Композиции и способы усиления когнитивной функции и связанных с ней функций у животных - RU2569743C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

В основном изобретение имеет отношение к композициям и способам усиления когнитивной функции и, в частности, к композициям, содержащим мелатонин и один или более каротиноидов, и их применению для усиления когнитивной функции и связанных с ней функций у животных.

Уровень техники

Часто у старых или стареющих животных наблюдается некоторая степень когнитивного нарушения. Обычно у стареющих животных наблюдаются такие изменения, как ухудшение когнитивной функции, которое прогрессирует с возрастом, и возрастные изменения морфологии мозга и цереброваскулярной функции, т.е. старение мозга. Возрастное или связанное с возрастом когнитивное нарушение может обнаруживаться во многих отношениях, например, потере кратковременной памяти, ограниченной способности к обучению, ограниченной скорости обучения, ограниченном внимании и/или деменции (слабоумии). В некоторых случаях, характерная этиология такого когнитивного упадка неизвестна. В других случаях, когнитивное нарушение является результатом начала или прогрессирования общепризнанных болезней, нарушений или синдромов, таких как болезнь Альцгеймера (AD). Однако известно, что связанное с возрастом когнитивное ухудшение отличается от болезни Альцгеймера и может происходить независимо от AD.

Модели когнитивного ухудшения на животных значительно способствуют изучению таких состояний, включая их физиологию, неврологию, анатомию и патологию. В качестве животных моделей используют собак, у которых проявляется связанное с возрастом когнитивное ухудшение обучения и памяти, которое варьирует в зависимости от задачи познавательного характера (Adams В et al., 2000a; Chan ADF et al, 2002; Su M-Y et al., 1998; and, Tapp PD et al., 2003). Кроме того, что исследование такого ухудшения у собак полезно для них самих вследствие их роли как домашних животных, тот факт, что наблюдаемое ухудшение воспроизводит возрастные когнитивные нарушения, наблюдаемые у людей (Adams В et al. 2000b), делает исследования даже более ценными. У старых собак развивается невропатология, которая наблюдается и у благополучно стареющих людей и у пациентов с болезнью Альцгеймера, например, накопление бета-амилоидного белка (Cotman CW and Berchtold, 2002; и Cummings BJ et al., 1996). Однако у собак не проявляется каждый признак AD, в частности, не наблюдаются нейрофибриллярные клубки, содержащие тау-белок (Dimakopoulos AC et al, 2002). Следовательно, состояние у собак отличается и называется синдромом когнитивной дисфункции собак (CCDS).

У здоровых собак и нездоровых собак, например, с диагнозом CCDS, могут проявляться клинически прогрессирующее когнитивное нарушение и нейропатологические изменения (London ED et al., 1983). Кроме того, стареющие собаки и собаки с диагнозом CCDS демонстрируют различные когнитивные нарушения, связанные с поведением. Например, животные могут не отвечать на свое имя или привычные команды, могут потеряться или растеряться даже в привычном окружении, больше не встречают или не реагируют на своих собственных хозяев или гостей, демонстрируют пониженную активность в дневное время, могут ходить по кругу, избегать ласки и утратить контроль за мочевым пузырем и кишечником.

Хотя достигнут некоторый успех, существует необходимость в разработке композиций и способов, пригодных для усиления когнитивной функции и связанных с ней функций, в частности у пожилых людей и у других животных. Такие композиции и способы будут способствовать здоровью и хорошему самочувствию и улучшать общее качество жизни таких животных и их хозяев. Эти композиции и способы должны привести к удовлетворенности владельцев домашних животных и улучшению контакта между владельцем и домашним животным.

Сущность изобретения

В связи с этим, задачей настоящего изобретения является предоставление композиций и способов, пригодных для усиления когнитивной функции у животного.

Другая задача настоящего изобретения - предоставить способы уменьшения или предотвращения ухудшения социального взаимодействия, уменьшения или предотвращения возрастных изменений поведения, увеличения обучаемости, улучшения внимания, поддержания оптимальной функции мозга, оказания содействия обучению и памяти, уменьшения потери памяти и предотвращения или лечения когнитивного упадка, вызванного деменцией у животного.

Дополнительная задача настоящего изобретения - предоставить готовое изделие в виде наборов, которые содержат одно или более соединений, пригодных для получения композиции настоящего изобретения, в комбинации с пищевыми продуктами или другими ингредиентами и приспособлениями, пригодными для усиления когнитивной функции у животного.

Другой задачей изобретения является обеспечение упаковки, содержащей композицию настоящего изобретения и этикетку, прикрепленную к упаковке, на которой указано содержимое упаковки и/или преимущества введения соединений животному.

Одна или более из этих задач решаются с помощью новых композиций и способов усиления когнитивной функции. Композиции содержат мелатонин и один или более каротиноидов. В различных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк. Способы включают введение композиций животному в количестве, эффективном для усиления когнитивной функции.

Другие и дополнительные задачи, признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники.

Определения

Термин "животное" означает любое животное, которое может получить пользу от композиций и способов, подходящих для усиления когнитивной функции, например, человека и животных из семейств птичьих, бычьих, псиных, лошадиных, кошачьих, козлиных, волчьих, мышевидных, овечьих и свиньих.

Термин "домашнее животное" означает любое одомашненное животное, такое как кошки, собаки, кролики, морские свинки, хорьки, хомяки, мыши, песчанки, лошади, коровы, козы, овцы, ослы, свиньи и тому подобные.

Термин "эффективное количество" означает количество композиции, соединения, лекарственного средства или другого вещества, являющееся эффективным для достижения конкретных желательных результатов, например, усиления когнитивной функции, уменьшения или предотвращения ухудшения социального взаимодействия, уменьшения или предотвращения возрастных изменений поведения, увеличения обучаемости, улучшения внимания, поддержания оптимальной функции мозга, оказания содействия обучению и памяти, уменьшения потери памяти и предотвращения или лечения когнитивного упадка, вызванного деменцией у животного, сохранения ментальной ясности и активности, оказания содействия здоровью и хорошему самочувствию, улучшения качества жизни и продления лучшего времени жизни.

Термин "когнитивная функция" означает определенную, нормальную или надлежащую физиологическую активность мозга, включая одно или более из следующего: психическую устойчивость, способность запоминать и воспроизводить из памяти, способность решать проблему, способность осмысливания, интеллектуальные способности, способность к составлению суждений, способность различать или делать выбор, способность к обучению, легкость обучения, восприятие, интуицию, внимание и понимание.

Термин "усиление когнитивной функции" означает одно или более из числа увеличения когнитивной и родственных функций у животного или предотвращение, уменьшение или задержку упадка когнитивной функции и связанных с ней функций у животного, например, увеличение когнитивной функции, уменьшение или предотвращение упадка социального взаимодействия, уменьшение или предотвращение возрастных изменений поведения, увеличение обучаемости, улучшение внимания, поддержание оптимальной функции мозга, оказание содействия обучению и памяти, уменьшение потери памяти и предотвращение или лечение когнитивного упадка, вызванного деменцией, сохранение ментальной ясности и активности, оказание содействия здоровью и хорошему самочувствию, улучшение качества жизни и продление лучшего времени жизни.

Термин "поведение" означает все, что делает животное в ответ на воздействие или реакцию на данное воздействие (стимулирование) или комбинацию условий.

Термин "упадок" какой-либо из вышеупомянутых видов или определенных типов функций у индивидуума (фенотип) в общем смысле является противоположностью улучшения или усиления функции. "Эффективное количество" композиции может быть количеством, необходимым, чтобы предотвратить упадок в целом или предотвратить упадок в значительной степени ("предотвратить" упадок), уменьшить степень или скорость упадка ("уменьшить" упадок) в течение какого-либо периода времени или в какой-либо момент времени или отсрочить начало, степень или прогрессирование упадка ("отсрочить" упадок). Предотвращение, уменьшение или отсрочка упадка зачастую представляет собой более подходящую сравнительную основу при работе с небольными стареющими животными (например, "здоровые стареющие животные"). Предотвращение, уменьшение или отсрочку упадка можно рассматривать относительно контроля или когорты (группы), которая не получала лечения, например, представляющей интерес композиции. Предотвращение, уменьшение или отсрочку или начала вредного свойства или состояния или скорости упадка конкретной функции можно определить и рассмотреть на индивидуальной основе, или в некоторых вариантах осуществления, основываясь на популяции. Совокупный эффект предотвращения, уменьшения или задержки упадка означает, что происходит меньшее уменьшение когнитивной или поведенческой функции на единицу времени или в заданной конечной точке. Другими словами, в идеальном случае, для индивидуума или в популяции, когнитивная и поведенческая функция сохраняется на максимальном уровне в течение насколько возможно самого длинного периода времени. Таким образом, не требуется, чтобы имелось чистое увеличение когнитивной или поведенческой функции для любого варианта осуществления. Для указанной здесь цели индивидуума можно сравнить с контрольным индивидуумом, группой или популяцией. Аналогично популяцию можно сравнить с реальным индивидуумом, чтобы нормализовать показатели для индивидуума или для группы или популяции, как необходимо.

Термин "стареющее" означает животное пожилого возраста, т.е. животное, переступившее 50% средней продолжительности жизни для этого конкретного вида и/или породы в пределах вида. Например, если средняя продолжительность жизни для данной породы собак составляет 10 лет, тогда собака этой породы более, чем 5-летнего возраста, должна считаться "стареющей" для указанной здесь цели. Определение продолжительности жизни может основываться на таблицах смертности, расчетах, оценках или тому подобном.

