Способ получения транс-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо-1-/3,4,5-триметоксифенил/нафталин-2-карбоксилата - SU1547707A3

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения транс- этил-1 ,2, 3,4-тетрагидро-6,7-метилен- диокси-5-oKco-l-(3,4,5-триметоксифе- нил) нафталин-2-карбоксилата, являющегося промежуточным продуктом в синтезе биологически активного соединения - эпиподофиллотоксина, обладающего цитотоксической активностью.

СМ

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и интенсификация процесса.

Точку плавления определяли в аппаратуре Томаса-Хувера- методом замера точки плавления вещества в капилляре с использованием спектрометра Bruker WM 360 и CDC13. Химические смещения выражены в f единицах, постоянные JQ связи выражены в Герцах. Резонансные расщепления спектра обозначали следующим образом: с.-синглет, д. - дублет , т. - трицлет, к. - квартет, м. с использованием покрытых силикагеле- вых пластинок (60F-254) и с использованием ультрафиолетовых лучей и/или паров йода в качестве средств визуализации . Испарительную хроматографию осуществляли с использованием силика- геля Woelm (32- 63 мкм) и указанных растворителей. Все испарения раствори телей осуществляли при пониженном дав лении. Используемый в данном описании термин |:Скеллизольф В|: представляе собой фракцию нефтяного растворителя и с т.кип. в интервале 60-68 С, состоящег

мультштлет, т.п. - широкий пик, и д.д. 5из н-гексана,и термин простой эфир

дублет дублета. Инфракрасные спектрыозначает простой диэтиловый зфир,есопределяли с помощью спектрофотометрали нет другого пояснения, модели Бекмана 4240 и были представле- Пример 1. Этил-2-(2,4-метины в обратных сантиметрах. Тонкослой-лендиоксибензоил)-3-(3,4,5-триметонуго хроматографио (ТСХ) осуществляли 20ксифенил)-циклопроп анкарбоксилат II

В трехгорлую круглодонную однолитровую колбу, снабженную магнитной мешалкой , капельной воронкой, вводным

патрубком для азота и мембраной, вводят гидрид натрия (8,2 г 0,17 моль, 5-0%-ная дисперсия). Эту дисперсию промывают петролейным эфиром ( мл) и высушивают в азоте. Вводят иодид триметилсульфоксония (37,7 г 0,17 моль) после чего вводят по каплям обезвоженный диметилсульфоксид (45 мл) посредством шприца в течение 30 мин. Суспен- зию перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч- и затем в течение 10 мин в условиях непрерывного перемешивания вводят раствор бромида карбэтоксиметилдиметилсулъфония (41,2 г, 0,18 моль). Молочнообразную белую суспензию затем дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В виде непрерывного потока в течение 5 мин пропускают суспензию 3,4,5-триметокси (3У ,4 -мети- лендиоксихалькона Ш) (55,9 г, 0,16 моль) в диметилсульфоксиде (185 мл), и затем данную реакционс использованием покрытых силикагеле- вых пластинок (60F-254) и с использованием ультрафиолетовых лучей и/или паров йода в качестве средств визуализации . Испарительную хроматографию осуществляли с использованием силика- геля Woelm (32- 63 мкм) и указанных растворителей. Все испарения растворителей осуществляли при пониженном давлении . Используемый в данном описании термин |:Скеллизольф В|: представляет собой фракцию нефтяного растворителя и с т.кип. в интервале 60-68 С, состоящего

СООС2Н5

5

ную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Эту реакционную смесь вливают в холодную 0,1 н. соляную кислоту (700 мл) и полученный смолистый материал отделяют от водного раствора. ТЗодный раствор экстрагируют простым эфиром (диэти- ловым)( мл) Объединенный экстракт вместе с дополнительным количеством простого эфира (500 мл) используют для растворения указанного смолистого осадка. Затем эфирный раствор промывают последовательно водным раствором NaHC03(500 мл,5%) и водой, высушивают (над и MgSO) и выпаривают, в результате чего получают d изомер целевого соединения (68,0 г) в виде светло-желтого стекловидного вещества

Спектр 1Н ЯКР данного продукта был идентичен спектру al. -изомера, описанному ранее.

В следующем эксперименте иодид триметилсульфоксония, который использовали в описанной выше процедуре, в реакционную смесь не вводят, в конечном итоге также получают с/-изомер целевого соединения с высоким выходом . В раствор гидрида натрия (0,67 г 1,4 ммоль) в виде 50%-ной дисперсии, в 10 мл обезвоженного диметилсульфо- ксида вводят бромид карбэтоксиметил- диметилсульфония (2,98 г 1,2 мМоль), после чего вводят дополнительно 19 мл диметилсульфоксида. Спустя примерно 75 мин медленно вводят в течение 35 мин раствор,халькона Ш (3,42 г, 1,0 мМолъ) в 21 мл тетрагидрофурана и 4 мл диметилсульфоксида.

Реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как в описанной выше процедуре, в результате получают о/-изомер целевого соединения с выходом 96%.

