Способ получения производных 6аминопенициллановой кислоты или их солей или эфиров - SU460629A3

Описание

Изобретение относится к об.пасти получения новых производных 6-аминоиенициллановой кислоты, которые могут иаптн применение в фармацевтической промышленности.

В литературе известно число нроизводных 6-амиионеиициллановон кислоты, получаемых , например ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты различными ацилирующими агентами, например галогенаигндридом кислоты.

Однако способа получения производных 6аминопенициллановоп кис.тоты, имеюп их заместитель в ноложеггии 6 до си.х иор не было известно, хотя эти соединения имеют ценную антибиотическую активиость.

Предлагаемый способ Г10.тучения производных 6-аминоненнциллаповои кислоты обнд,ей

формул ; I

KI g ,

S. /CHj

Н, Y ЙН.

,

соон

где RI - алки,, алкоксил, арилокси-, аралкокСИ- , а,илокси-, нитрогруппа, оксигруппа, в которых алкил и, везде содержит до 5 атомов углерода, или их или их эфиров , закл 0чается в том, что эфир дназопеници , ланово1 кислоты общей формулы II

V 2jT jhCH3 .1-tlч.

-и-ч

COOK 2

о

где R2 - сьлкил, например метил, грет, бутил, галопдалкнл таког, Kaiv трихлорэти.т, а.чкенил такой, как аллнл, такой, как пропаргил , аралкн.т, иапример /z-метоксибензил, о-нитробензил, мета.члоорганическая группа такая, как триметилсилильпая илн трибутилстаинильиая , феиаци-л, 1ричем количество атомов углерода в любой алкильной или а, грунпе не превыитает 1яти, тодвергают взаимодействию с галоидазидом, пред 0чтительно в прис} гствии азида третичного амина. Получаемый ри этом эфир 6-галоид-6азидопенициллановой кислоты оботей формулы 111

1 /

.CHs

з-|-ГХ СН, J-N-k

СООЕ,

где R2 имеет указанные з ачеиня, X-атом -алоге 1а , подверга от взаимодействию с соот30 ветствующим спиртом нли его металлической

солью и получают эфир 6- Ri -6-азидопеницилл а повои кислоты обшей формулы IV

,

.СНз

чгСб СНз

о COORg

где Rb R2 имеют указанные значения, который выделяют или гидролизуют или обрабатывают фермеитами для удаления ацильиой группы для получеиия 6-оксисоедииения, или восстанавливают , ыаиример каталитическим гидрированием , и в полученном при этом 6-Ri-6аминопенициллановом эфире ободей формулы V

Л;

„.N-fVV Д-С™

COOK о

где RI и R2 имеют указанные значения, нри иеобходимости отщепляют защитную эфирную группу известными приемами, например гид| )огеполизом или гидролизом.

Стадия получения галоидазидного соедппеиия II проводится при реакции диазосоединения с галоидазидом при темп ературе от О до . Реакппю рекомендуется проводить в подходящем органическом растворителе, который ипертеи по отношению к реагентам. Различные растворители, в которых водород не активен, такие как метиленхлорид, хлороформ , бензол, толуол, Диэтиловый эфир и подобные им И.ЛИ смеси таких растворителей, являются хорошей средой для проведения реакции . Лучше реакцию проводить в присутствии второго азида, такого как азид лития или четвертичного амлюнийазида, например триэти, аммоиийазида , так как при этих условиях устраняется образование нежелательного 6-дибромсоединения . Галоидазид иснользуется с небольшим избытком. Количество второго азида не нормируется, но обычно иснользуют избыток , для того чтобы получить максимальный выход требуемого галопдазидосоединенпя при оптимальных условиях. После окончания образования галоидазидосоединения продукт извлекается и может быть очищеп, нап зимер хроматографически.

Следующая стадия процесса, заключающаяся в замещении галоида, проводится при реакции галоидазида с веществом, имеющим группу , способную замещать атом галоида. Эта реакция проводится предпочтительно в присутствии подходящих инертных растворителей, таких как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, ДИЭТИЛОВЫЙ эфир, петролейный эфир и подобные им; к тому же желательно избегать использования любых растворителей, содержащих активный водород. В связи со специфическими особепностя.ми предлагаемого способа , замещающи.м нуклеофильным агентом является спирт, например низший алканол, такой как метанол, этанол, ариловый спирт, такой как фенол, или аралкильный спирт, такой как бензилювый спирт, замещеиные спирты, такие -как, например, замещенный низший алкиловый спирт - 2-метоксиэтанол, гли-кольамид , эфир гликолевой кислоты и подобные,

которые приводят к вытеснению галоида и введению низшей алкокси, например метоксиили этоксигруппы, арилокси, такой как феноксигруппы , аралкокси, такой как бензоилоксигруппы , замещеиной низшей алкокси, такой

