Ультраяркие димерные или полимерные красители - RU2018137690A

1. Соединение, имеющее следующую структуру (I):

(I)

или его стереоизомер, соль или таутомер, где:

M в каждом случае независимо представляет собой фрагмент, имеющий две или более двойные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну степень конъюгирования;

L¹ в каждом случае независимо представляет собой линкер, содержащий функциональную группу, способную к образованию путем реакции двух комплементарных реакционноспособных групп;

L² и L³ в каждом случае независимо представляют собой необязательный алкиленовый, алкениленовый, алкиниленовый, гетероалкиленовый, гетероалкениленовый, гетероалкиниленовый или гетероатомный линкер;

L⁴ в каждом случае независимо представляет собой алкиленовый, алкениленовый, алкиниленовый, гетероалкиленовый, гетероалкениленовый или гетероалкиниленовый линкер;

R¹ в каждом случае независимо представляет собой H, алкил или алкокси;

каждый из R² и R³ независимо представляет собой H, OH, SH, алкил, алкокси, простой алкилэфир, -OP(=R_a)(R_b)R_c, Q, линкер, содержащий ковалентную связь с Q, линкер, содержащий ковалентную связь с молекулой аналита, линкер, содержащий ковалентную связь с твердым носителем, или линкер, содержащий ковалентную связь с другим соединением структуры (I), где: R_a представляет собой O или S; R_b представляет собой OH, SH, O^-, S^-, OR_d или SR_d; R_c представляет собой OH, SH, O^-, S^-, OR_d, SR_d, алкил, алкокси, простой алкилэфир, простой алкоксиалкилэфир, фосфат, тиофосфат, фосфоалкил, тиофосфоалкил, простой фосфоалкилэфир или простой тиофосфоалкилэфир; и R_d представляет собой противоион;

R⁴ в каждом случае независимо представляет собой OH, SH, O^-, S^-, OR_d или SR_d;

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой оксо, тиоксо или отсутствует;

Q в каждом случае независимо представляет собой фрагмент, содержащий реакционноспособную группу, способную образовывать ковалентную связь с молекулой аналита, твердым носителем или комплементарной реакционноспособной группой Q′;

m в каждом случае независимо представляет собой целое число, равное нулю или большее; и

n является целым числом, равным единице или большим.

2. Соединение по п.1, в котором для по меньшей мере одного случая L¹, функциональная группа может быть образована путем реакции функциональной группы, представляющей собой альдегид, оксим, гидразон, алкин, амин, азид, ацилазид, ацилгалогенид, нитрил, нитрон, сульфгидрил, дисульфид, сульфонилгалогенид, изотиоцианат, сложный имидоэфир, активированный сложный эфир, кетон, α,β-ненасыщенный карбонил, алкен, малеимид, α-галогенимид, эпоксид, азиридин, тетразин, тетразол, фосфин, биотин или тииран, с комплементарной реакционноспособной группой.

3. Соединение по п.1, в котором для по меньшей мере одного случая L¹, функциональная группа может быть образована реакцией алкина и азида.

4. Соединение по п.1, в котором для по меньшей мере одного случая L¹, функциональная группа включает алкеновую, сложноэфирную, амидную, группу сложного тиоэфира, дисульфидную, карбоциклическую, гетероциклическую или гетероарильную группу.

5. Соединение по п.1, в котором для по меньшей мере одного случая L¹, L¹ представляет собой линкер, содержащий триазолильную функциональную группу.

6. Соединение по п.1, в котором для по меньшей мере одного случая L¹, L¹-M имеет следующую структуру:

где каждый из L^1a и L^1b независимо представляет собой необязательный линкер.

7. Соединение по п.1, в котором для по меньшей мере одного случая L¹, L¹-M имеет следующую структуру:

где каждый из L^1a и L^1b независимо представляет собой необязательный линкер.

8. Соединение по п.1, в котором соединение имеет следующую структуру (IА):

где:

L^1a и L^1b в каждом случае независимо представляют собой необязательные линкеры; и

x¹, x², x³ и x⁴ в каждом случае независимо представляют собой целое число от 0 до 6.

9. Соединение по п.1, в котором соединение имеет следующую структуру (IB):

где:

L^1a и L^1b в каждом случае независимо представляют собой необязательные линкеры; и

x¹, x², x³ и x⁴ в каждом случае независимо представляют собой целое число от 0 до 6.

