Альтернативные способы синтеза ингибиторов ренинаи их промежуточных соединений - RU2007111752A

Реферат

1. Способ получения соединения формулы

где R₁ означает галоген, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, R₃ и R₄ независимо означают разветвленный С₃-С₆алкил, R₅ означает циклоалкил, C₁-С₆алкил, C₁-С₆гидроксиалкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алканоилокси(C₁-С₆)алкил, С₁-С₆аминоалкил, С₁-С₆алкиламино(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆диалкиламино(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алканоиламино(С₁-С₆)алкил, НО(O)С-(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкил-O-(O)С-(С₁-С₆)алкил, Н₂N-С(O)-(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкил-HNC(O)-(С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆алкил)₂N-С(O)-(С₁-С₆)алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, причем указанный способ включает использование в качестве исходного соединения N- и O-защищенного 5-гидроксиметил-3-замещенного пирролидинона (IV) и последовательности реакций, как показано на схеме 1а.

2. Способ по п.1, в котором в качестве исходного соединения используют L-пироглутаминовую кислоту (I) и последовательность реакций, как указано на схеме 1b.

3. Способ по п.1 или 2, в котором в качестве исходного соединения используют L-пироглутаминовую кислоту (I) и последовательность реакций, как указано на схеме 1.

4. Способ по п.1 или 2, в котором в качестве исходного соединения используют L-пироглутаминовую кислоту (I) и последовательность реакций, как указано на схеме 1с.

5. Способ по любому из пп.1 или 2, в котором соединение формулы (II) превращают в соединение формулы (III) по последовательности реакций, как указано на схеме 2.

6. Способ получения соединения формулы (А)

где R₁ означает галоген, С₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, R₃ и R₄ независимо означают разветвленный С₃-С₆алкил, R₅ означает циклоалкил, C₁-С₆алкил, C₁-С₆гидроксиалкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алканоилокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆аминоалкил, С₁-С₆алкиламино(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆диалкиламино(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алканоиламино(С₁-С₆)алкил, НО(O)С(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкил-O-(O)-С(С₁-С₆)алкил, Н₂N-С(O)(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкил-HNC(O)(С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆алкил)₂N-С(O)(С₁-С₆)алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, причем указанный способ включает по крайней мере одну из следующих стадий:

раскрытие лактамового кольца в N- и O-защищенном 5-гидроксиметил-3-замещенном пирролидиноне формулы (IV) в присутствии металлоорганического соединения формулы (XIIc), при этом получают замещенное бензоилпроизводное формулы (V),

восстановление бензилкарбонильной группы в соединении формулы (V) с последующим селективным удалением O-защитной группы, при этом получают соединение формулы (VI), содержащее свободную гидроксильную группу,

окисление гидроксильной группы в соединении формулы (VI) до карбоксильной группы, при этом получают соединение формулы (VII),

активация карбоксильной группы формулы (VII), при этом получают соответствующее активированное производное формулы (VIIIa),

конденсация активированного производного формулы (VIIIa) и хирального производного малоната (VIIIb), при этом получают соединение формулы (IX),

декарбоксилирование сложноэфирных (карбоксильных) групп Е и одновременный гидролиз сложноэфирной группы, при этом получают карбоновую кислоту формулы (X), и

превращение карбоновой кислоты формулы (X) в соединение формулы (А).

7. Способ получения N- и O-защищенного 5-гидроксиметил-3-замещенного пирролидинона формулы (IV) по любому из предшествующих пунктов, включающий по крайней мере одну из следующих стадий:

этерификация L-пироглутаминовой кислоты формулы (I), при этом получают соответствующий сложный эфир формулы (II),

превращение соединения формулы (II) с образованием 5-гидроксиметил-3-замещенного пирролидинона формулы (III),

защита гидроксильной группы O-защитной группой R₇ и защита аминогруппы N-защитной группой R₈, при этом получают N- и O-защищенный 5-гидроксиметил-3-замещенный пирролидинон формулы (IV).

