Производные бифенилоксиуксусной кислоты для лечения респираторного заболевания - RU2007106039A

Реферат

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где Х представляет собой галоген или С_1-2алкил, который замещен одним или более атомов галогенов;

А и Е независимо выбраны из галогена, SO₂NR³R⁴, SO_nR⁵ (n=1 или 2), CONR³R⁴ или C_1-3алкила, который может быть возможно замещен одним или более атомов галогенов;

D представляет собой водород или фтор;

R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода или C_1-3алкильную группу;

или R¹ и R² вместе могут образовывать 3-8-членное кольцо, возможно содержащее один или более атомов, выбранных из О, S, NR⁶, и которое само возможно замещено одной или более группами C₁-С₃алкил;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, С₃-С₇циклоалкил или C_1-6алкил, причем последние две группы возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, С₃-С₇циклоалкила, OR⁶ и NR⁷R⁸;

или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один или более атомов, выбранных из О, S(O)_n (где n=0, 1 или 2), NR⁸, и которое само возможно замещено галогеном или группой С_1-3алкил;

R⁵ представляет собой C₁-С₆алкил или С_3-7циклоалкил, которые могут быть возможно замещены атомами галогенов;

R⁶ представляет собой водород или С₁-С₆алкил;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, С_1-6алкил или С_3-7циклоалкил,

или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, как оно определено выше для R³ и R⁴.

2. Соединение по п.1, где Х представляет собой хлор, фтор или трифторметил.

3. Соединение по п.1, где А и Е независимо представляют собой трифторметил, C_1-3алкил, галоген, SOR⁵, SO₂R⁵, CONR³R⁴ или SO₂NR³R⁴.

4. Соединение по п.1, где D представляет собой водород или фтор.

5. Соединение по п.1, где R¹ и R² оба представляют собой водород.

6. Соединение по п.1, где один из R¹ и R² представляет собой водород, а другой представляет собой метил.

7. Соединение по п.1, выбранное из

(2S)-2-[[4'-(метилсульфонил)-3',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

[[3',5-дихлор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты;

[[3',5-дихлор-4'-(метилсульфинил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты;

(2S)-2-[[3',5-дихлор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]пропановой кислоты;

(2S)-2-[4-хлор-2-[2,5-дифтор-4-(4-морфолинилсульфонил)фенокси]-фенокси]-пропановой кислоты;

[[3'-фтор-4'-[(1-метилэтил)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты;

[[5-хлор-4'-(метилсульфонил)-3'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

[[5-фтор-4'-(метилсульфонил)-3'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

[[4'-(этилсульфонил)-3',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил-2-ил]окси]уксусной кислоты;

(2S)-2-[[4'-(этилсульфонил)-3',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]пропановой кислоты;

[[5-хлор-4'-(4-морфолинилсульфонил)-3'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-(4-морфолинилсульфонил)-3'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]пропановой кислоты;

[[5-хлор-4'-(1-пирролидинилкарбонил)-3'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-(1-пирролидинилкарбонил)-3'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]пропановой кислоты;

[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-3'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-(метилсульфонил)-(3'-трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-3'-фтор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]пропановой кислоты;

[[3',5-дихлор-4-(1-пирролидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

[[3',5-дихлор-4'-(4-морфолинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

[[4'-(1-азетидинилкарбонил)-3',5-дихлор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

[[3',5-дихлор-4'-[[(2R,6S)-2,6-диметил-1-пиперидинил]карбонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

[[3',5-дихлор-4'-[(2-метил-1-пирролидинил)карбонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

[[3',5-дихлор-4'-(2-изоксазолидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

[[5-хлор-3'-фтор-4'-(1-пирролидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-3'-фтор-4'-(1-пирролидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

[[3'-метил-4'-(1-пиперидинилкарбонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

[[3'-метил-4'-(1-пирролидинилкарбонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

(2S)-2-[[4'-[[бис(1-метилэтил)амино]карбонил]-5-хлор-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-[(этилметиламино)карбонил]-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-3'-фтор-4'-[[метил(1-метилэтил)амино]карбонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-[(диэтиламино)карбонил]-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой килоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-[(3,3-дифтор-1-пирролидинил)карбонил]-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[4'-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-3'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-3'-фтор-4'-[[(1-метилэтил)амино]карбонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-3'-фтор-4'-[[(2-метилпропил)амино]карбонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[3'-фтор-4'-(1-пирролидинилкарбонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[3',5-дихлор-4'-(1-пирролидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-3'-метил-4'-(1-пирролидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

[[5-хлор-3'-метил-4'-(1-пирролидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

[[3'-фтор-4'-(1-пирролидинилкарбонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

(2S)-2-[[3'-метил-4'-(1-пирролидинилкарбонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

[[3',5-дифтор-4'-(1-пирролидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

(2S)-2-[[3',5-дифтор-4'-(1-пирролидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-3'-фтор-4'-[(2-метил-1-пирролидинил)карбонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-3'-фтор-4'-[[(23)-2-метил-1-пирролидинил]карбонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-3'-фтор-4'-[[(2R)-2-метил-1-пирролидинил]карбонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[4'-[(циклопентиламино)карбонил]-3'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[3'-фтор-4'-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[4'-[(этиламино)карбонил]-3'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-[(циклопентиламино)карбонил]-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-[(циклопропиламино)карбонил]-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[(5-хлор-4'-[[(1-этилпропил)амино]карбонил]-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-3'-фтор-4'-[(метиламино)карбонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-[[(1,1'-диметилэтил)амино]карбонил]-3'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты;

[[5-хлор-4'-[[(1-этилпропил)амино]карбонил]-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты;

[[5-хлор-3'-фтор-4'-[(метидамино)карбонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусную кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-[(этиламино)карбонил]-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановую кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-[(циклобутиламино)карбонил]-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановую кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-4'-[[(1,1-диметилпропил)амино]карбонил]-3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановую кислоты;

(2S)-2-[[5-хлор-3'-фтор-4'-[[(3-метилбутил)амино]карбонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановую кислоты;

и их фармацевтически приемлемых солей.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 для применения в терапии.

9. Способ лечения заболевания, опосредованного простагландинами, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7.

10. Способ лечения заболевания, опосредованного простагландином D2, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7.

11. Способ лечения респираторного заболевания, такого как астма и ринит, у пациента, страдающего указанным заболеванием или имеющего риск указанного заболевания, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7.

12. Соединение формулы (II)

где X, A, D и Е являются такими, как определено в формуле (I) в п.1.