10. Соединение по любому из пп.6-9, в котором L^1a или L^1b, или и то и другое отсутствует.

11. Соединение по любому из пп.6-9, в котором L^1a или L^1b, или и то и другое присутствует.

12. Соединение по п.11, в котором каждый из L^1a и L^1b, если присутствует, независимо представляет собой алкилен или гетероалкилен.

13. Соединение по п.12, в котором L^1a и L^1b, если присутствуют, независимо имеют одну из следующих структур:

14. Соединение по любому из пп.1-13, в котором L⁴ в каждом случае независимо представляет собой C₁-C₆ алкилен, C₂-C₆ алкенилен или C₂-C₆ алкинилен.

15. Соединение по п.14, в котором соединение имеет следующую структуру (IC):

где:

x¹, x², x³ и x⁴ в каждом случае независимо представляют собой целое число от 0 до 6; и

y в каждом случае независимо представляет собой целое число от 1 до 6.

16. Соединение по п.15, в котором L¹ в каждом случае независимо содержит триазолильную функциональную группу.

17. Соединение по п.15 или 16, в котором y равно 2 для каждого целочисленного значения m.

18. Соединение по любому из пп.15-17, в которомкаждый из x¹, x², x³ и x⁴равен 1 в каждом случае.

19. Соединение по любому из пп.15-17, в котором каждый из x² и x⁴ равен 0 в каждом случае, и x³равен 1.

20. Соединение по любому из пп.1-19, в котором R⁴ в каждом случае независимо представляет собой OH, O^- или OR_d.

21. Соединение по любому из пп.1-20, в котором R⁵ в каждом случае представляет собой оксо.

22. Соединение по п.1, в котором соединение имеет одну из следующих структур (ID) или (IE):

(IE)

23. Соединение по п.22, в котором L¹ в каждом случае независимо содержит триазолильную функциональную группу.

24. Соединение по любому из пп.1-23, в котором R¹ представляет собой Н.

25. Соединение по любому из пп.1-24, в котором каждый из R² и R³независимо представляет собой OH или -OP(=R_a)(R_b)R_c.

26. Соединение по любому из пп.1-24, в котором один из R² или R³ представляет собой OH или -OP(=R_a)(R_b)R_c, и другой из R² или R³ представляет собой Q или линкер, содержащий ковалентную связь с Q.

27. Соединение по любому из пп.1-24 или 26, в котором Q содержит нуклеофильную реакционноспособную группу, электрофильную реакционноспособную группу или реакционноспособную группу циклоприсоединения.

28. Соединение по п.27, в котором Q содержит сульфгидрильную, дисульфидную, активированную сложноэфирную, изотиоцианатную, азидную, алкиновую, алкеновую, диеновую, диенофильную, галогенангидридную, сульфонилгалогенидную, фосфиновую, α-галогенамидную, биотиновую, амино или малеимидную функциональную группу.

29. Соединение по п.28, в котором активированный сложный эфир представляет собой N-сукцинимидный сложный эфир, сложный имидоэфир или сложный полифторфенильный эфир.

30. Соединение по п.28, в котором азид представляет собой алкилазид или ацилазид.

31. Соединение по любому из пп.1-24 или 26, в котором Q представляет собой фрагмент, выбранный из таблицы 1.

32. Соединение по любому из пп.1-24, в котором один из R² или R³ представляет собой OH или -OP(=R_a)(R_b)R_c, и другой из R² или R³ представляет собой линкер, содержащий ковалентную связь с молекулой аналита, или линкер, содержащий ковалентную связь с твердым носителем.

33. Соединение по п.32, в котором молекула аналита представляет собой нуклеиновую кислоту, аминокислоту или ее полимер.

34. Соединение по п.32, в котором молекула аналита представляет собой фермент, рецептор, лиганд рецептора, антитело, гликопротеин, аптамер или прион.

35. Соединение по п.32, в котором твердый носитель представляет собой полимерную гранулу или неполимерную гранулу.

36. Соединение по любому из пп.1-35, в котором по меньшей мере в одном случае m представляет собой целое число, равное трем или большее.

37. Соединение по любому из пп.1-35, в котором m в каждом случае независимо представляет собой целое число от 3 до 10.

38. Соединение по любому из пп.1-35, в котором m в каждом случае независимо представляет собой целое число от 7 до 9.

39. Соединение по любому из пп.1-38, в котором n является целым числом от 1 до 100.