Термин "пищевой продукт, созданный для потребления человеком," означает какую-либо композицию, специально предназначенную для потребления человеком.

Термин "корм для животных" или "пищевая композиция для животных" означает композицию, предназначенную для потребления животными, предпочтительно домашними животными.

Термин "полный и сбалансированный по питательному составу корм для животных" означает корм для домашних животных, содержащий все известные необходимые нутриенты для предназначенного реципиента или потребителя корма, в соответствующих количествах и пропорциях, например, на основе рекомендаций признанных авторитетов в области питания домашних животных. Следовательно, такие пищевые продукты могут служить в качестве единственного источника пищевого рациона для поддержания жизни или оказания содействия жизнедеятельности без добавления дополнительных источников питания. Сбалансированные по питательному составу пищевые композиции для домашних животных известны в данной области техники и широко используются. Термин включает любой продукт, корм, закуску, пищевую добавку, лакомство или заменитель пищи, предназначающийся для человека или другого животного. Питание для животных включает продукт или корм, предназначенный для любых одомашненных или диких видов животных. В предпочтительных вариантах осуществления питание для животных представляет полную по питательному составу пищевую композицию, например, гранулированный, экструдированный или сухой корм. Примеры таких продуктов питания для животных включают экструдированные продукты для домашних животных, такие как корма для собак и кошек.

Термин "диетическая добавка" означает продукт, предназначенный для потребления в дополнение к нормальной диете животного. Диетические добавки могут быть в любой форме, например, твердой, жидкой, в форме геля, в виде таблеток, капсул, порошка и тому подобного. Предпочтительно они предоставляются в удобных лекарственных формах. В некоторых вариантах осуществления они предоставляются в упаковках большого размера для крупного потребителя, в виде нерасфасованных порошков, жидкостей, гелей или масел. В других вариантах осуществления добавки предоставляются крупными партиями для того, чтобы включать их в другие пищевые продукты, такие как закуски, лакомства, добавки в виде батончиков, напитки и тому подобное.

Термин "длительное применение" означает периоды повторного введения или потребления свыше одного месяца. Для определенных вариантов осуществления предпочтительными являются периоды длиннее, чем два, три или четыре месяца. Также предпочтительными являются более длительные периоды, насчитывающие более чем 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев. Периоды свыше 11 месяцев или 1 года также являются предпочтительными. В изобретение включается более длительное применение, длящееся на протяжении 1, 2, 3 или более лет.Что касается некоторых стареющих животных, животное будет продолжать потребление на регулярной основе в течение оставшейся жизни.

Термин "на регулярной основе" означает, по меньшей мере, ежемесячное применение доз композиций или потребление композиций, более предпочтительно еженедельное дозирование. В определенных вариантах осуществления предпочтительным является более частое дозирование или потребление, например, два, три или семь раз в неделю. Еще более предпочтительными являются режимы, которые включают, по меньшей мере, потребление один раз в день. Специалисту в данной области понятно, что уровень в крови соединения или определенных метаболитов этого соединения или метаболитов, являющихся результатом потребления этого соединения, может быть полезным методом оценки или определения частоты дозирования. Здесь используется частота (независимо от того, приведена ли она в пример в описании), которая дает возможность поддерживать желательный уровень в крови измеряемого соединения в приемлемых пределах. Специалисту в данной области понятно, что частота дозирования зависит от композиции, которая потребляется или вводится, и может требоваться более или менее частое введение некоторых композиций для поддержания желательного уровня в крови измеряемого соединения.

Термин "когнитивные лекарственные средства" означает любое соединение, композицию или лекарственное средство, пригодное для оказания влияния на когнитивную функцию, например, ингибиторы моноаминоксидазы В, такие как селегилин; сосудорасширяющие средства, такие как ницерголин и винпоцетин; фосфатидилсерин; пропентофилин; антихолинэстеразные средства (ингибиторы холинэстеразы), такие как такрин, галантамин, ривастигмин, винпоцетин, донепезил (ARICEPT® (донепезил гидрохлорид)), метрифонат фосфостигмин; лецитин; холиномиметики, такие как миламелин и ксаномелин; ионотропные антагонисты N-метил-D-аспартатных рецепторов (NMDA), такие как мемантин; противовоспалительные лекарственные средства, такие как преднизолон, диклофенак, индометацин, пропентофилин, напроксен, рофекоксин, ибупрофен и сулдинак; металлические хелатирующие агенты, такие как клиоквинол; Ginkgo biloba; бисфосфонаты; селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, такие как ралоксифен и эстроген; фитоэстроген; ингибиторы бета и гамма секретаз; гипохолестеринемические средства, такие как статины, кальцитонин; ризедронат; алендронат и их комбинации. Когнитивные лекарственные средства также включают композиции, которые, как известно, оказывают влияние на когнитивную функцию у животных, например, раскрытые в опубликованных патентных заявках WO 2009/045481, WO 2010/014245, WO 2007/070701, WO 2007/041418 и WO 2009/088433, и их эквиваленты в различных странах и регионах.

Термин "совместно с" означает, что композиция, содержащая мелатонин, каротиноиды, цинк, пищевую композицию, когнитивное лекарственное средство или другое соединение или композицию настоящего изобретения, вводится животному (1) совместно с пищевой композицией или (2) отдельно с той же самой или разной частотой с помощью тех же самых или различных способов введения примерно в то же самое время или периодически. "Периодически" означает, что средство вводится в дозовом режиме, подходящем для конкретного средства, и что пищевой продукт скармливается животному обычным соответствующим для конкретного животного образом. В большинстве случаев "примерно в то же самое время" означает, что пищевой продукт и средство вводятся в одно и то же время или в пределах примерно 72 часов друг от друга. Конкретно, "совместно с" включает схемы введения, согласно которым когнитивное лекарственное средство вводится в течение установленного периода, а композиции, содержащие мелатонин, каротиноиды и необязательно цинк вводятся в неопределенное время.

Термин "индивидуум", когда он относится к животному, означает отдельное животное любого вида или рода.

Термин "отдельная упаковка" означает, что компоненты набора являются физически связанными в или с одним или более контейнерами, и считается единицей (штукой) для производства, распространения, продажи или применения. Контейнеры включают, но не ограничиваются этим, мешки, коробки или картонные коробки, бутылки, упаковки любого типа или модели или из любого материала, с внешней оберткой, упакованные в целлофановую оболочку, имеющие прикрепленные компоненты (например, прикрепленные скобкой, приклеенные или тому подобное), или комбинации любого из вышеупомянутого. Например, набор в отдельной упаковке может предоставлять контейнеры с отдельными композициями и/или пищевыми композициями и физически связанные так, что они считаются единицей для производства, распространения, продажи или применения.

Термин "виртуальная упаковка" означает, что компоненты набора объединяются указаниями относительно одного или более физических или виртуальных компонентов набора, инструктирующими пользователя как получить другие компоненты, например, в мешке или другом контейнере, содержащем один компонент, и указания, инструктирующие пользователя обратиться к сайту, обратиться к записанному сообщению или службе ответа по факсу, просмотреть визуальное сообщение, или обратиться к лицу, осуществляющему уход, или инструктору, чтобы получить, например, инструкции о том, как использовать набор, или информацию по безопасности или техническую информацию об одном или более компонентах набора. Примеры информации, которая может предоставляться как часть виртуального набора, включают инструкции по применению; информацию о безопасности, например, справочный листок безопасности изделия; токсикологическая информация; информация о возможных побочных реакциях; результаты клинических исследований; диетическая информация, например, пищевая композиция или калорийная композиция; общая информация о когнитивной или поведенческой функции; болезни, затрагивающие когнитивную или поведенческую функцию; лечение когнитивной или поведенческой функции; или общая информация о лечении или сохранении когнитивной или поведенческой функции; самопомощь, относящаяся к когнитивной или поведенческой функции; информация для человека, осуществляющего уход за животными с проблемами, связанными с когнитивной или поведенческой функцией; и применение, преимущества и возможные побочные явления или противопоказания в отношении когнитивных лекарственных средств.

Термин "здоровье и хорошее самочувствие животного" означает полное физическое, психическое и социальное хорошее самочувствие животного, а не только отсутствие болезни или слабости.

Термин "качество жизни" означает возможность получать удовольствие от нормальной жизнедеятельности.

Термин "продление лучшего времени жизни" означает увеличение количества лет, когда животное живет здоровой жизнью, а не просто увеличение количества лет жизни животного, например, животное должно быть здоровым в лучшие годы жизни в течение относительно более длительного времени.

Все приведенные в описании процентные содержания выражены в масс.% к массе композиции в пересчете на сухие вещества, если специально не установлено иное. Специалисту в данной области будет понятно, что термин " в пересчете на сухие вещества" означает, что концентрации ингредиентов или процентное содержание в композиции измеряется или определяется после того, как из композиции удалена любая свободная влага.

На всем протяжении описания пределы используются в сокращенном виде, для того, чтобы избежать подробного изложения и описания всех без исключения значений внутри предела. В соответствующих случаях любое подходящее значение внутри предела может быть выбрано как верхнее значение, нижнее значение или конечное значение предела.

