течение 1 ч при -78^oC, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1,5 ч при 20-25^oC смесь охладили до -10^oC, а затем закалили, добавляя по каплям воду (10 мл) в течение 10 мин. После добавления этилацетата (10 мл) отделили органический слой, промывали его водой, высушили над Na₂SO₄ досуха под вакуумом. Остаток кристаллизовали из этанола, что дало 169 мг названного соединения в чистом виде (выход 70%).

C₁₄H₁₄ N₂O₂
Рассчитано: C 69,40 H 5,82 N 11,56
Найдено: C 69,20 H 5,85 N 11,41
МС m/z: 242
ИК см^-1(KBr): 3500-3100 (NH, OH), 2210 (CN), 1685 (CONH₂), 1610, 1590, 1560
По вышеописанной методике из соответствующих фенольных метильных эфиров можно получить соединения, упомянутые в примерах 1, 2 и 3.

Пример 9.

2-циано-3-(1-ацетокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид
[I, Y B, R a, R₁ COCH₃, R₃=NH₂, n 1]
Исходным материалом для этого примера на ацилирование является 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, который может быть получен по описанной в примере 1 методике.

К охлажденному раствору 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид (242 мг, 1 ммоль) в сухом пиридине (0,5 мл) добавили уксусный ангидрид (240 мг, 2 ммоль) и выдерживали смесь в течение ночи при 0-5^oC. После чего смесь сконцентрировали под вакуумом, остаток растворили в дихлорметане, органический слой промыли водой, а затем выпарили при пониженном давлении. Сырой продукт перекристаллизовывали из смеси хлороформ/метанол и получили в чистом виде названное соединение с выходом 90% (256 мг).

C₁₆H₁₆N₂O₃
Рассчитано: C 67,59 H 5,67 N 9,85
Найдено: C 67,41 H 5,45 N 9,71
МС m/z: 284
ИК см^-1 (KBr): 3300-3200 (NH), 2200 (CN), 1750 (CH₃COO), 1690 (CONH₂), 1610, 1590, 1560.

По вышеописанной методике можно превратить фенолы, полученные в примерах 1-9, в соответствующие алканоильные производные C₂-C₆.

Пример 10.

Таблетки, каждая весом 0,150 г, содержащие по 25 мг активного вещества, можно приготовить следующим образом:
композиция (на 10000 таблеток):
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриламид 250 г
Лактоза 800 г
Кукурузный крахмал 415 г
Порошок талька 30 г
Стеарат магния 5 г
Смешивают 2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриламид, лактозу и половину кукурузного крахмала; смесь затем пропускают через сито с ячейками 0,5 мм. Готовят суспензию кукурузного крахмала (10 г) в теплой воде (90 мл) и используют полученную пасту для гранулированного порошка. Гранулы сушат, измельчают на сите с ячейками 1,4 мм, после чего добавляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, тщательно перемешивают и превращают в таблетки.

Пример 11.

Можно изготовить капсулы, каждая весит 0,200 г и содержит 20 мг активного вещества.

Композиция на 500 капсул:
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриламид 10 г
Лактоза 80 г
Кукурузный крахмал 5 г
Стеарат магния 5 г
Этот состав расфасовали в твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей, причем в каждой капсуле содержалось 0,200 г композиции.

Пример 12.

Капсулы, каждая по 0,5 г, содержащие по 50 мг активного вещества, могут быть приготовлены:
Состав для 200 капсул, г:
3-[(1,4-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол 10
Лактоза 80
Кукурузный крахмал 5
Стеарат магния 5
Эта препаративная форма инкапсулируется в твердые желатиновые капсулы из двух частей при содержании в каждой капсуле 0, 5 г.

Пример 13.

С помощью обычной фармацевтической методики могут быть получены суппозитории следующего состава, г:
3-[(1,4-дигидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол 0,10
Лецитин 0,07
Масло-какао 0,83
Пример 14.

Таблетки, каждая весом 150 мг, содержащие по 50 мг активного вещества, могут быть получены следующим образом:
Состав для 1000 таблеток, г:
3-[(хинолин-2-ил)метилен]-2-оксиндол 500
Лактоза 710
Кукурузный крахмал 237,5
Порошок талька 37,5
Стеарат магния 15
3-[(Хинолин-2-ил)метилен] -2-оксиндол, лактозу и половину кукурузного крахмала смешивают, затем смесь продавливают через сито с 0,5 мм отверстиями. Кукурузный крахмал (18 мг) суспендируют в теплой воде (180 мл). Полученную пасту используют для гранулирования порошка. Гранулы сушат, дробят на сите с размером отверстий 1,4 мм, добавляют оставшееся количество крахмала, талька и стеарата магния, тщательно смешивают и массу таблетируют при использовании пресса диаметром 8 мм.