40. Соединение по любому из пп.1-38, в котором n является целым числом от 1 до 10.

41. Соединение по любому из пп.1-40, в котором M в каждом случае независимо представляет собой фрагмент, содержащий четыре или более арильных или гетероарильных колец, или их сочетания.

42. Соединение по любому из пп.1-40, в котором M в каждом случае независимо является флуоресцентным или цветным.

43. Соединение по п.42, в котором M является флуоресцентным.

44. Соединение по любому из пп.1-43, в котором M в каждом случае независимо содержит конденсированный полициклический арильный фрагмент, содержащий по меньшей мере 4 конденсированных кольца.

45. Соединение по любому из пп.1-44, в котором М в каждом случае независимо представляет собой диметиламиностильбеновый, хинакридоновый, фторфенилдиметил-BODIPY-, his-фторфенил-BODIPY-, акридиновый, терриленовый, гексафенильный, порфириновый, бензопиреновый, (фторфенил-диметил-дифторбор-диаза-индацен)фенильный, (бис-фторфенил-дифторбор-диаза-индацен)фенильный, кватерфенильный, бибензотиазольный, тербензотиазольный, бинафтильный, биантрацильный, сквареновый, скварилиевый, 9,10-этинилантраценовый или тернафтильный фрагмент.

46. Соединение по любому из пп.1-44, в котором М в каждом случае независимо представляет собой п-терфенил, перилен, азобензол, феназин, фенантролин, акридин, тиоксантрен, хризен, рубрен, коронен, цианин, периленимид, или периленамид или их производное.

47. Соединение по любому из пп.1-44, в котором М в каждом случае независимо представляет собой краситель кумарин, краситель резоруфин, краситель на основе дифторида дипиррометенбора, краситель бипиридил рутения, краситель с переносом энергии, краситель тиазоловый оранжевый, полиметиновый или N-арил-1,8-нафталимидный краситель.

48. Соединение по любому из пп.1-44, в котором М в каждом случае независимо представляет собой пирен, перилен, периленмоноимид или 6-FAM или их производное.

49. Соединение по любому из пп.1-44, в котором M в каждом случае независимо имеет одну из следующих структур:

50. Соединение, выбранное из таблицы 2.

51. Способ окрашивания образца, включающий добавление к образцу соединения по любому из пп.1-50 в количестве, достаточном для получения оптического отклика при подсвечивании образца при соответствующей длине волны.

52. Способ по п.51, в котором оптический отклик представляет собой флуоресцентный отклик.

53. Способ по любому из пп.51-52, в котором образец содержит клетки.

54. Способ по п.53, также включающий наблюдение клеток с помощью проточной цитометрии.

55. Способ по п.52, дополнительно включающий дифференцирование флуоресцентного отклика от отклика второго флуорофора, имеющего детектируемо отличающиеся оптические свойства.

56. Способ визуального обнаружения молекулы аналита, включающий:

(а) обеспечение соединения по п.1, в котором R² или R³ представляет собой линкер, содержащий ковалентную связь с молекулой аналита; и

(b) обнаружение соединения по его визуальным свойствам.

57. Способ визуального обнаружения молекулы аналита, включающий:

(а) смешивание соединения по п.1, где R² или R³ представляет собой Q или линкер, содержащий ковалентную связь с Q, с молекулой аналита;

(b) образование конъюгата соединения и молекулы аналита; и

(с) обнаружение конъюгата по его визуальным свойствам.

58. Композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-50 и одну или более молекул аналита.

59. Применение композиции по п.58 в аналитическом методе для детекции одной или более молекул аналита.

60. Соединение, имеющее следующую структуру (II):

или его стереоизомер, соль или таутомер, где:

G в каждом случае независимо представляет собой фрагмент, содержащий реакционноспособную группу, способную образовывать ковалентную связь с комплементарной реакционноспособной группой;

L^1a, L² и L³ в каждом случае независимо представляют собой необязательный алкиленовый, алкениленовый, алкиниленовый, гетероалкиленовый, гетероалкениленовый, гетероалкиниленовый или гетероатомный линкер;

L⁴ в каждом случае независимо представляет собой алкиленовый, алкениленовый, алкиниленовый, гетероалкиленовый, гетероалкениленовый или гетероалкиниленовый линкер;

R¹ в каждом случае независимо представляет собой H, алкил или алкокси;

