Способ получения гидрохлорида или кислого фумарата 1,1-ди(н-пропил)-н-бутиламина - SU1292666A3

Описание

11

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений гидрохлорида или кислого фумара- та ,1-ди(н-пропил)-н-бутнламина формулы

(1)

(CH,CH,jCH,),j с

2 )

обладающих антипаркинсоническим действием и ингибирующих резерпиновую и нейролептическую кататонии.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений в ряду алифатических аминов, содержащих аминогруппу у третичног о атома углерода, с улучшенным фармакологическим действием.

Пример 1. Получение 1,-ди- (н-пропил)-н бутилизоцианата.

В двухлитровую трехгор.пую KOJtiSy, снабженную водяным холодшшником, механической мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 44 гидроксида натрия в виде таблеток и 1200 мл воды. Раствор о слаждают до 5°С и при перемешивании медленно добавляют А8 мл брома. Добавление брома осуществляют в течение 2 ч, а за ««м при О С к желтовато-зелегюму раствору добавляют 111 г 1,2-пн(п- пропил)-валерамида. Перемешивание смеси продолжают в течение А ч при О С. Маслянистую фазу затем экстрагируют тремя порциями диэтилового эфира (по ЗиО мл каждая) н эфирную фазу дважды промывают 100 мл вод1э1, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное таким образом желтое масло отгоняют при пониженном давлении в 5 мм рт,с Таким образом, получают 103 г бецветного 1 , 1-ди( н-пропил )-н-бути,пи- зоцианата.

Температура кипения 78--79 С при давлении 3 мм рт,ст., выход 93%,

Получение гидрохлорида ,1-ди(н- пропил)-н-бутиламина,

В трехгорлую колбу, оборудованну механической мешалкой, капельной воронкой , термометром и холодильником помещают 200 мл воды и 90 f-ш концентрированной хлористоводородной кислоты (d 1,19), Раствор кислоты нагревают до 90 С и затем при сильном перемешивании медпенно прибавляют 105 г 1,ди(н-пропил)-н- бутилизоцианата, полученного так, как бьшо описано ранее. Операция добавления продолжается в течение 1 ч

26662

после чего реакционную среду нагревают в течение 4 ч при температуре и интервале от 95 до 100 С. Смесь затем охлаждают до температуры приб- 5 лизительно О С п полученные таким сзбразом крнста члы отфильтровывают, BbicyiuHB на воздухе, а затем в эксикаторе в присутствии г идроксида ка- ,пия. Таким образом, выделяют 99 г гидрохлорида 1 , 1 ди( ;- -пропид1)-н-бу- тиламина в виде кристаллического порошка.

Продукт 11лавитс;я (с сублимацией) при температуре более 220°С, выход целевого продукта 90%,

Получе}ше кислого фумарата 1,1- д.и( н-пропил) -н-бутиламина,

К раствору 1,16 г (0,01 моль) фу- маровой кислоты в 20 мл ацетона мед- ленно добавляют 1 ,, 3 7 г {0,01 моль; 1 , 1-ди(н-пропил)-и-бутиламина (п. 1 ,4349), раство)енного в 10 мл ацетона, причем этот амин готовят из полученного ранее гидрохлорида и 30%-ного водного раствора гидроксида натрия. Смесь переу;ешиБают в течение

2.5

ч, а затем кристаллы, которые образуются , фильтруют под пониженным дав- .пением, промывают ацетоном и сушат в вакууме.

Таким образом, получают кислый фумарат 1 , 1-ди( г-:-пропил )-н-бутилами- в виде белого порошка. Т,кип, 216°С (с сублимацией), выход 100%,

П р и м е р 2. Получение 1,1-ди- (н-пропил)-н-бутанола.

В 230 мл. трехгорлой колбе, оборудованной механической мешалкой, вводом азота, капельной воронкой и термометром , помещают в атмосфере азота 2,8 г (0,2 моль) пития в малых дозах и S00 мл безводного и очищенного тетрагидро(}:1урана. Суспензию лития в

тетрагидрофуране охлаждают до -20 С и затем при перемешивании медленно добавляют смесь 22,8 г (0,2 моль) ди( н-пропил;)кетона и 30 г (0,2 моль) плюс 10% избытка пропилбромида, Стадня добавления длилась около 3 ч, во время которого поддерживают температуру - 20 С, Раствору дают отстояться в течение приблизительно 12 ч при комнатной температуре, а

затем концентрируют. Полученное таким образом масло помещают в воду, экстрагируют диэтиловым эфиром, последний отгоняют при понюкенном давлении .