Физико-химические данные представлены в табл.1.

Пример 12.

Данные биологической активности
Представительная группа соединений (1) испытывалась in vitro на активность ингибирования тирозин-киназы по методике Фергюсона, описанной в J. Biol. Chem. 1985, 260, 3652 (см. стр. 16 описания).

Были получены следующие результаты, представленные в табл.2.

Реферат

Область использования: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: новые соединения общей формулы:

Формула

1. Соединение общей формулы I

где Y бициклическая система, выбранная из A, B, E и G

R группа формул a, c, d, e, f, g или i

3^,

где R₃ -OH или NH₂;
Ph фенил;
R₁ водород;
n 0, 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли, причем каждый из заместителей R и OR₁ может независимо располагаться либо на арильном, либо на гетероарильном остатке бициклической системы A, E и G, тогда как в бициклической кольцевой системе B замещенным может быть только бензольный остаток и при дополнительном условии, что i когда Y является кольцом A, R отличается от группы a или d, указанной выше, ii когда одновременно Y является кольцевой системой B и R является группой d, как определено выше, в которой R₃ OH, то n отлично от нуля; и iii когда одновременно Y является кольцевой системой G и R является группой e, как определено выше, связанной с индольным кольцом в положении 2 или 3, то n отлично от нуля.

2. Соединение формулы I по п. 1, отличающееся тем, что Y представляет собой бициклическую кольцевую систему, выбранную из A, B, E и G, определенных в п. 1, R группа формул a, c, d, e или i, определенных в п. 1, R₁ - водород, и его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы I по п. 1, отличающееся тем, что согласно условиям п. 1 Y бициклическая кольцевая система формул A, B или E, определенных в п. 1, R группа формул a, d, e, i, определенных в п. 1, R₁ водород, n 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение, выбранное из группы следующих соединений, которые, в тех случаях, когда это необходимо, могут представлять собой либо Z- или E-диастереомеры, либо Z-, E-смеси указанных диастереомеров: 2-циано-2-(2-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3- гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3- гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидроксинафт-2- ил)тиоакриламид, 2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-1-ил)акриламид, 2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акриламид, 2-(4-гидроксифенил)-3- (нафт-1-ил)акриловая кислота, 2-(4-гидроксифенил)-3- (нафт-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидронафт-1-ил)акриламид, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7, 8- тетрагидронафт-1-ил)акриламид, 2-циано-3-(4-гидрокси-5, 6,7,8- тетрагидронафт-1-ил)акриламид, 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)-5,6,7, 8-тетрагидронафт-1-ил]акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил] акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил] акриловая кислота, 2-[4-гидроксифенил(-3-)-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил] акриловая кислота, 2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(2- гидроксихинолин-3-ил)акриламид, 2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриламид, 2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриламид, 2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриламид, 2-циано-3-(3- гидроксихинолин-2-ил)-акриловая кислота, 2-циано-3-(4- гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(2- гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(4- гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(2- гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(3- гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(3- гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(2- гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3- ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-2-ил] акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-3-ил] акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-4-ил]акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-2-ил] акриловая кислота, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-3-ил] акриловая кислота, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-4-ил]акриловая кислота, 2-[(3-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(4-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(1-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(4-гидрокси-2-нафтил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(3-гидрокси-5,6, 7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(1-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(4-гидрокси-5,6,7, 8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(7-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(8-гидроксихинолин-5-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(7-гидроксихинолин-6 ил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(8-гидроксихинолин-6-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(1,4-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, а также фармацевтически приемлемые их соли.

5. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующее действие в отношении тиразин-киназы, включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и активный компонент, отличающаяся тем, что указанным активным компонентом является эффективное количество соединения общей формулы I

где Y бициклическая система, выбранная из A, B, E и G

R группа формулы a, c, d, e, g, f или i

где R₃ OH или NH₂;
Ph фенил;
R₁ водород;
n 0, 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль, причем каждый из заместителей R и OR₁ может независимо располагаться либо на арильном, либо на гетероарильном остатке бициклической системы A, E и G, тогда как в бициклической кольцевой системе B замещенным может быть только бензольный остаток при дополнительном условии, указанном в п.1 формулы.