каждый из R² и R³ независимо представляет собой H, OH, SH, алкил, алкокси, простой алкилэфир, -OP(=R_a)(R_b)R_c, Q, линкер, содержащий ковалентную связь с Q, линкер, содержащий ковалентную связь с молекулой аналита, линкер, содержащий ковалентную связь с твердым носителем, или линкер, содержащий ковалентную связь с другим соединением структуры (II), где: R_a представляет собой O или S; R_b представляет собой OH, SH, O^-, S^-, OR_d или SR_d; R_c представляет собой OH, SH, O^-, S^-, OR_d, SR_d, алкил, алкокси, простой алкилэфир, простой алкоксиалкилэфир, фосфат, тиофосфат, фосфоалкил, тиофосфоалкил, простой фосфоалкилэфир или простой тиофосфоалкилэфир; и R_d представляет собой противоион;

R⁴ в каждом случае независимо представляет собой OH, SH, O^-, S^-, OR_d или SR_d;

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой оксо, тиоксо или отсутствует;

Q в каждом случае независимо представляет собой фрагмент, содержащий реакционноспособную группу, способную образовывать ковалентную связь с молекулой аналита, твердым носителем или комплементарной реакционноспособной группой Q′;

m в каждом случае независимо представляет собой целое число, равное нулю или большее, при условии, что, по меньшей мере, в одном случае m представляет собой целое число, равное единице или большее; и

n является целым числом, равным единице или большим.

61. Соединение по п.60, в котором G в каждом случае независимо содержит функциональную группу, представляющую собой альдегид, оксим, гидразон, алкин, амин, азид, ацилазид, ацилгалогенид, нитрил, нитрон, сульфгидрил, дисульфид, сульфонилгалогенид, изотиоцианат, сложный имидоэфир, активированный сложный эфир, кетон, α,β-ненасыщенный карбонил, алкен, малеимид, α-галогенимид, эпоксид, азиридин, тетразин, тетразол, фосфин, биотин или тииран.

62. Соединение по п.60, в котором G содержит в каждом случае независимо алкиновую или азидную группу.

63. Соединение по п.60, в котором G в каждом случае независимо включает реакционноспособную группу, способную образовывать функциональную группу, содержащую алкен, сложный эфир, амид, сложный тиоэфир, дисульфид, карбоциклическую, гетероциклическую или гетероарильную группу после реакции с комплементарной реакционноспособной группой.

64. Соединение по п.63, в котором гетероарил представляет собой триазолил.

65. Соединение по п.60, в котором соединение имеет следующую структуру (IIA):

где:

L^1a и L^1b в каждом случае независимо представляют собой необязательные линкеры; и

x¹, x², x³ и x⁴ в каждом случае независимо представляют собой целое число от 0 до 6.

66. Соединение по любому из пп.60-65, в котором каждый L^1a отсутствует.

67. Соединение по любому из пп.60-66, в котором каждый L^1a присутствует.

68. Соединение по п.67, в котором L^1a в каждом случае независимо представляет собой гетероалкилен.

69. Соединение по п.68, в котором L^1a имеет следующую структуру:

70. Соединение по любому из пп.60-69, в котором L⁴ в каждом случае независимо представляет собой C₁-C₆ алкилен, C₂-C₆ алкенилен или C₂-C₆ алкинилен.

71. Соединение по п.60, в котором соединение имеет следующую структуру (IIВ):

где:

x¹, x², x³ и x⁴ в каждом случае независимо представляют собой целое число от 0 до 6; и

y является целым числом от 1 до 6.

72. Соединение по п.71, в котором G в каждом случае независимо представляет собой

73. Соединение по любому из пп.71 или 72, в котором y равно 2 для каждого целочисленного значения m.

74. Соединение по любому из пп.71-73, в котором каждый из x¹, x², x³ и x⁴равен 1 в каждом случае.

75. Соединение по любому из пп.71-73, в котором каждый из x² и x⁴ равен 0 в каждом случае, и x³равен 1.

76. Соединение по любому из пп.60-75, в котором R⁴ в каждом случае независимо представляет собой OH, O^- или OR_d.

77. Соединение по любому из пп.60-76, в котором R⁵ в каждом случае представляет собой оксо.

78. Соединение по п.60, в котором соединение имеет одну из следующих структур (ID) или (IE):

79. Соединение по п.78, в котором G в каждом случае независимо представляет собой

80. Соединение по любому из пп.60-79, в котором R¹ представляет собой Н.