При использовании в описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения единственное число слова включает множественное, и наоборот, если контекст не диктует иначе. Например, ссылка на "щенка", "способ" или "продукт" включает множество таких "щенков", "способов" или "продуктов". Упоминание в описании, например, "антиоксиданта" включает множество таких антиоксидантов, тогда как упоминание "нескольких штук (частей)" включает отдельную штуку (часть). Подобным образом, слова "содержат", "содержит" и "содержащий" следует интерпретировать включительно, а не исключительно. Аналогично, термины "включает", "включая" и "или" следует истолковывать включительно, если такая конструкция явно не мешает контексту. При использовании в описании термин "примеры," в частности, когда за ним следует перечень терминов, является только типичным и иллюстративным, и не должен считаться исключительным и исчерпывающим.

Раскрытые в описании способы, композиции и другие усовершенствования не ограничиваются, в частности, методологией, протоколами и реактивами, раскрытыми здесь, поскольку они могут варьировать, что понятно квалифицированному специалисту. Кроме того, использованная в описании терминология служит только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначается для ограничения рамок и не ограничивает рамки того, что раскрывается и заявляется.

Если не указано иное, все используемые в описании технические и научные термины, термины данной области техники и сокращения имеют значения, обычно понятные среднему специалисту в области(-ях) техники изобретения, или в области(-ях), где термин используется. Несмотря на то, что при осуществлении на практике настоящего изобретения могут использоваться любые композиции, способы и изделия или другие средства или материалы, подобные или эквивалентные раскрытым здесь, предпочтительные композиции, способы, готовые изделия или другие средства или материалы описаны здесь.

Все патенты, патентные заявки, публикации, технические и/или научные статьи и другие ссылки, цитированные или упомянутые здесь, полностью включаются в описание путем отсылки в установленных законом случаях. Обсуждение этих ссылок предназначается только для суммировании утверждений, сделанных в описании. Не делается допущения, что какие-либо подобные патенты, патентные заявки, публикации или ссылки, или какая-либо их часть, являются релевантными или предшествующего уровня техники. Право оспорить точность и уместность какого-либо утверждения таких патентов, патентных заявок, публикаций и других ссылок как релевантных, существенных или предшествующего уровня техники специально охраняется. Полные ссылки на публикации, не приведенные полностью в подробном описании, изложены в конце подробного описания.

Раскрытие изобретения

В одном аспекте изобретение предоставляет композиции, подходящие для усиления когнитивной функции у животного. Композиции содержат мелатонин и один или более каротиноидов в количестве, эффективном для усиления когнитивной функции у животного. В некоторых вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количестве, эффективном для усиления когнитивной функции у животного.

Изобретение основано на открытии, что композиции, содержащие мелатонин и каротиноиды, и необязательно цинк, являются эффективными для усиления когнитивной функции у животных. Композиции усиливают когнитивную функцию у животных всех возрастов, например, подросткового возраста, взрослых, пожилых животных или животных старческого возраста. Композиции усиливают когнитивную функцию у здоровых животных или животных, которые чувствительны к или страдают от упадка когнитивной функции, обусловленной процессом старения или повреждением или болезнью. В частности, композиции являются эффективными для уменьшения или задержки эффектов связанного с возрастом или болезнью когнитивного упадка у людей и домашних животных, в частности, у собак и кошек. Композиции также пригодны для усиления когнитивной функции, в том случае, когда когнитивный упадок является результатом изменений функций мозга (работы мозга), в частности, старения мозга или повреждения мозга вследствие травмы или болезни, например, инсульта или деменции.

Мелатонин представляет собой любой мелатонин, подходящий для введения животному. Мелатонин получают из любого подходящего источника, синтетического или природного. Предпочтительным источником мелатонина является синтетический мелатонин, например, в форме таблеток, капсул и таблеток для подъязычного применения. Другие источники включают мелатонин из природных источников, таких как водоросли, грибы и растения, например, семян и грецких орехов. Мелатонин можно получить из смеси источников мелатонина, природных или синтетических.

Каротиноидами являются любые каротиноиды, подходящие для введения животному. Каротиноиды получают из любого подходящего источника, синтетического или природного. Предпочтительными источниками каротиноида являются природные источники, такие как хлоропласты, хромопласты, водоросли, грибы и бактерии, содержащие каротиноиды. Другие предпочтительные источники включают морепродукты, такие как лосось, форель, красный морской карась, креветка и омар, и птицы, такие как фламинго и перепел. Особенно предпочтительным источником является водоросль Haematococcus pluvialis. Каротиноиды также могут быть синтетическими и соответственно могут быть получены с использованием любых подходящих исходных материалов и любых средств, доступных в данной области техники. Каротиноиды могут содержать смесь из любого одного или более каротиноидов из любого одного или более таких источников, или природных или синтетических. В предпочтительных вариантах осуществления каротиноиды являются ксантофиллами. В некоторых вариантах осуществления ксантофиллы выбирают из группы, состоящей из астаксантина, лютеина, зеаксантина, неоксантина, виолаксантина, α-криптоксантина и β-криптоксантина. В предпочтительном варианте осуществления каротиноид или ксантофилл является астаксантином.

В некоторых вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количестве, эффективном для усиления когнитивной функции у животного. Цинк представляет собой любой цинк, пригодный для введения животному. Цинк можно получить из любого источника, пригодного для введения животному, например, минералов или растений. Цинк можно получить из пищевых продуктов, таких как мясные продукты, овощи, яйца, травы, и других пищевых источников, известных квалифицированным специалистам. Кроме того, цинк можно получить из минералов и соединений цинка, пригодных для потребления животными, например, ацетата цинка, хлорида цинка, сульфата цинка и глюконата цинка.

Композиции содержат мелатонин и один или более каротиноидов, и необязательно цинк, в количестве, эффективном для усиления когнитивной функции. Как правило, композиции содержат примерно от 0,001 до 100 мг/кг мелатонина и примерно от 0,001 до 50 мг/кг каротиноида, например, астаксантина. При введении в композицию цинка, содержание цинка составляет примерно от 0,1 до 400 мг/кг. В различных вариантах осуществления композиции содержат примерно от 0,001 до 100 мг/кг мелатонина, предпочтительно примерно от 0,1 до 80 мг/кг; и примерно от 0,001 до 50 мг/кг каротиноидов, предпочтительно примерно от 0,01 до 20 мг/кг, наиболее предпочтительно примерно от 0,02 до 10 мг/кг. В других вариантах осуществления композиции дополнительно содержат примерно от 0,1 до 400 мг/кг цинка, предпочтительно примерно от 1 до 100 мг/кг. В одном варианте осуществления композиции содержат мелатонин, один или более каротиноидов и цинк в таких количествах.

В различных вариантах осуществления композиции содержат мелатонин и каротиноиды, и необязательно цинк, в количествах, эффективных для одного или более из числа уменьшения или предотвращения упадка социального взаимодействия, уменьшения или предотвращения возрастных изменений поведения, увеличения обучаемости, улучшения внимания, поддержания оптимальной функции мозга, оказания содействия обучению и памяти, уменьшения потери памяти, предотвращения или лечения когнитивного упадка, вызванного деменцией, сохранения ментальной ясности и активности, оказания содействия здоровью и хорошему самочувствию, улучшения качества жизни и продления лучшего времени жизни.

В других вариантах осуществления композиция создается с целью предоставления мелатонина в количествах примерно от 0,1 до 30 мг в день и каротиноидов в количествах примерно от 0,2 до 20 мг в день животному. В другом варианте композиция создается с целью дополнительно предоставить цинк в количествах примерно от 10 до 100 мг в день животному.

В различных вариантах осуществления композиции создаются путем объединения различных источников и форм (видов) мелатонина, каротиноидов и цинка, например, мелатонина, полученного синтетическим путем и одного или более каротиноидов, содержащихся в или выделенных из природного источника, такого как минерал, растение или животное. В одном варианте осуществления мелатонин происходит из природного источника, а каротиноиды - из другого или того же самого природного источника. В другом варианте мелатонин происходит из синтетического ' источника, каротиноиды - из природного источника, а цинк - из минерального источника. В другом варианте мелатонин происходит из синтетического источника, каротиноиды - из природного источника, а цинк - из природного источника. В предпочтительном варианте осуществления мелатонин происходи из синтетического источника, каротиноид - из водоросли (например, Н. pluvialis), а цинк необязательно - из минерального источника. В дополнительном варианте осуществления мелатонин происходит из водоросли, каротиноид - из водоросли, а цинк необязательно - из растительного источника. В другом варианте мелатонин происходит из растительного источника (фитомелатонин), каротиноид - из водоросли (e.g., H. pluvialis), а цинк необязательно - из пищевого источника. Возможны многие подобные комбинации, которые хорошо известны или различимы специалистами в данной области.

В другом варианте осуществления композиции дополнительно содержат одно или более когнитивных лекарственных средств в количестве, эффективном для усиления когнитивной функции. Специалист в данной области может определить количество когнитивного лекарственного средства, которое нужно добавить в композицию, исходя из рекомендованной производителем дозировки лекарственного средства, или исходя из веса, вида, возраста, состояния здоровья животного и тому подобного.