Таким образом получают 2 г 1,1- ди(н-пропил)-н-бутанола в виде жидкости , которая имеет слегка желтоватый цвет. Т.пл. 78 - 80 С при 0,15 мм рт.ст., выход 60%.

Получение гидрохлорида 1,1-ди(н- пропил)-н-бутиламина.

В 250 мл трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, капельной воронкой, холодильником и погружным термометром, помещают 6,5 г (0,1 моль) сухого цианида калия в виде порошка, -14,4 г (0,083 моль) i,1-ди(н-пропил)-н-бу- танола и 12 мл уксусной кислоты. Перемешивая медленно добавляют смесь 25 г концентрированной серной кислоты (d 1,83) и 12 мл уксусной кислоты . Прибавление продолжают около 2 ч, в это время поддерживают температуру около 50- С. Реакционную смесь и 1гревают до 70 С в течение 2 ч и потом медленно приливают к воде , охлажденной льдом. После этого ее нейтрализуют 20%-ным водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют диэтнловым эфиром. Эфир упаривают и получают масло, включающее N-формил-1 , 1 -ди(н-.пропил )-н-бутил- амин.

Продукт, полученный таким образом , подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч в среде 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Во время охлаждения гидрохлорид амина кристаллизуется. Его отфильтровывают и промывают ацетоном .

Таким образом получают 11 г гидрохлорида 1,I-ди(н-пропил)-н-бутиламина в виде белого порошка. Выход 64%. Температура плавления - 220 с (с сублимацией).

Изучение фармакологических свойст получаемых соединений проводят еле- дующим образом.

Для исследования антипаркинсони- ческого действия соединений, связанного с доламинэргическими свойствами , был использован стандартный тест

Подавление кататонии у мышей, вызванной резерпином и нейролептиками.

Подавление кататонии, вызванной резерпином.

После введения крысе определенных доз резерпина наблюдают появление некоторых симптомов, в частности птоз ( опущение верхнего века), каO

5

0

5

татонию и падение общей температуры. Эти симптомы вызываются истощением внутригрануляционного резервного пула биогенетических аминов в синап- тических окончаниях.

Исследуемые соединения вводят пе- рорально в виде водного раствора группе крыс из 10 самцов линии OFA весом приблизительно от 1 50 до 200 г. Тридцать минут спустя внутри- брюшинно вводят 5 мг/кг резерпина. Три часа спустя после инъекции резерпина животное подвешивают за четыре лапки к горизонтально растянутой проволоке на расстоянии в I5 см от земли. Кататония была у тех животных , которые удерживали приданное им положение по крайней мере в течение 30 с. Каждое животное, которое удерживает приданное таким образом положение, получает отметку 1, а те, которые не удерживают указанной позиции, получают отметку 0. Максимальная отметка на группу, таким образом, составляет 10. Идентичные испытания предприняты с контрольными животными, которые получали только резерпин и ни одного из изучаемых соединений.

В таблице представлены результаты (100%-ное подавление кататонии, вызванной резерпином).

35

Соединение

Введенная доза, мг/кг

Гидрохлорид

1,1-ди(н-пропил)-н-бутиламина (l)

Кислый фумарат 1,1-ди (н-пропил)- -н-бутиламина

Амантадин (структурный аналог

100

Эти результаты показывают, что

соединения Т и IT так же активны, как и амантадин, но в дозах, которые в 20 и 33,3 раз меньше, чем доза амантадина.

Подавление кататонии, вызванной нейролептиками.

Блокирование допаминергических рецепторов нейролептиками в экстра- пирамидной системе в шывает кататонию

крысы. Кататонию дифференцируют от едативных свойств посредством испыания , использованного выше для ката- онки, вызванной резерпином. В насоящем случае используют такую же истему отметок. Пероральную дозу зучаемого соединения в водном расторе вводят группам из 10 самцов рыс линии OFA весом от 150 до 200 г. Через тридцать минут внутри- брюшинно вводят дозу прохлорперазина 12,5 мг/кг. Через три часа после инъекции последнего соединения измеряют кататонию. Идентичные испытания проводят с контрольньгми животными , которые получают прохлорперазин, но ни одного из изучаемых соединений. Полученные результаты с перечисленными выше соединениями в сравнении с амантадином полностью соответству ют,данным таблицы.