81. Соединение по любому из пп.60-80, в котором каждый из R² и R³независимо представляет собой OH или -OP(=R_a)(R_b)R_c.

82. Соединение по любому из пп.60-80, в котором один из R² или R³ представляет собой OH или -OP(=R_a)(R_b)R_c, и другой из R² или R³ представляет собой Q или линкер, содержащий ковалентную связь с Q.

83. Соединение по любому из пп.60-80 или 82, в котором Q содержит нуклеофильную реакционноспособную группу, электрофильную реакционноспособную группу или реакционноспособную группу циклоприсоединения.

84. Соединение по п.83, в котором Q содержит сульфгидрильную, дисульфидную, активированную сложноэфирную, изотиоцианатную, азидную, алкиновую, алкеновую, диеновую, диенофильную, галогенангидридную, сульфонилгалогенидную, фосфиновую, α-галогенамидную, биотиновую, амино или малеимидную функциональную группу.

85. Соединение по п.84, в котором активированный сложный эфир представляет собой N-сукцинимидный сложный эфир, сложный имидоэфир или сложный полифторфенильный эфир.

86. Соединение по п.84, в котором алкин представляет собой алкилазид или ацилазид.

87. Соединение по любому из пп.60-80 или 82, в котором Q представляет собой фрагмент, выбранный из таблицы 1.

88. Соединение по любому из пп.60-80, в котором один из R² или R³ представляет собой OH или -OP(=R_a)(R_b)R_c, и другой из R² или R³ представляет собой линкер, содержащий ковалентную связь с молекулой аналита, или линкер, содержащий ковалентную связь с твердым носителем.

89. Соединение по п.88, в котором молекула аналита представляет собой нуклеиновую кислоту, аминокислоту или ее полимер.

90. Соединение по п.88, в котором молекула аналита представляет собой фермент, рецептор, лиганд рецептора, антитело, гликопротеин, аптамер или прион.

91. Соединение по п.88, в котором твердый носитель представляет собой полимерную гранулу или неполимерную гранулу.

92. Соединение по любому из пп.60-91, в котором m в каждом случае независимо представляет собой целое число от 3 до 10.

93. Соединение по любому из пп.60-91, в котором m в каждом случае независимо представляет собой целое число от 7 до 9.

94. Соединение по любому из пп.60-93, в котором n является целым числом от 1 до 100.

95. Соединение по любому из пп.60-93, в котором n является целым числом от 1 до 10.

96. Способ мечения молекулы аналита, включающий:

(а) смешивание соединения по п.60, где R² или R³ представляет собой Q или линкер, содержащий ковалентную связь с Q, с молекулой аналита;

(b) образование конъюгата соединения и молекулы аналита; и

(c) взаимодействие конъюгата с соединением формулы M-L^1b-G′, с образованием по меньшей мере одной ковалентной связи по реакции по меньшей мере одного G и по меньшей мере одного G′,

где:

M представляет собой фрагмент, имеющий две или более двойные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну степень конъюгирования;

L^1b представляет собой необязательный алкиленовый или гетероалкиленовый линкер; и

G' представляет собой реакционноспособную группу, комплементарную G.

97. Способ мечения молекулы аналита, включающий:

(а) смешивание соединения по п.60, где R² или R³ представляет собой Q или линкер, содержащий ковалентную связь с Q, с соединением формулы M-L^1b-G′, с образованием по меньшей мере одной ковалентной связи путем реакции G и G′; и

(b) взаимодействие продукта стадии (a) с молекулой аналита, с образованием конъюгата продукта стадии (a) и молекулы аналита,

где:

M представляет собой фрагмент, имеющий две или более двойные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну степень конъюгирования;

L^1b представляет собой необязательный алкиленовый или гетероалкиленовый линкер; и

G' представляет собой реакционноспособную группу, комплементарную G.

98. Способ получения соединения по п.1, где способ включает смешивание соединения по п.60 с соединением формулы M-L^1b-G′, с образованием по меньшей мере одной ковалентной связи путем реакции G и G′, где:

M представляет собой фрагмент, имеющий две или более двойные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну степень конъюгирования;

L^1b представляет собой необязательный алкиленовый или гетероалкиленовый линкер; и

G' представляет собой реакционноспособную группу, комплементарную G.