Пример 2. Транс-этил-1,2,3,4 -тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-ок- со-1-(3,4,5-триметоксифенил)-нафта- лин-2-карбоксалат Т

С02С2Н5

С02С2Н5

сн.о

В раствор циклопропилкетона TI (0,8 г 1,9 мМоль) в хлористом метилене (40 мл) вводят BF3-Et O (0,24 мл, 19 мМоль), после чего вводят ангидрид уксусной кислоты (0,36 мл, 3,8 мМолъ) Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5ч и затем разбавляют 0,2 н. раствором гидрата окиси натрия (50 мл) и хлористым метиленом (50 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают над MgS04 и выпаривают до получения маслянистого твердого вещества (0,72 г) После перекристаллизации из абсолютного этанола путем обработки древесным углем получают целевое соединение в виде белого твердого кристаллического продукта (0,46 г), 157-159°С. Данные спектры 1Н ЯМР были идентичны данным, полученным для соединения I ранее.

Пример 3. Транс-этил-1,2,3,4- тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо- г -1т(3,3,5-триметоксифения) нафталин-2- карбоксилат.

20

25

30

35

40

45

50

55

Осуществляют проиедуру так, как в примере 2, с использованием 50 мг (0,12 ) циклопропилкетона II с той, разницей, что вместо хлористого метилена используют нитрометан, в результате получают 45 мг целевого продукта. Анализ методом тонкослойной хроматографии (силикагель) простой эфир: Скеллизольф В (3:2) показывает значение R,- 0,26. Данные спектра 1Н ЯМР были идентичны данным для продукта, полученного в примере 2.

Пример 4. Транс-этил-1,2,3,4- тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо- -1-(3,4,5-триметоксифенил ) нафталин- -2-карбоксилат.

а) Процедуру аналогично примеру 2, осуществляют в хлористом метилене с 50 мг (0,32 мМоль) циклопропилкетона II с той разницей, что вместо BFj-ЕЦО используют SuCl 4, в результате получают целевое соединение с выходом 90%.

в) Осуществляют процедуру так, как указано выше в а) с той разницей , что вместо хлористого метилена используют нитрометан, в результате получают целевое соединение с выходом 90%.

с) Осуществляют процедуру так,как описано выше в а) с той разницей, что вместо хлористого метилена используют бензол, в результате получают целевое соединение.

Анализ методом тонкослойной хроматографии (силикагель) простой эфир: Скеллизольф В (3:2) каждого из трех указанных выше продуктов показывают значение Рг 0,26, данные спектра IH ЯМР были идентичны данным для продукта, полученного согласно примеру 2.

10

Пример 5. Транс-этил-1,2,3,4- -тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо- -1 -(3,4,5-триметоксифенил)-нафталин- -2-карбоксилат.

Осуществляют процедуру так, как описано в примере 3, с 428 мг (1,0 мМолъ) циклопропилкетона II и 204 мг (2,0 мМоль) ангидрида уксус- ной кислоты в 5 мл нит рометана с той разницей, что вместо I эквивалента BFj-Et 0 используют 0,5 эквивалента BF3-Et20 (71 мг, 0,5 мМоль), в результате получают целевое соединение. Данные спектра 1Н ЯМР этого продукта j были идентичны данным спектра продукта , полученного согласно примеру 3.

Пример 6. Транс-этил-1,2,3,4- -тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-ок- со-1-(3,4,5-триметоксифенил)-нафта- 20 лин-2-карбоксилат I.

В раствор циклопропилкетона II (428 мг, 1,0 мМоль) в 5 мл нитрометана вводят каталитическим активное количество ангидрида уксусной кислоты 25 (10,2 мг, 0,1 мМоль), а затем вводят ВРЙ Et40 (142 мг, J,0 мМоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего подвергают жидкостной хроматографии под 30 высоким давлением. Спустя примерно 100 ч реакционную смесь обрабатывают 10 мл 0,2 н. NaOH и разбавляют 5 мл . хлористого метилена. Органическую фазу отделяют, высушивают и выпарива- 35 ют при пониженном давлении, в результате получают целевое соединение. Данные спектра IF ЯМР этого продукта были идентичны данным спектра продукта, полученного согласно примеру 2, за исклк)0 чением того, что в нем обнаружены некоторые примеси.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта до 90% (против 43-57%) и сократить время про-45 цесса с 4-16 дней до 2,5 ч.

Формула изобретения

Способ получения транс-этил-1,2, 3,4-тетрагидро-6,7-метилендиокси-4- -оксо-1-(3,4,5-триметоксифенил) наф- талин-2-карбоксилата формулы

СООС2Н5

снзсгу оенз

осипутем каталитической циклизаций кислотой Льюиса такой, как или SuCl4, при комнатной температуре в инертном органическом растворителе циклопропильного соединения формулы

СООС2Н5

Ш30

осиоси

отличающийс я тем, что, с целью повышения выхода целевеЗго продукта и интенсификации процесса, циклизацию осуществляют в присутствии 0,5-1 эквивалента кислоты Льюиса и двух эквивалентов ангидрида уксусной кислоты, а в качестве инертного органического растворителя используют нитрометан, хлористый метилен или бензол.