как 2-метоксиэтоксигруппы, карбонилметокси, 2-брамэток€и, или этерИ|фии)Ирова1Н1НОго карбонилметоксизаместителя соответственно. Реакцию рекомендуется проводить в присутствии подходящего акцептора кислоты, такого как

щелочь, или предпочтительно третичный амин, например пиридин. Когда проводят реакцию с солью органической кислоты, желательно с солью тяжелого .металла, такой как соль серебра , то получаются соответствующие алкоксисоединения . Например, реакция галоидазида с ацетатом серебра, бензоатом серебра, трет, бутилацетатом серебра, фенилацетатом серебра дает соответствующие полупродукты; 6-ацетокси, 6-беизоилокси-, 6-трет. бутилацетокси , 6-фенилацетокси. Ацильная группа этих различных ацилоксисоединений может быть затем расщеплена с помощью ферментов {эстеразы ) или контролируемого гидролиза для получения соответствующих 6-оксисоединений.

Кро.ме того, ири получении 6-ацилоксисоедине1П1Й реакцию можно проводить при использовании солей соответствующей кислоты, и в присутствии солей тяжелых металлов, таких как окись серебра или тетрафторборат серебра .

На следующей стадии описанного процесса 6-азидо-6-1 1-соединение IV восстанавливают для получения соответствующего 6-амино-бКгсоединсния V. Желательно проводить восстановление азидогруппы в аминогруппу носредствбм каталитического гидрирования, используя в качестве катализатора благородные металлы, например платину, палладий или их окиси. Эти процессы проводятся по

обычным, при.иепяемым в данной области методикам .

Получающийся эфир может быть затем превращен в соответствующую кислоту обычпыми методами.

Например, такую аралкильную группу, как бензильная (в эфире), удаляют нри восстановлении , силильную (в эфире) удаляют гидролизом до образования свободной кислоты

или ее солп. В качестве других эфиров, которые легко расщепляются до образования свободной кислоты, могут быть использованы, например трихлорэтиловый эфир, д-метоксибензиловый , о-нитробензиловый, фенациловый , трет, бутиловый эфир.

- П |) и м е р 1. Стадия А. Бензил-б-диазопеници .плаи. . Соль беизнл-б-аМ мюпенпииллата и 0,5 г л-толуолсульфокислоты добавляют к смеси 50 .М.1 метнлеихлорида, 50 см льда и 1,5 г iinTpiria натрия и тщательно перемешивают . К ио.чучсииои смеси добавляют в три приема 0.2 г //-толуолсульфокислоты (каждый раз че-1)е:1 5 мин) и при охлаждении смеси до 10° С снова иеремепшвают иосредством встрялипаиия в течепие 20 мии. Полученный желтый раст1Ю|) метилеихлорида бензил-6-диазоиеинциллата отделяют, сушат над сульфатом )ня при О -10° С, отфильтровывают и BbicyineiMibiii раствор пыиарлвают при комиатiioii темиературе до 5 м.ч.

Стадия Б. Беизи,1-6р-азидо-6-бромиеници.1Л (.

К раствору 2,0 г бензил-6-диазопенициллата в 20 M.i метилеихлорида добавляют 20 мл пигрометаиа, а затем раствор 20 мл триэтиламмонийазида . Полученную реакционную с.месь охлаждают до 5° С и к этому охлажденному pacTBO|jy добавляют порциями раствор бромистого азида (всего 20 мл) каждый раз через 15 сек. К полученной охлажденной реакционно смеси добавляют 50 мл 10 н. раствора тиосульфата натрия при ннтенсивпом перемешивании . После этого смесь перемешивают еще 2 мин. Раство) показывает отрицательную реакцию иа реактивион крахмальной бумаге. Затем к раствору добавляют бикарбонат натрия и смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение СОо. Органический c.ioii отделяют, а водный слой несколько раз экстрагируют 20 мл метиленхлорида . Объединенную органическую фазу про .мывают насьиценным раствором бикарбоната натрия до тех иор, пока не прекратится выделение СОо. Зател ее высушивают над су.чьфатом магния п выпаривают досуха, до получения 1,3 г бензил-6р-азидо-6-бромненициллата . П)одукт очищают на 2,5 г силикагеля, помещая абсорбент в верхнюю часть колонны, занолпениую 50 i си;1икагеля в смеси с разными гексапа и бензола. Ко,гюнку н)оявля от теми же самыми растворителями, собирая 200 мл фракции элюата. Раствор бензнл-6р-азидо-6-бромиеницилланата (0,550 г) извлекали из фракций 5--10. Этот нродукт имеет Rf 0,6 (СНСЬ).