В других вариантах осуществления композиции дополнительно содержат пребиотики, пробиотики или их комбинацию. Пробиотики представляют собой живые микроорганизмы, оказывающие благоприятное действие при предотвращении и лечении определенных медицинских состояний, в том случае, когда их проглатывают.Полагают, что пробиотики оказывают биологическое воздействие при помощи явления, известного как колонизационная резистентность. Пробиотики способствуют процессу, при помощи которого местная анаэробная флора ограничивает концентрацию потенциально вредных (главным образом, аэробных) бактерий в пищеварительном тракте. Другие механизмы действия, такие как обеспечение ферментов или влияние на активность ферментов в желудочно-кишечном тракте, также могут отвечать за некоторые другие функции, которые приписываются пробиотикам. Пребиотики представляют собой неусваиваемые пищевые ингредиенты, которые оказывают благотворное влияние на здоровье хозяина путем селективного стимулирования роста и/или активности бактерий в толстом кишечнике. Пребиотики включают фруктоолигосахариды (FOS), ксилоолигосахариды (XOS), галактоолигосахариды (GOS) и манноологосахариды (обычно для продуктов питания, не предназначенных для человека, таких как продукты для домашних животных). Пребиотик, фруктоолигосахарид (FOS) обычно обнаруживается во многих продуктах питания, таких как пшеница, лук, бананы, мед, чеснок и лук-порей. Кроме того, FOS может быть выделен из корней цикория или синтезирован ферментативным путем из сахарозы. Ферментация FOS в толстом кишечнике влечет за собой большое число физиологических эффектов, включая увеличение количества бифидобактерий в толстой кишке, увеличение абсорбции кальция, увеличение фекальной массы, сокращение времени транзита пищи по желудочно-кишечному тракту и, возможно, снижение уровней липидов в крови. Предполагается, что увеличение бифидобактерий приносит пользу здоровью человека, так как при этом вырабатываются соединения, ингибирующие потенциальные патогенны, уменьшаются уровни аммиака в крови и вырабатываются витамины и способствующие пищеварению ферменты. Полагают, что пробиотические бактерии, такие как Lactobacilli или Bifidobacteria, положительно влияют на иммунный ответ, улучшая кишечный микробный баланс, что приводит к повышенной выработке антител и фагоцитарной активности лейкоцитов (способности поглощать или убивать). Bifidobacterium lactis может быть эффективной пробиотической диетической добавкой для усиления некоторых аспектов клеточного иммунитета у пожилых. Пробиотики усиливают системные клеточные иммунные ответы и могут использоваться в качестве диетической добавки для повышения врожденного иммунитета у взрослых, здоровых в других отношениях. Пробиотики включают много типов бактерий, но в большинстве случаев их выбирают из четырех родов бактерий: Lactobacilllus acidophillus, Bifidobacteria, Lactococcus и Pediococcus. Полезные виды включают Enterococcus Saccharomyces, например, Enterococcus faecium SF68. Количество пробиотиков и пребиотиков, которое следует вводить животному, определяется квалифицированным специалистом, исходя из типа и природы пребиотика и пробиотика, а также типа и природы животного, например, возраста, веса, общего состояния здоровья, пола, степени микробного истощения, присутствия вредных бактерий и диеты животного. Как правило, пробиотики вводятся животному в количествах примерно от одного до двадцати биллионов колониеобразующих единиц (CFU) в день для поддержания здоровой кишечной микрофлоры, предпочтительно примерно от 5 биллионов до 10 биллионов живых бактерий в день. Как привило, пребиотики вводятся в количествах, достаточных для того, чтобы с уверенностью стимулировать здоровую микрофлору в кишечнике и вызвать размножение этих "полезных" бактерий. Типичные количества составляют примерно от одного до 10 грамм на порцию или примерно от 5% до 40% рекомендованного ежедневно пищевого волокна (клетчатки) для животного. Пробиотики и пребиотики можно сделать частью композиции любыми подходящими способами. Как правило, средства смешиваются с композицией или наносятся на поверхность композиции, например, с помощью обрызгивания или распыления. В том случае, когда средства являются частью набора, средства могут быть смешаны с другими веществами или могут быть в ' собственной упаковке.

Композиции могут дополнительно содержать дополнительные ингредиенты, такие как витамины, минералы, наполнители, усилители вкуса, связующие вещества, ароматизаторы, стабилизирующие вещества, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, консерванты, буферы, соли, покрытия, аминокислоты, ферменты, коферменты и тому подобное, известное квалифицированным специалистам в данной области. Минералы, пригодные для таких композиций, включают кальций, фосфор, калий, натрий, железо, хлор, бор, медь, магний, марганец, йод, селен и тому подобное. Витамины, пригодные в таких композициях включают такие жирорастворимые витамины, как А, В, С, D, Е и K. Стабилизирующие вещества включают вещества, способствующие увеличению срока хранения композиции, например, консерванты, синергисты (помогающие действию другого) и секвестранты, упаковочные газы, стабилизаторы, эмульгаторы, загустители, желирующие вещества и увлажняющие вещества. Примеры эмульгаторов и/или загустителей включают желатин, простые эфиры целлюлозы, крахмал, сложные эфиры крахмала, простые эфиры крахмала и модифицированные крахмалы. Конкретные количества таких ингредиентов будут зависеть от ряда факторов, таких как конкретные ингредиенты, предназначенное применение и т.п.

В другом варианте осуществления композиции дополнительно содержат ингредиенты, необходимые для создания диетических добавок. Диетические добавки содержат высокую концентрацию одного или более из числа мелатонина, каротиноидов и цинка. Это дает возможность вводить добавку животному в небольших количествах, или в качестве альтернативы, дает возможность разбавить добавку до введения животному. Перед введением животному может потребоваться смешать диетическую добавку с водой или другим разбавителем.

В некоторых вариантах осуществления композиции дополнительно содержат один или более съедобных ингредиентов, пригодных для получения съедобных композиций например, пищевых композиций и напитков. В определенных вариантах осуществления пищевые композиции содержат композицию макронутриентов (питательных макроэлементов) подходящих для разрабатываемого типа продукта. В одном варианте осуществления пищевая композиция включает примерно от 20 до 32% белка, от 30 до 50% углевода, от 5% до 20% жира и от 5% до 25% влаги. В другом варианте осуществления пищевая композиция представляет собой корм для домашних животных, например, корм класса премиум или супер-премиум класса. В одном варианте осуществления корм для домашних животных составляется для собак и имеет содержание белка примерно от 20 до 30%, предпочтительно примерно от 24 до 29% и более предпочтительно примерно от 25 до 28%. В другом варианте осуществления пищевая композиция составляется для кошек и имеет содержание белка примерно от 35 до 45%, предпочтительно примерно от 37 до 42% и более предпочтительно примерно от 39 до 41%. В предпочтительном варианте осуществления композиция является пищевой композицией, содержащей мелатонин, каротиноиды и необязательно цинк, и дополнительно содержащей примерно от 15% до 50% белка, примерно от 5% до 40% жира, от 5% до 10% содержание золы и имеющей содержание влаги примерно от 5% до 20%. Белок можно получить из растительных белков, таких как соевая мука, концентрат соевого белка, кукурузная глютеновая мука, пшеничная клейковина, семя хлопчатника и арахисовая мука, или животных белков, таких как казеин, альбумин и белок мяса. Примеры пригодного мясного белка включают свинину, баранину, конину, домашнюю птицу, рыбу, говядину и их смеси. Примеры углеводов включают зерновые и хлебные злаки, такие как рис, кукуруза, сорго, ячмень, люцерна, соевые бобы, канола, овес, пшеница и их смеси. Жиры обычно являются животными жирами, такими как сало. Кроме того, пищевые композиции необязательно могут содержать другие материалы (вещества), такие как сухая молочная сыворотка и другие побочные продукты переработки молока. В некоторых вариантах осуществления зольное содержание таких пищевых композиций находится в пределах менее чем от 1% до 15%, предпочтительно примерно от 5% до 10%.

В предпочтительном варианте осуществления пищевая композиция является полным и сбалансированным по питательному составу кормом для домашних животных. В этом варианте осуществления корм для домашних животных может быть "влажным кормом", "сухим кормом" или "продуктом с промежуточной влажностью." "Влажный корм" характеризует корм для домашних животных, который обычно продается в консервных банках или мешочках из фольги, и как правило, имеет содержание влаги в пределах примерно от 70% до 90%. "Сухой корм" описывает корм для домашних животных, имеющий состав, сходный с влажным кормом, но включающий ограниченное содержание влаги, как правило, в пределах примерно от 5% до 15% или 20%. Сухой корм обычно имеет форму лепешек или гранул. Сухие пищевые продукты включают целый ряд продуктов с различным содержанием влаги, при этом они пригодны для относительно длительного хранения и устойчивы к повреждению или заражению микробами или грибками. Также предпочтительными являются сухие пищевые композиции, представляющие собой экструдированные (выдавленные) пищевые продукты, такие как корма для домашних животных или закуски для людей или домашних животных. "Продукт с промежуточной влажностью" описывает корм для домашних животных, обычно имеющий содержание влаги в пределах примерно от 20% до 50%.