8. Способ получения N- и O-защищенного 5-гидроксиметил-3-замещенного пирролидинона формулы (IV) по любому из предшествующих пунктов, включающий по крайней мере одну из следующих стадий:

этерификация L-пироглутаминовой кислоты формулы (I), при этом получают соответствующий сложный эфир формулы (II),

защита аминогруппы в соединении формулы (II) N-защитной группой R₈, при этом получают N-защищенный пирролидинон формулы (IIe),

превращение соединения формулы (IIe) в соединение формулы (IIf) через стадию введения гидроксиалкильного заместителя в пирролидинон с последующим превращением гидроксильной группы в уходящую группу и элиминированием,

превращение соединения формулы (IIf) в соединение формулы (IIg) через стадию восстановления сложноэфирного остатка до спирта, и

защита гидроксильной группы в соединении формулы (IIg) O-защитной группой R₇, при этом получают N- и O-защищенный 5-гидроксиметил-3-замещенный пирролидинон формулы (IV).

9. Способ по п.7, в котором стадию превращения соединения формулы (II) в 5-гидроксиметил-3-замещенный пирролидинон формулы (III) проводят, как указано на схеме 2.

10. Способ по п.7, в котором стадия превращения соединения формулы (II) в 5-гидроксиметил-3-замещенный пирролидинон формулы (III) включает по крайней мере одну из следующих стадий:

восстановление сложноэфирной группы в соединении (II) с образованием спирта (IIa),

ацетализация соединения формулы (IIa) в присутствии ароматического альдегида с образованием соединения формулы (IIb),

активация в условиях карбалкоксилирования с последующим алкилированием электрофилом R₃-Х, где X, например, означает галоген или сульфонилокси, при этом получают соединение формулы (IIc),

омыление соединения формулы (IIc) по эфирной группе с последующим декарбоксилированием, при этом получают соединение формулы (IId) и

деацетализация или переацетализация соединения формулы (IId) с образованием соединения формулы (III).

11. Способ по любому из пп.1, 2 или 6, в котором стадия превращения карбоновой кислоты формулы (X) в соединение формулы (А) включает по крайней мере одну из следующих стадий:

стереоселективное восстановление С₄-карбонильной группы в соединении формулы (X) и последующая циклизация, при этом получают лактон формулы (XI),

раскрытие лактонового цикла в соединении формулы (XI) при обработке амином H₂NR₅, при этом получают амид формулы (XIII) и

удаление N-защитной группы в соединении формулы (XIII) с образованием свободного амина и необязательно соли, при этом получают соединение формулы (А).

12. Способ по любому из пп.1, 2 или 6, в котором стадия превращения карбоновой кислоты формулы (X) в соединение формулы (А) включает по крайней мере одну из следующих стадий:

образование амида карбоновой кислоты в соединении формулы (X) в условиях конденсации пептидов, при этом получают соединение формулы (XII),

стереоселективное восстановление С₄-карбонильной группы в соединении формулы (XII), при этом получают соединение формулы (XIII),

удаление N-защитной группы в соединении формулы (XIII) с образованием свободного амина и необязательно соли, при этом получают соединение формулы (А).

13. Способ получения соединения формулы (А) по п.1, в котором соединение формулы (VI), полученное по любому из предшествующих пунктов, превращают в соединение формулы (XI), как указано на схеме 4.

14. Способ получения соединения формулы (А) по п.1, в котором соединение формулы (VI), полученное по любому из предшествующих пунктов, превращают в соединение формулы (XI) по методике, включающей по крайней мере одну из следующих стадий:

селективное окисление N-Boc-защищенного спирта формулы (VI) до соответствующего альдегида формулы (XIV),

нуклеофильное присоединение к Вос-защищенному альдегиду формулы (XIV) с образованием ацетиленаминоспирта формулы (XV),

гидрирование ацетиленаминоспирта формулы (XV) с образованием насыщенного γ-гидроксиэфира формулы (XVI),

замыкание лактонового цикла в насыщенном γ-гидроксиэфире формулы (XVI) с образованием γ-лактона формулы (XVII),

деблокирование атома азота в γ-лактоне формулы (XVII) с образованием аминолактона формулы (XVIII),

превращение аминолактона формулы (XVIII) в соответствующий пиперидинон формулы (XIX),