ИК-спектр: 4,69 мкм (азидо), 5,53 мкм (рлактамная структура), 5,71 мкм (эфир).

ЯМР: 2,62т (S), (фенил); 4,7т (S), (5Н); 4,79т (S), (СНгСбНз); 5,47т (S), (ЗН); 8,41т (S), 8,63т (S). гем-СН }. (S означает синглет).

Раствор триэтиламмоиийазида готовят следующим образом: 3,0 г азида натрия растворяют в 10 мл воды, охлаждают этот раствор до О-10° С, добавляют 20 мл метиленхлорида и затем по каилям, при быстром перемешивании добавляют 3,0 мл коицентрироваиной серной кислоты, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют 5,0 мл метилеихлорида , затем объединяют водные слои и сушат над х.юристым кальцием; к высушенному pacTBO|iy добавляют триэтиламин до тех пор, нока рН не станет равным 7.

Бро-мазид готовят следующим образо.м.

Охлаждают смесь 5,3 г азида натрия и. 16,0 мл метнленхлорида до 5° С. К охлам деи ой смеси добавляют 1,28 г брома, после чего добавляют 4,0 мл концентрирова ной со.пяаой КИСЛОТ.. к закрытую смесь перемешивают при О-10° С 3 ч. Органический слон отделяют от пастообразного неорганического слоя. Неорганический слой промывают 4 мл метиленхлорнда , а органические объединенные фазы дают 20 мл раствора.

Стадия В. Бензнл-бр-азндо-6-метоксипенициллат .

К раствору 0,55 г бензил-6р-азидо-6-бромиеницилланата в 50 мл метанола добавляют 0,334 г тетрафторбората серебра, помещают в закрытый сосуд и иеремешивают при комнаттой темнературе 2,5 ч. Затем метанол отгоняют н)н нонижениом давлении, к остатку прибавляют 30 мл метиленхлорида, фильтруют через кизельгур и промывают небольшим количеством метиленхлорида. Фильтрат и промывиую жидкость соединяют и промывают 5%-ным раствором бикарбоната .натрия, а затем рассолом, высушивают и выпаривают и получают 0,464 г сырого продукта бензил-бразидо-6-метоксиненициллатаата . Этот продукт хроматог|)афически очищают на 15 г снликагеля и проявляют 70%-ной смесью гексан-бензол . Элюат собирают во фракции но 50 мл, и фракции 12-26 вынаривают для получения 6,6-дибром11еницилланата. Затем колонку промывают 70%-иым раствором бензола в гексане , фракции 28-39 выпаривают и получают 0,325 г беизил-6р-азндо-б- метокоипбпнциллата . Этот нродукт имеет 0,435 (СНС1з).

РЩ-спектр: 4,70 мкм (азидо); 5,58 мкм ( ) и 5,71 мкм (эфир).

ЯМР:вСОС1з: 2,62т (S), (фенил); 4,60т (S) (5Н). 4,78т (S), (СЬЬСбНй); 5,47т (S). (ЗН); 6,35т (S) (ОСНз); и 8,4т (S) п 8,58т (S) (гем - СНз).

П р и м е р 2. Стадия А. Бензил-б-метокси6-а .мино11еии1.иллат.

К раствору 0,045 г бензил-6-азидо-6-метокснпеиицнллапата в 8,0 мл этилацетата добавляют 0,045 г 10%-ного палладия, нанесенного па древесный уголь. Смесь восстанавливают водородом прп атмосферном давлении 20 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, а фил1л-рат испаряют досуха для получения неочищенного нродукта бензил-6-метоксн-6-аминоиениниллата . Тонкослойная хроматография показывает одну основную каплю, Rf 0,52 (2% метанола, хлороформ, силикагелевые пласти1п 1). Капля дает положительный нингидринный тест. Когда этот продукт очищают с номощью тонкослойной хроматографии, то в инфракрасных спектрах поглощения он показывал р -лактам и эфир (карбонил) при 5,59

мкм и 5,7 мкм, соответственно, и NH при 2,90 .мкм. Никакого функционального проявления азида не наблюдалось. Тем же самым способом можио получить дибензил-6-амино-6карбоксипенициллат и 6-амино-6-метилпени .циллановую кислоту.

Пример 3. 6-а-азидо-6-бромпенициллаповая кис,-1ота.

Стадия А. N, О-бистриметилсилил-6-а.минопепиинллат .

Суспензию 0,433 г б-аминоненпциллановой кислоты (0,002 моля) в 8 мл хлороформа и 2 мл гексаметилдисилазана нагревают до кипения с обратным холодильником 24 ч, предохраняя от влаги. Хлороформ и избыток гексаметнлендисилазана отгоняют при нопиженном давлепип; по.тучается вязкий маслянистый желтого цвета остаток весом 665 мг.