Эти результаты показьшают, что соединения Г и II в 20 и 33,3 раз активнее амантадина. Более того, соединение при такой небольшой дозе, как 1 мг/кг, приводит к 70%-ному подавлению кататонии, вызванной нейролептиками .

Дополнительные испытания, проведенные с получаемыми солями i ,1-ди- (н-пропил)-н-бутиламина показали, что такие соединения лучше, чем соответствующее свободное основание.

3flj.jj 1 , l-ди(н-пpoпил)-н-бyтилa fин в ферме гидрохлорида и в форме свободного основания составляет 0,024 моль/кг и 0,030 ммоль/кг соответственно . Кислый фумарат 1,1-ди (н-пропил)-н-бутиламина более активен , чем свободное основание или его гидрохлорид (на 20-40%). Острая токсичность. В испытании на острую токсичность LD oOпpeдeляют на мышах путем перо- рального введения, используя метод Личфгллда и Уилкоксона. Соединение вводят в водном растворе и период наблюдения составляет 10 дней после введения изучаемого соединения. За-

Редактор Г. Волкова

Составитель Ю. Хропов Техред Л.Кравчук

Заказ 292/60

Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Произ водствен«о-полиграф1 ческое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

LDjo (мг/кг)

5

регистрировали следуюпше результаты в сравнении с амантадином; Соединение

Г и I

Амантадин1050

Результаты показывают, что соединения в соответствии с изобретением в общем более токсичны, чем аман- тадин.

Однако токсико-фармакологический

, , 50

коэффициент р:г. -- 100

ляет эффективную дозу, которая дает 100%-ное подавление кататонии, показывает следующее:

Соединение Показатель

где ЭД представ100

.

20

Т

п

У мантадин

20

33,3

10

25

Эти цифры показывают, что соединения Т и 11 оказывают общее подавляющее действие на кататонию, вызванную резерпином и нейролептическими средствами, при дозе, которая в 2 и 3,3 раза соответственно меньше токсичной дозы Е случае с амантгщином, т.е. являются более эффективными.

30 Ф о р

л 1

изобретения

Способ получения гидрохлорида или

кислого фумарата , бутиламина формулы

ди(н-пропил)-н

;сн,сн СИ

|

1 -у

с - NH.

0

5

отличающийся тем, что, с целью разработки способа получения новых соединений в ряду алифатических аминов, содержащих аминогруппу у третичного атома углерода, с улучшенным фармаколог гческим действием, 1,1-ди(н-пропил)-н-бутилизоцианат или И-формил-1,1-ди(н-пропил)-н-бу- тиламин обрабатывают соляной кислотой при 95-100 С и полученньш гидрохлорид 1,1-ди(н-пропил)-н-бутиламина вьщеляют или последовательно обрабатывают гидроокисью щелочного металла и фумаровой кислотой.

Корректор Л. Пилипенко

Реферат

Изобретение касается алифатических аминов, в частности гидрОхлори- да (Г) или кислого.фумарата(I1 ) 1,1- ди(н-пропил)-н-бутйламина, которые могут быть использованы в медицине. Для выявления соединений с повышенной активностью и низкой токсичностью получены новые I или II. Их синтез осуществляют обработкой 1,I-ди(н-про- пил)-н-бутилизоцианата или N-формил- 1,1-ди(н-пропил)-бутиламина HCI при 95-100 С и полученный Т выделяют или последовательно обрабатьгеают гидроокисью щелочного металла и фумаромой кислотой для выделения Г Т. Выход I - 64-90%, Т.пл. 220amp;deg;С. Выход П - 100%, Т.пл. - 216 С. Испытания I и II показывают , что они оказывают общее подавляющее действие на кататонию, вызванную резерпином и нейролептическими средствами, при дозе, которая в 2 и 3,3 раза менее токсична по сравнению с амантадином. I табл. I ОТ D СО го о сь о см

Формула