защита обеих гидроксильной и аминогруппы в пиперидиноне формулы (XIX) с образованием бис-защищенного пиперидинона формулы (XX),

введение разветвленной алкильной группы, содержащей третичный гидроксил, в пиперидиноновый цикл в составе бис-защищенного пиперидинона формулы (XX) с образованием гидроксиаклил-замещенного производного формулы (XXI),

превращение гидроксиалкил-замещенного производного пиперидинона формулы (XXI) в производное пиперидинона, содержащее экзоциклическую двойную связь формулы (XXII),

изомеризация двойной связи (экзоциклической двойной связи) в производном пиперидинона формулы (XXII) с образованием олефина формулы (XXIII),

гидрирование олефина формулы (XXIII) с образованием алкилзамещенного производного пиперидинона формулы (XXIV) и

раскрытие цикла в производном пиперидинона формулы (XXIV) с образованием промежуточного производного γ-гидроксикислоты, которую подвергают лактонизации и получают соединение формулы (XI).

15. Способ по любому из пп.1, 2, 6-10, 13 или 14, в котором соединение формулы (А) характеризуется формулой

где R₁ означает 3-метоксипропилокси, R₂ означает метокси, а R₃ и R₄ означают изопропил, или используют его фармацевтически приемлемые соли.

16. Способ по п.15, в котором соединение формулы (В) означает полуфумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонановой кислоты.

17. Соединение формулы

где R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил, а R₆ означает С₁-С₂₀алкил, С₃-C₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкил(С₁-С₆)алкил, С₆-С₁₀арил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, предпочтительно С₁-С₄алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; причем фенильное кольцо в составе указанной структуры может содержать в качестве заместителей один или более, например два или три, остатка, которые, например, выбирают из группы, включающей C₁-С₇алкил, гидрокси, С₁-С₇алкокси, С₂-С₈алканоилокси, галоген, нитро, циано и CF₃.

18. Соединение формулы

где R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил.

19. Соединение формулы

где R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил, а R₈ означает N-защитную группу, например С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил.

20. Соединение формулы

где R₃ означает С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил.

21. Соединение формулы

где R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтително изопропил, R₇ означает O-защитную группу, например C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил или (С₁-С₈алкил)₃силил, R₈ означает N-защитную группу, например С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил.

22. Соединение формулы

где R₁ означает галоген, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, R₇ означает C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил или (С₁-С₈алкил)₃силил, R₈ означает С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкиликарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил.

23. Соединение по п.22, характеризующееся формулой

где R₁ означает 3-метоксипропилокси, R₂ означает метокси, R₃ означает изопропил, a R₁₁ и R₁₂ независимо означают трет-бутил или бензил.

24. Соединение по п.22 или 23, в котором R₁₁ и R₁₂ означают трет-бутил.

25. Соединение формулы

где R₁ означает галоген, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, a R₈ означет С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил.

26. Соединение по п.25, характеризующееся формулой

где R₁ означает 3-метоксипропилокси, R₂ означает метокси, R₃ означает изопропил, a R₁₂ означает трет-бутил или бензил.

27. Соединение по п.25 или 26, где R₁₂ означает трет-бутил.

28. Соединение формулы

R' означает H или R⁹

где R₁ означает галоген, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, R₃ и R₄ независимо означают разветвленный С₃-С₆алкил, R₈ означает С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, R₉ означает С₁-С₂₀алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкил(С₁-С₆)алкил, С₆-С₁₀арил, С₂-С₂₀алкенил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, предпочтительно C₁-С₆алкил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₄)алкил, предпочтительно С₁-С₄алкил или бензил.

29. Соединение по п.28 формулы

где R₁ означает 3-метоксипропилокси, R₂ означает метокси, R₃ означает изопропил, R₄ означает изопропил, a R₁₂ означает трет-бутил или бензил.

30. Соединение по п.28 или 29, где R₁₂ означает трет-бутил.

31. Соединение формулы

где R₁ означает галоген, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, предпочтительно метокси, R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил, R₈ означает N-защитную группу, например, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, R₉ означает С₁-С₂₀алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкил(С₁-С₆)алкил, С₆-С₁₀арил, С₂-С₂₀алкенил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкили, предпочтительно C₁-С₆алкил или С₆-С₁₀арил-С₁-С₄алкил, предпочтительно С₁-С₄алкил или бензил.