ИК- н ЯМР-спектры соответствуют структуре Ы,О-бистр.иметилсилил-6-ами1Нопеницилланата .

Стадия В. Триметилсилил-6-диазопепициллат .

Раствор 0,53 г Ы,О-бйстримеТИлсилил-6аминопепицилланата в 5 мл хлороформа и 8 капель трифторуксусной кислоты перемешивают па ледяной бане и добавляют 0,3 мл изоамида нитрита. Спустя 1 ч снимают инфракрасные спектры поглощения и определяют присутствие сильпой 1толось при 4,78 мкм, поназывающей присутствие диазогруппы. Раствор иснользуют непосредственно для следующей стадии.

Стадия С. 6-а-азидо-6-бромненнциллановая кислота.

Хлороформный раствор триметплсилиЛ-бдиазоненицнллапата разбавляют 8 мл холодного нитрометана. Растворы триэтиламмонийхлорида (5 мл) и бромазида (5 мл) в мети .ленхлориде (оба берут в избытке от требуемых количеств) добавляют в соответствуюн ей последовате.чьностп. Пропускают газообразный азот. Спустя 5 мин к смеси добавляют И) мл 0,1 н. раствора тиосульфата натрия. Чтобы довести рП раствора до 3 и слои разделить , добавляют 5 капель 3 н. соляной кислоты . Водный слой экстрагируют песко.лько раз хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты один раз промывают водой, высушивают , фильтруют, унарввают и получают 0,104 г 6-а-азидо-6-бромпепици,-1ла11овую кислоту . Иифракрасные снектры поглощения (в растворе СНС1з) показывают присутствие полос при 4,7 мкм (азидо), при 5,6 мкм ((З-лактамная структура) и при 5,77 мкм (карбоксикислота ).

Пример 5. Стадия А. Бепзн.1-6-азпдо-6этоксипенициллат .

Смесь 1,542 г бензил-6-азидо-6-бромпенициллапата и 0,743 г фторбората серебра в 150 мл абсолютиого этапола перемешивают прп комиатпой температуре без доступа влаги и света 3,5 ч. Этапо.т отгоняют под вакуумом , к остатку приливают метилепхлорид ii фильтруют. Фильтрат промывают раствором

бикарбоната натрия п раствором хлористого патрпя, сушат над безводным сульфатом маг )1ия и выпаривают. Остаток хроматографируют на 10 г силикагеля. Элюированием смесью бензола с гексаиом получают 657 мг бензил-6азидо-6-этоксиненицилланат , который выкристаллизовывается при стоянии.

а 0+157° (1% в СНзОН)

ЯМР: т 8,67 (триплет) ОСНгСНз; 8,42 и 8,6 гел-диметил; 6,1 (квартет) ОСНаСНз, 5,48 (S) СзН; 4,8 (S) 4,6 (S) СзН; 2,62.

Найдено, %: С 54,15; Н 5,54; N 15,03.

Вычислено, %: С 54,23; Н 5,36; N 14.88. Предмет изобретения

Способ получения производных 6-амипопеницпл .лановой кислоты общей формулы

где RJ- алкил, алкоксил, арилокси-, аралкокСИ- , нитрогруппа, оксигрунна, в которых алкил и а«ил везде имеют до 5 атомов углерода; или их солей или эфиров, отличающийся тем, что эфир диазопенициллановой кислоты общей формулы

СНз

СИз

Т

СООН.

где R2-алкил, галоидалкил, аллил, аралкил, алкинил, металлоорганическая группа, фенапил , причем везде алкил и анил содержат не более 5 ато1мов угле-рода. подвергают взаимодействию с галоидазидом; полученный при этом эфир 6-галоид-6-азидопенициллано й кислоты общей формулы

хгс

-И

0 COOR,

где R2 имеет указанные значения, а X - атом галогена, подвергают взаимодействию с соответствующим сни,ртом или его металлической солью и получают эфир 6-Н1-6-азидопенициллановой кислоты общей формулы

СНз

СНз fnORr,

где RI, R2 имеют указанные значения, который выделяют или гидролнзуют или обрабатывают ферментами для удаления ацильной группы и получения 6-оксисоединения, или восстанавливают, nanpHiMep каталитическим гидрировапием, и иолученный при этом 6-Ri-6 .амииопенициллаиовьш эфир общей формулы 1 g (fj 4VV 2 I тСл Л--С о dooKg где Ri, R2 имеют указанные значения, выде .1ЯЮТ или отщепляют защитную эфирную группу известными приемами, например гидрогеполизом или гидролизом.

Реферат

Формула