Пищевые композиции также могут содержать один или более источников пищевого волокна (клетчатки). Термин "волокно" включает все источники "массы (объема)" в продукте, усваиваемые или неусваиваемые, растворимые или нерастворимые, поддающиеся ферментации или не поддающиеся ферментации. Предпочтительными волокнами являются волокна из растительных источников, такие как морские растения, однако, также могут использоваться микробные источники волокна. Может использоваться целый ряд растворимых и нерастворимых волокон, как должно быть известно среднему специалисту в данной области техники. Источником волокна может быть свекловичный жом (из сахарной свеклы), гуммиарабик, камедь талха, подорожник, рисовые отруби, камедь бобов рожкового дерева, цитрусовый жом, фруктоолигосахарид, пектин, олигофруктоза с короткой цепью, маннанолигофруктоза, соевое волокно, арабоногалактан, галактоолигосахарид, арабиноксилан или их смеси. Альтернативно, источник волокна может быть поддающимся ферментации волокном. Как было описано ранее, поддающееся ферментации волокно приносит пользу иммунной системе домашнего животного.

Предпочтительно, пищевые композиции создаются для домашних животных, например, собаки или кошки.

В различных вариантах осуществления мелатонин, каротиноиды и необязательно цинк предварительно смешиваются с другими ингредиентами, используемыми при производстве пищевой композиции, например, смесью витаминов и минералов или усилителями вкуса. В других вариантах осуществления мелатонин, каротиноиды и необязательно цинк используются для покрытия пищевой композиции. В одном варианте осуществления мелатонин, каротиноиды и необязательно цинк добавляются к составу пищевого продукта или напитка непосредственно перед подачей животному, например, разбрызгиванием композиции на пищевую композицию или смешиванием композиции с водой.

В определенных вариантах осуществления композиции, содержащие мелатонин, каротиноиды и необязательно цинк, предпочтительно используются вместе с высококачественным коммерческим продуктом. При использовании в описании "высококачественный коммерческий продукт" относится к продукту питания, произведенному так, чтобы усвояемость ключевых нутриентов составляла 80% или более, в порядке, предусмотренном например, в рекомендациях для собак Национального Научно-исследовательского Совета, или в рекомендациях, установленных Ассоциацией американских официальных контролеров по качеству кормов. Подобные высокие стандарты питательных веществ для других животных.

Пищевые композиции и диетические добавки могут быть специально созданы для предполагаемых потребителей, например, для взрослых животных или для более старых или молодых животных. Например, может быть приготовлена пищевая композиция, адаптированная для щенков или котят или адаптированная для активных, беременных, выделяющих молоко или стареющих животных. В общем, специализированные композиции должны удовлетворять энергетические и питательные потребности, соответствующие животным на разных стадиях развития или возраста.

Специалисту в данной области будет понятно, как определить подходящее количество мелатонина, каротиноидов, необязательно цинка и любых других ингредиентов, которые должны использоваться для получения данной съедобной композиции, питательной добавки или другой подобной композиции. Квалифицированный специалист может посчитать важным учесть вид, возраст, размер, вес, состояние здоровья животных и т.п.при определении, как лучше всего составить конкретную пищевую композицию, диетическую добавку или фармацевтическую композицию, содержащую мелатонин, каротиноиды, цинк и другие компоненты. Другие факторы, которые могут быть учтены, включают тип композиции (например, пищевая композиция для домашних животных в сравнении с диетической добавкой), желательную дозировку каждого компонента (мелатонин, каротиноиды и цинк), среднее потребление специфических типов композиций разными животными (например, исходя из вида, веса тела, активности/энергетических потребностей и т.п.) и условия производства, при которых производится композиция. Предпочтительно, концентрации мелатонина, каротиноидов и необязательно цинка, которые необходимо добавить к композиции, вычисляют, исходя из потребности в питательных веществах животного.

В альтернативном варианте осуществления количество мелатонина, каротиноидов и необязательно цинка в композиции зависит от количества, необходимого для установления точно определенных концентраций или желательного диапазона концентраций мелатонина, каротиноидов и необязательно цинка в крови животного. Специалист в данной области может вычислить точно определенные концентрации или желательные пределы мелатонина, каротиноидов и необязательно цинка в крови путем определения их уровней в крови животных при потреблении рекомендованных количеств мелатонина, каротиноидов и необязательно цинка, которые указаны выше.

В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие композицию настоящего изобретения и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. В большинстве случаев фармацевтические композиции приготавливают, смешивая соединение или композицию с эксципиентами, буферами, связующими веществами, пластификаторами, красящими веществами, разбавителями, средствами для прессования, смазывающими веществами, ароматизаторами, увлажняющими веществами и т.п., включая другие ингредиенты,. известные специалистам, как пригодные для изготовления фармацевтических средств и создания композиций, подходящих для введения животному в качестве фармацевтических средств.

В другом аспекте изобретение предоставляет нутрицевтические композиции, содержащие композицию настоящего изобретения и один или более нутрицевтиков.

В другом аспекте изобретение предоставляет способы усиления когнитивной функции у животного. Способы включают введение композиции, содержащей мелатонин и один или более каротиноидов животному в количестве, эффективном для усиления когнитивной функции у животного. В определенных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк.

В другом аспекте изобретение предоставляет способы усиления когнитивной функции у животного. Способы включают введение животному композиции, содержащей один или более каротиноидов или одно или более соединений, которые могут метаболизироваться и давать мелатонин животному в количестве, эффективном для усиления когнитивной функции у животного. Добавки превращаются в мелатонин в процессе обмена веществ у животных, а мелатонин участвует в усилении когнитивной функции, как описано здесь. В предпочтительных вариантах осуществления добавки представляют собой серотонин, триптофан и 5-гидрокситриптофан. Добавки могут вводиться в любом количестве, достаточном для получения при метаболизме количеств мелатонина, требуемых, как указано здесь. Как правило, добавки вводятся в композиции, включающей один или более каротиноидов и добавки. В определенных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количествах, эффективных для усиления когнитивной функции.

Мелатонин, каротиноиды и цинк могут вводиться животному вместе с или совместно в различных комбинациях. Введение может осуществляться по необходимости или по желанию с переменной или регулярной частотой. Цель регулярного введения - • обеспечить животному регулярную и постоянную дозу композиции или прямых или непрямых метаболитов, являющихся результатом такого введения. Такое регулярное и постоянное дозирование направлено на создание постоянных уровней в крови компонентов композиций или их прямых или непрямых метаболитов. Таким образом, регулярным введением может быть введение один раз в месяц, один раз в неделю, один раз в день или более, чем один раз в день. Подобным образом, введение может осуществляться через день, неделю или месяц, каждый третий день, неделю или месяц, каждый четвертый день, неделю или месяц и т.д. Введение может осуществляться несколько раз в день. При использовании композиции в качестве добавки к обычным потребностям в питании, она может вводиться животному непосредственно, например, перорально. Альтернативно, композиции можно смешать с ежедневным кормом, включая жидкость, например, питьевую воду. Введение также может проводиться как часть. режима питания животного. Например, режим питания может включать регулярное потребление животным любой композиции, описанной здесь, в количестве, эффективном для усиления когнитивной функции. Предпочтительно, композиции вводятся животному вечером, например, между 3 часами и 10 часами после полудня (РМ), и/или могут быть доступны на всем протяжении вечера и в течение ночи.

Введение композиций, включая введение в качестве части режима питания, может охватывать период времени, начиная с рождения и на всем протяжении взрослой жизни животного. В некоторых вариантах осуществления животное является молодым или растущим животным. В предпочтительных вариантах осуществления животное является стареющим животным.

Композиция или способ усиления когнитивной функции оказывает на животное много воздействий. Множество действий в повседневной жизни зависит от или связано с когнитивной функцией. Например, усиление когнитивной функции имеет отношение к предотвращению упадка социального взаимодействия, уменьшению или предотвращению возрастных изменений поведения, увеличению обучаемости, улучшению внимания, поддержанию оптимальной функции мозга, содействию обучению и памяти, уменьшению потери памяти и предотвращению или лечению когнитивного упадка, вызванного деменцией у животного. Подобным образом, усиление когнитивной функции способствует общему здоровью и хорошему самочувствию животного. Кроме того, усиление когнитивной функции улучшает качество жизни животного. Кроме того, усиление когнитивной функции является неотъемлемой составляющей продления лучшего времени жизни животного.

В одном варианте осуществления композиция вводится животному совместно с одним или более когнитивными лекарственными средствами в количестве, эффективном для усиления когнитивной функции, как определено в описании. В конкретном варианте осуществления вводимая композиция является фармацевтической композицией, содержащей когнитивное лекарственное средство вместе с мелатонином, одним или более каротиноидами и необязательно цинком. В предпочтительных вариантах осуществления композиция вводится животному каждый день, предпочтительно в одной дозе.

В определенных вариантах осуществления животное представляет собой здоровое стареющее животное. В других вариантах животное имеет фенотип, связанный с возрастным когнитивным ухудшением. Например, по сравнению с контрольным животным, не имеющим такого фенотипа, данное животное может иметь фенотип, включающий одно или более из числа пониженной способности к вспоминанию, потери кратковременной памяти, пониженной скорости обучаемости, пониженной способности к обучаемости, пониженного умения решать проблему, пониженного объема внимания, повышенной спутанности сознания или деменции (болезнь Альцгеймера у людей или ее эквивалент у других животных).

В различных аспектах изобретение предоставляет способы оказания влияния и усиления различных функций, связанных с когнитивной функцией. Как правило, эти способы включают введение композиций настоящего изобретения животному в количествах, определенных в описании для данных композиций и способов.