32. Соединение формулы

где R₁ означает галоген, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, предпочтительно метокси, R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил, R₈ означает N-защитную группу, например, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, R₉ означает С₁-С₂₀алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкил(С₁-С₆)алкил, С₆-С₁₀арил, С₂-С₂₀алкенил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, предпочтительно C₁-С₆алкил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₄)алкил, предпочтительно С₁-С₄алкил или бензил.

33. Соединение формулы

где R₁ означает галоген, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, предпочтительно метокси, R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил, a R₈ означает N-защитную группу, например С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикабонил.

34. Соединение формулы

где R₁ означает галоген, С₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, предпочтительно метокси, R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил.

35. Соединение формулы

где R₁ означает галоген, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, предпочтительно метокси, R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил.

36. Соединение формулы

где R₁ означает галоген, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, предпочтительно метокси, R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил, R₇ означает O-защитную группу, например, C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил или (С₁-С₈алкил)₃силил, R₈ означает N-защитную группу, например С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил.

37. Соединение формулы

где R₁ означает галоген, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, предпочтительно метокси, R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил, R₇ означает O-защитную группу, например, C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆ )алкоксикарбонил или (С₁-С₈алкил)₃силил, R₈ означает N-защитную группу, например С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил.

38. Соединение формулы

где R₁ означает галоген, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, предпочтительно метокси, R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил, R₇ означает O-защитную группу, например, C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил или (С₁-С₈алкил)₃силил, R₈ означает N-защитную группу, например С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил.

39. Соединение формулы

где R₁ означает галоген, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, предпочтительно метокси, R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил, R₇ означает O-защитную группу, например, C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил или (С₁-С₈алкил)₃силил, R₈ означает N-защитную группу, например С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил.

40. Соединение формулы:

где R₁ означает галоген, С₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R₂ означает галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, предпочтительно метокси, R₃ означает разветвленный С₃-С₆алкил, предпочтительно изопропил, R₇ означает O-защитную группу, например, C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил или (С₁-С₈алкил)₃силил, R₈ означает N-защитную группу, например С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₆-С₁₀арилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкоксикарбонил.

41. Производное малоната формулы (VIII'b)

где R₉ означает С₁-С₂₀алкил или С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкил(С₁-С₆)алкил, С₆-С₁₀арил, С₂-С₂₀алкенил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, предпочтительно C₁-С₆алкил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₄)алкил предпочтительно С₁-С₄алкил или бензил, предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил.

42. Способ получения соединения формулы (VIIIb)

где R₄ означает разветвленный С₃-С₆алкил, R₉ означает С₁-С₂₀алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкил(С₁-С₆)алкил, С₆-С₁₀арил, С₂-С₂₀алкенил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, предпочтительно C₁-С₆алкил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₄)алкил, предпочтительно С₁-С₄алкил или бензил, причем указанный способ включает в качестве исходного соединения D-валин или его производные, где R₄ означает разветвленный С₃-С₆алкил, и следующую последовательность реакций, как указано на схеме 3.

43. Способ по п.42, включающий по крайней мере одну из следующих стадий:

превращение D-валина или его производного в D-2-гидроксиизовалериановую кислоту через стадию диазотирования,

этерификация D-2-гидроксивалериановой кислоты в присутствии R₉-X, где R₉ означает С₁-С₂₀алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкил(С₁-С₆)алкил, С₆-С₁₀арил, С₂-С₂₀алкенил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₆)алкил, предпочтительно С₁-С₆алкил или С₆-С₁₀арил(С₁-С₄)алкил, предпочтительно С₁-С₄алкил или бензил, а Х означает уходящую группу, например галоген,

этерификация гидроксигруппы в составе эфира D-2-изовалериановой кислоты в присутствии 4-нитробензолсульфонилхлорида, при этом получают нозилат,

алкилирование нозилата в присутствии эфира малоновой кислоты, при этом получают соединение формулы (VIIIb).