В одном таком аспекте изобретение предоставляет способы уменьшения или предотвращения упадка социального взаимодействия у животного, включающие введение композиции, содержащей мелатонин и один или более каротиноидов животному в количестве, эффективном для уменьшения или предотвращения упадка социального взаимодействия. В предпочтительных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количествах, эффективных для уменьшения или предотвращения упадка социального взаимодействия у животного. Способы обеспечивают, что стареющее животное продолжает принимать участие в играх во время отдыха, участвует в групповых действиях, взаимодействует с человеком, осуществляющим уход, и тому подобное.

В другом аспекте изобретение предоставляет способы уменьшения или предотвращения возрастных изменений поведения у животного, включающие введение мелатонина и одного или более каротиноидов животному в количестве, эффективном для уменьшения или предотвращения возрастных изменений поведения у животного. Предпочтительно, возрастные изменения поведения являются одним или более из числа беспамятства, дезориентировки, пониженного социального взаимодействия, изменений обычного режима сна и бодрствования (в частности, увеличение активности в ночное время), потери домашней дрессировки (послушания), что приводит к изменениям мест и шаблонов мочеиспускания и дефекации, замешательства, фрустрации, увеличения активности в дневное время, изменения темперамента, например, беспокойство и агрессия, хождение и блуждание. Такие изменения отмечаются под влиянием когнитивного упадка у людей и других животных. В предпочтительных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количествах, эффективных для уменьшения или предотвращения возрастных изменений поведения у животного.

В другом аспекте изобретение предоставляет способы увеличения способности к обучению у животного, включающие введение композиции, содержащей мелатонин и один или более каротиноидов животному в количестве, эффективном для увеличения способности к обучению. Например, введение композиции во время "приучения к горшку" детенышей, щенков и котят дает возможность животному усвоить задачу быстрее, чем в том случае, когда обучение происходит без применения композиции. Подобным образом, введение композиции во время обучения собаки или кошки выполнять словесные, зрительные (знаковые) или другие команды дает возможность животному усваивать задание быстрее, чем когда обучение происходит без применения композиции. Подобным образом, композиции могут использоваться при дрессировке неодомашненных или диких животных, например, животных, работающих в цирке, или домашних питомцев, выросших в дикой природе. В предпочтительных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количествах, эффективных для увеличения способности к обучению у животного.

В другом аспекте изобретение предоставляет способы поддержания оптимальной функции мозга у животного. Способы включают введение композиции, содержащей мелатонин и один или более каротиноидов, животному в количестве, эффективном для предотвращения или отсрочки упадка функции мозга, в частности, в течение продолжительного периода. В предпочтительных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количествах, эффективных для поддержания оптимальной функции мозга у животного. В общем, способы обеспечивают, что у стареющего животного поддерживается здоровая и оптимальная функция мозга на всем протяжении жизни, и сохраняется качество жизни, в частности, у старых животных. Кроме того, способы замедляют прогрессирование интеллектуального упадка у стареющих животных, например, собак.

В дополнительном аспекте изобретение предоставляет способы оказания содействия обучению и памяти у животного. Способы включают введение композиции, содержащей мелатонин и один или более каротиноидов животному в количестве, эффективном для оказания содействия обучению и памяти у животного. В одном варианте осуществления животное является стареющим животным. В другом варианте животное достигло примерно от 60% до 90% его средней продолжительности жизни, предпочтительно примерно 75% его средней продолжительности жизни. Данные способы помогают стареющим животным помнить события и понимать указания. В предпочтительных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количествах, эффективных для оказания содействия обучению и памяти у животного.

В другом аспекте изобретение предоставляет способы уменьшения потери памяти у животного. Способы включают введение композиции, содержащей мелатонин и один или более каротиноидов, животному в количестве, эффективном для уменьшения потери памяти в течение продолжительного периода. В предпочтительных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количествах, эффективных для уменьшения потери памяти у животного.

В другом аспекте изобретение предоставляет способы предотвращения или лечения когнитивного упадка, вызванного деменцией, у животного. Способы включают введение композиции, содержащей мелатонин и один или более каротиноидов, животному в количестве, эффективном для предотвращения или лечения когнитивного упадка, вызванного деменцией. В предпочтительных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количествах, эффективных для предотвращения или лечения когнитивного упадка, вызванного деменцией, у животного. Деменция может представлять собой: у людей - болезнь Альцгеймера (AD), у собак - синдром когнитивной дисфункции собак (CCDS), или подобные болезни у других животных. Данные способы основаны на открытии, что композиции и способы настоящего изобретения предотвращают или уменьшают когнитивный упадок, вызванный деменцией, уменьшая влияние повреждений, являющихся следствием деменции, например, отложением амилоидного белка или ухудшением работы артерий, на когнитивную деятельность.

В другом аспекте изобретение предоставляет способы сохранения ментальной ясности и активности у животного. Способы включают введение композиции, содержащей мелатонин и один или более каротиноидов животному в количестве, эффективном для сохранения ментальной ясности и активности. В предпочтительных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количествах, эффективных для сохранения ментальной ясности и активности у животного.

В одном аспекте изобретение предоставляет способы оказания содействия здоровью и хорошему самочувствию животного, включающие введение композиции, содержащей мелатонин и один или более каротиноидов животному в количестве, эффективном для оказания содействия здоровью и хорошему самочувствию. В предпочтительных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количествах, эффективных для оказания содействия здоровью и хорошему самочувствию.

В одном аспекте изобретение предоставляет способы улучшения качества жизни животного, включающие введение композиции, содержащей мелатонин и один или более каротиноидов животному в количестве, эффективном для улучшения качества жизни животного. В предпочтительных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количествах, эффективных для улучшения качества жизни.

В дополнительном аспекте изобретение предоставляет способы продления лучшего времени жизни животного, включающие введение композиции, содержащей мелатонин и один или более каротиноидов животному в количестве, эффективном для продления лучшего времени жизни животного. В предпочтительных вариантах осуществления композиции дополнительно содержат цинк в количествах, эффективных для продления лучшего времени жизни животного.

В способах, предназначенных для уменьшения или предотвращения упадка социального взаимодействия, уменьшения или предотвращения возрастных изменений поведения, увеличения обучаемости, улучшения внимания, поддержания оптимальной функции мозга, оказания содействия обучению и памяти, уменьшения потери памяти, предотвращения или лечения когнитивного упадка, вызванного деменцией, сохранения ментальной ясности и активности, оказания содействия здоровью и хорошему самочувствию, улучшения качества жизни и продления лучшего времени жизни, животное предпочтительно является человеком или домашним животным, наиболее предпочтительно собакой или кошкой. Используемые в этих способах количества мелатонина, каротиноидов, необязательно цинка и других ингредиентов являются такими же, как количества для усиления когнитивной функции, данные в описании, или находящиеся в пределах, данных в описании.

В дополнительном аспекте изобретение предоставляет набор, пригодный для введения композиции, содержащей мелатонин и один или более каротиноидов животному. Такие наборы содержат в отдельных контейнерах в единой упаковке или в отдельных контейнерах в виртуальной упаковке, в зависимости от компонентов набора, (а) один или более мелатонинов из природных или синтетических источников и (b) один или более каротиноидов и один или более из (1) один или более съедобных ингредиентов; (2) цинк, (3) одно или более когнитивных лекарственных средств; (4) один или более пребиотиков; (5) один или более пробиотиков; (6) одно или более диагностических устройств, подходящих для определения, может ли животное получить пользу от композиций и способов усиления когнитивной функции; (7) инструкции о том, как объединить или приготовить мелатонины и каротиноиды и любые другие ингредиенты в наборе для введения животному; (8) инструкции о том, как применять объединенные компоненты набора, приготовленные компоненты набора или другие компоненты набора для принесения пользы животному; и (9) устройство для введения объединенных или приготовленных компонентов набора животному. Каждый из компонентов предоставляется в отдельном контейнере в единой упаковке или в виде смесей различных компонентов в разных упаковках. В предпочтительных вариантах осуществления наборы содержат мелатонин, астаксантин и цинк. Наборы могут содержать ингредиенты в различных комбинациях. Например, набор может содержать смесь одного или более источников мелатонина и одного или более каротиноидов в одном контейнере и один или более других ингредиентов, например, добавку цинка в одном или более других контейнерах. Подобным образом, набор может содержать смесь синтетического мелатонина и цинка в одном контейнере и один или более других ингредиентов в одном или более других контейнерах. Специалист в данной области техники может предложить другие подобные комбинации, исходя их характеристик ингредиентов, их физических и химических свойств и совместимости.

В другом аспекте изобретение предоставляет средства для сообщения информации о или инструкций в отношении одного или более из числа (1) применения композиций настоящего изобретения для усиления когнитивной функции; (2) смешивания мелатонина, каротиноидов, цинка и других компонентов для получения композиции, пригодной для усиления когнитивной функции; (3) использования наборов настоящего изобретения для усиления когнитивной функции; (4) преимуществ применения композиций для усиления когнитивной функции; и (5) введения композиций животному. Средства включают один или более физических или электронных документов, цифровое запоминающее устройство, средство оптического хранения информации, звуковую презентацию, аудиовизуальный показ или визуальный показ, содержащий информацию или инструкции. Предпочтительно, средства выбирают из группы, состоящей из просматриваемого веб-сайта, киоска с визуальным показом, брошюры, этикетки на продукте, листка-вкладыша, рекламы, памятки, публичного сообщения, звукозаписи, видеозаписи, DVD, CD-ROM, чипа, пригодного для чтения с помощью компьютера, карты, пригодной для чтения с помощью компьютера, диска, пригодного для чтения с помощью компьютера, USB-устройства, устройства FireWire, памяти компьютера и любой их комбинации.

В другом аспекте изобретение предоставляет способы производства пищевой композиции, содержащей мелатонин, каротиноиды, необязательно цинк и один или более других ингредиентов, пригодных для потребления животным, например, белок, жир, углевод, пищевые волокна, минералы и витамины. Способы включают смешивание одного или более ингредиентов, пригодных для потребления животным, с мелатонином, каротиноидами, необязательно цинком и другими возможными ингредиентами. Альтернативно, способы включают нанесение мелатонина, каротиноидов, цинка и других ингредиентов, при необходимости, отдельно или в любой комбинации на пищевую композицию, например, в виде покрытия или верхнего слоя. Мелатонин, каротиноиды и цинк могут добавляться в любое время в течение производства и/или обработки пищевой композиции. Сюда включается, например, примешивание мелатонина, каротиноидов и необязательно цинка к композиции в качестве части "сердцевины" "тела" пищевой композиции или нанесение их в качестве покрытия, т.е., преимущественно на поверхность пищевой композиции после ее изготовления. Композиции могут изготавливаться любым способом, пригодным в данной области техники.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет упаковку, содержащую композицию настоящего изобретения и этикетку, прикрепленную к упаковке, содержащую слово или слова, рисунок, чертеж, сокращение, слоган, фразу или другое приспособление, или их комбинацию, которая указывает, что содержимое упаковки включает композицию, пригодную для усиления когнитивной и родственных функций, таких как уменьшение или предотвращение упадка социального взаимодействия, уменьшение или предотвращение возрастных изменений поведения, увеличение обучаемости, улучшение внимания, поддержание оптимальной функции мозга, оказание содействия обучению и памяти, уменьшение потери памяти, предотвращение или лечение когнитивного упадка, вызванного деменцией, сохранение ментальной ясности и активности, оказание содействия здоровью и хорошему самочувствию, улучшение качества жизни и продление лучшего времени жизни, в частности у стареющего животного. Как правило, такое приспособление содержит слова "усиливает когнитивную функцию", "улучшает память", "снижает потерю памяти у стареющих животных", "поддерживает ментальную ясность и активность" или равноценное выражение, напечатанное на упаковке. В изобретении используется любая упаковка или упаковочный материал, пригодный для содержания композиции, например, мешок, коробка, бутылка, жестяная банка, сумка и тому подобное, изготовленное из бумаги, пластика, фольги, металла и т.п. В предпочтительном варианте осуществления упаковка содержит пищевую композицию, адаптированную для конкретного животного, например, человека, собаки или кошки, в соответствии с этикеткой, предпочтительно пищевую композицию для домашнего животного.

В другом аспекте изобретение обеспечивает применение мелатонина и одного или более каротиноидов и необязательно цинка для приготовления лекарственного средства для усиления когнитивной и родственных функций, например, для уменьшения или предотвращения ухудшения социального взаимодействия, уменьшения или предотвращения возрастных изменений поведения, увеличения обучаемости, улучшения внимания, поддержания оптимальной функции мозга, оказания содействия обучению и памяти, уменьшения потери памяти и сохранения ментальной ясности и активности у животного. Как правило, лекарственные средства получают путем смешивания соединения или композиции с эксципиентами, буферными агентами, связующими веществами, пластификаторами, красящими веществами, разбавителями, средствами для прессования, смазывающими веществами, ароматизаторами, увлажняющими средствами и другими ингредиентами, известными квалифицированным специалистам, как подходящие для изготовления лекарственных средств и создания лекарственных средств, пригодных для введения животному.

Композиции изобретения, включая съедобные композиции, нутрицевтические композиции, фармацевтические композиции и лекарственные средства вводятся животному с помощью различных способов введения. Такие способы включают пероральный, интраназальный, внутривенный, внутримышечный, внутрижелудочный, транспилорический, подкожный, ректальный и т.п., в соответствии с конкретной композицией. Предпочтительно композиции вводятся перорально.

Композиции изобретения, включая съедобные композиции, нутрицевтические композиции, фармацевтические композиции и лекарственные средства вводятся животному в течение времени, необходимого для достижения одной или более целей изобретения, например, усиления когнитивной функции, уменьшения или предотвращения ухудшения социального взаимодействия, уменьшения или предотвращения возрастных изменений поведения, увеличения обучаемости, улучшения внимания, поддержания оптимальной функции мозга, оказания содействия обучению и памяти, уменьшения потери памяти, предотвращения или лечения когнитивного упадка, вызванного деменцией, сохранения ментальной ясности и активности, оказания содействия хорошему здоровью и самочувствию, улучшения качества жизни и продления лучшего времени жизни животного. Композиции пригодны для длительного применения или введения в любом режиме, совместимом с композицией и целью.

ПРИМЕРЫ

Изобретение может быть дополнительно проиллюстрировано с помощью следующих примеров, хотя необходимо понимать, что примеры включены только с целью иллюстрации и не предназначаются для ограничения рамок изобретения, если специально не указано иное.

Пример 1

Животные и испытательные группы Было отобрано шестьдесят (60) собак, по меньшей мере, 9-летнего возраста, исходя из свойств памяти на сновании анализа переменной задержки (Delayed Non-Matching to Position, DNMP). Потом собак разбили на 3 неперекрывающиеся группы, определенные как группа с низкой способностью запоминать (LPM), N=24; группа с умеренной способностью запоминать (МРМ), N=24; и группа с высокой способностью запоминать (НРМ), N=12. Группы LPM и МРМ дополнительно разбили на лечебную и контрольную группы и получили всего пять лечебных групп:

МРМ - контрольная композиция АМ/РМ (N=12)

МРМ - контрольная композиция АМ/испытываемая композиция РМ (N=12)

LPM - контрольная композиция АМ/РМ (N=12)

LPM - контрольная композиция AM/ испытываемая композиция РМ (N=12)

НРМ - контрольная композиция АМ/РМ (N=12)

Животных кормили контрольной композицией (СС) и испытываемой композицией (ТС). СС представляла собой полный и сбалансированный корм для собак. ТС представляла собой СС, содержащую 13,5 мг на кг (мг/кг) мелатонина, 8,2 мг/кг астаксантина и 208 мг/кг цинка. Концентрация нутриентов в композиции составляла 28,0% общего белка, 12,0% общих жиров и 3,0% общего волокна. Животных кормили СС и ТС два раза в день в течение 77 дней. Кормление проводилось в 9 AM (±30 минут) и 6 РМ (±30 минут). Животных, накормленных ТС, кормили СС в 9 AM и ТС в 6 РМ.

Через 6 дней wash-in (накопления), животных тестировали по 3 задачам для оценки когнитивной функции: задача на внимание (на протяжении 30 дней), varDNMP (на протяжении 14 дней) и усвоение двигательного навыка (моторное научение) (на протяжении 10 дней).

Животных проверяли с помощью "задачи на внимание" с 7 по 36 дни. "Задача на внимание" была основана на реакции научения различения странной вещи (oddity discrimination learning task), в которой собак обучали выбирать странный объект из трех. Целью этой модификации было вызвать дополнительное внимание собак. Эта задача требовала перехода на специально модифицированный тестовый поднос, который содержит четыре пищевые лунки. Предпочтительный объект каждого животного, установленный с помощью теста на предпочтение, служил объектом вознаграждения на этапе приобретения при тестировании.

На этапе приобретения животных сначала тренировали с помощью задачи по различению предметов (при выборе из двух), при этом от них требовалось запомнить, что выбор определенного объекта всегда связан с пищевым вознаграждением. Критерий приобретения подразделялся на 2 стадии. На первой стадии от животных требовалось выполнение с точностью около 90% в один день или с точностью около 80% в течение двух последовательных дней. На второй стадии от животных требовалось выполнение с точностью около 70% в течение трех последовательных дней после прохождения критерия первой стадии. Каждый сеанс тестирования состоял из 10 испытаний. Максимально проводилось 20 сеансов (1 тест предпочтений и 19 сеансов приобретения).

После прохождения животными этапа приобретения, на этапе тестирования их проверяли с помощью "задачи на внимание". На этапе тестирования предмет, который был наградой во время стадии приобретения, всегда был награждающим. Животных тестировали с 1, 2, 3 или 4 предметами. Каждый сеанс тестирования состоял из 12 испытаний. Количество объектов изменялось псевдо-случайно и происходило одинаково на протяжении 12 испытаний. Во время первых 5 сеансов (с 1 по 5) использованный на стадии приобретения отрицательный стимул служил в качестве "одинакового" отрицательного стимула на стадии задачи на внимание (под названием "одинаковая" задача). В течение сеансов с 6 по 10, положительный стимул оставался неизмененным. Однако отрицательный стимул был изменен на "особый" предмет, который был более похожим на предмет вознаграждения (под названием "особая" задача).

Определение когнитивной способности Задача по различению предметов (при выборе между двумя) в зависимости от

группирования по когнитивной способности.

Для установления того, влияет ли исходное группирование на осуществление различения между двумя предметами, контрольных животных из каждой из 3 групп сравнили с помощью однофакторного дисперсионного анализа ANOVA. Результаты представлены в Таблице.

Результаты, представленные в Таблице 1, показывают, что LPM-животные выполнили тест хуже, чем две другие группы (Р=0,428). Более того, МРМ-животные, отнесенные к группе со средними когнитивными способностями, выполнили тест лучше животных, отнесенных к группе НРМ. Воздействие ТС на выполнение задачи на приобретение при различении между двумя.

Сравнение контрольной и лечебной групп.

В предварительном анализе для сравнения точности выполнения теста на приобретение животными, которых кормили СС, с животными, которых кормили ТС, независимо от групповой классификации, использовался t-тест. Результаты представлены в Таблице 2.

Результаты исследования, представленные в Таблице 2, показывают значимый эффект (р=0,097) и значимое различие (р=0,0485) при использовании одностороннего критерия. Результаты показывают, что животные, питавшиеся СС, сделали больше ошибок при обучении задаче, чем сделали животные, которых кормили ТС.

Эффекты когнитивной классификации и лечения

Влияние предварительного группирования и корма было проверено с помощью факторного ANOVA с использованием лечения и когнитивной классификации в качестве между-объектных переменных (between-subject variables). Результаты представлены в Таблице 3.

Как видно из Таблицы 3, анализ показал значимый главный эффект когнитивной классификации (р=0.039). Эффект лечения не достигал статистически значимого (р=0,1318). Результаты показывают более плохое выполнение теста группой LPM, чем группой МРМ, и более плохое выполнение животными, которых кормили СС, по сравнению с животными, питавшимися ТС. Это означает, что животные, питавшиеся кормом ТС, обучались более точно, чем животные, которых кормили СС.

Чтобы дополнительно понять факторы, оказывающие влияние на обучение задаче различения при выборе из 2, проводилось дополнительное исследование, учитывающее возраст и лечение. Группы разделили на три возрастные группы; от 8 до 9,99 (N=19), от 10 до 11,99 (N=18) и 12 и больше (N=22). Был проведен факторный анализ ANOVA с учетом ошибок по отношению к критерию в качестве зависимой переменной и возрастных групп ' и состояния лечения в качестве факторов. Результаты представлены в Таблице 4.

Как видно из Таблицы 4, данные показывают значимое влияние возраста (р=0,0185) и значимое влияние лечения (р=0,082). Более плохое выполнение теста наблюдается с увеличением возраста. Внутри возрастных групп животные на корме ТС обучались с меньшим количеством ошибок, чем животные на корме СС.

Задача на внимание Влияние дистракторов, диеты и когнитивного группирования.

Первоначальный анализ сравнивал выполнение теста в зависимости от количества дистракторов группами LPM и МРМ при поедании корма ТС и СС. Так как почти во всех случаях животные выполняли тест без ошибок, когда предъявлялся один дистрактор, в анализе рассматривались только случаи с 1, 2, или 3 дистракторами.

Было проведено комплексное повторное измерение ANOVA, в котором задача ("одинаковая" в сравнении с "особой") и количество дистракторов (с 1 до 3) использовали внутри-объектными переменными (within-subject variables), а исходное группирование (LPM, МРМ или полезный агент) и лечение были обусловлены между-объектными переменными.

Объединенные данные и "одинакового", и "особого" объектного тестирования показаны в Таблице 5.

Как видно из Таблицы 5, анализ показал значимые главные эффекты лечения (р=0,032), задачи (р=0,000) и дистрактора (р=0,000). Также наблюдалось значимое взаимодействие между задачей и дистрактором (р=0,0478) и минимально значимое между количеством дистракторов и лечением (р=0,083). Результаты показывают, что животные, питавшиеся кормом ТС, сделали меньше ошибок, чем животные, питавшиеся кормом СС, и что выполнение теста в обеих группах становилось хуже с увеличением количества дистракторов. Эти данные также показывают, что эффект композиции в основном был обусловлен различиями в точности, когда было 2 или три дистрактора, и что это объясняет минимально значимое взаимодействие между количеством дистракторов и лечением.

Сравнение трех групп в зависимости от исходной когнитивной характеристики

Следующий анализ исследовал влияние когнитивной классификации и основывался только на выполнении тестов животными, которых кормили СС. Результаты были проанализированы с помощью повторных измерений ANOVA с использованием когнитивной классификации (МРМ, LPM и НРМ) в качестве между-объектной переменной и дистрактора в качестве внутри-объектной переменной. Результаты представлены в Таблице 6.

Как видно из Таблицы 6, наблюдались значимые влияния дистракторов, но не наблюдалось влияния классификации.

Влияние возраста на выполнение задачи на внимание

Чтобы проверить влияние возраста на выполнение задачи на внимание, был проведен отдельный анализ "одинаковой" и "особой" задач, с помощью повторных измерений ANOVA с использованием количества дистракторов в качестве внутри-объектной переменной, а возрастной группы и корма в качестве между-объектных переменных. Результаты представлены в Таблице 7.

Как видно из Таблицы 7, результаты "одинакового" условия показали значимые главные эффекты дистракторов (р=0,.000) и лечения (р=0,.0343). Влияние возраста имело значимость р=0,0510. Тот же самый анализ для "особой" задачи показал значимое влияние только дистракторов. В этом анализе взаимодействие между дистракторами и лечением было значимым (р=0,094). Результаты представлены в Таблице 8.

Корреляции между возрастом и данными задачи на внимание при выполнении задачи с «одинаковым» предметом

Влияния возраста на «одинаковую» задачу показывает, что количество ошибок увеличивалось в зависимости от возраста, и что корреляция была выше, когда было 1 и 2 дистрактора, чем 3. С 1 дистрактором корреляция составляла r=0,32, р<0,05; с 2 дистракторами корреляция составляла 0,4; р<0,05. Корреляция для 3 дистракторов составляла r=0,22.

Корреляции между возрастом и данными задачи на внимание при выполнении задачи с «особым» предметом

Результаты, полученные при выполнении задачи различения, показывают меньшую положительную корреляцию с возрастом, при этом количество ошибок увеличивается с увеличением возраста. Влияние лечения, количества дистракторов и когнитивной классификации на задержку ответа в задаче на внимание

Большинство собак быстро отвечало во всех испытаниях. При анализе задержки ответа несколько животных показало среднюю величину задержки ответа, которая была значительно выше, чем у остальных животных. Если включались данные от этих животных, это могло заметно исказить группировочные данные. Соответственно, все животные, имевшие среднюю задержку, которая составляла больше, чем 2 SD единицы от среднего значения объединенной группы, были удалены из анализа. Одно животное из каждой группы отпало; среди удаленных животных были Sealia (LPM; ТС), Nettie (LPM; СС), Chilli (MPM; ТС), Cherry HMP; СС). Сначала данные были проанализированы с помощью повторных измерений ANOVA с использованием задачи и дистракторов (от 0 до 3) в качестве внутри-объектных переменных и когнитивной классификации и лечения в качестве между-объектных переменных. Результаты показаны в Таблице 9.

Данные в Таблице 9 показывают значимый главный эффект дистрактора (р=0,000), и отсутствие других значимых эффектов или взаимодействий. Значимый эффект дистракторов отражал общее увеличение задержки при увеличении количества дистракторов. Результаты выполнения обеих задач были похожи.

Воздействие лечения на задержку ответа в задаче на внимание

Вследствие отсутствия какого-либо влияния когнитивной классификации, был проведен отдельный анализ, сравнивающий лечебные группы независимо от когнитивной классификации. Данные были проанализированы с помощью повторного ANOVA с использованием обеих задач и количества дистракторов в качестве внутри-объектных переменных и диеты в качестве между-объектной переменной. Результаты показали значимое влияние количества дистракторов (р=0,000), и минимально значимые воздействия диеты (р=0,0879), диеты к количеству дистракторов (р=0,088) и задачи к количеству дистракторов (р=0,059). Результаты показаны в Таблице 10. Результаты показывают, что (1) животные, питавшиеся кормом СС, отвечали в среднем медленнее, чем животные, питавшиеся ТС, (2) различия между группами становятся больше с увеличением количества дистракторов и (3) различия между группами больше в «одинаковой» задаче, чем в «особой» задаче.

Принимая во внимание все результаты, можно сказать, что данные показывают, что ТС улучшал выполнение когнитивного теста, что подтверждалось улучшением обучения при выполнении задачи на различение нового объекта, улучшением задержки при различении объекта и улучшенным вниманием.

В подробном описании раскрыты типичные предпочтительные варианты осуществления изобретения. Хотя употребляются специальные термины, они используются только в характерном и описательном значении, а не с целью ограничения. Рамки изобретения изложены в пунктах формулы изобретения. Безусловно, в свете вышеизложенных идей возможны многие модификации и изменения изобретения. Вследствие этого понятно, что в рамках прилагаемой формулы изобретение может быть осуществлено на практике иначе, чем конкретно описано.

Реферат

Изобретения относятся к ветеринарии. Композиция по изобретению содержит от 0,001 до 100 мг/кг мелатонина, от 0,001 до 50 мг/кг каротиноида, выбранного из астаксантина, лютеина, зеаксантина, неоксантина, виолаксантина, α-криптоксантина и β-криптоксантина, от 0,1 до 400 мг/кг цинка и дополнительно от 15 до 50 мас.% белка, от 5 до 40 мас.% жира и волокна. Использование изобретений позволяет усилить когнитивную функцию у животных. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 10 табл., 1 пр.

Формула