Соединения пептидно-олигомочевинных фолдамеров и способы их применения - RU2018140442A

1. Способ улучшения по меньшей мере одного биологического свойства пептида или пептидомиметика, причем биологическая активность выбрана из группы, состоящей из терапевтического эффекта, стабильности в отношении ферментативного расщепления, стабильности, растворимости, сродства к рецептору, лиганду или другому полипептиду или пептиду, который взаимодействует с пептидом, клиренса и их комбинации, при этом способ предусматривает:

замещение множества аминокислот пептида или пептидомиметика остатком, выбранным из аминомочевины, тиомочевины и гуанидина, причем в качестве монозаместителя по меньшей мере одной не идущей подряд аминокислоты выступает аминомочевина, тиомочевина или гуанидин.

2. Способ по п. 1, предусматривающий, что монозамещенная аминокислота расположена:

(i) в пределах первых 4 аминокислот на N-конце пептида;

(ii) в пределах по меньшей мере 4 аминокислот С-конца пептида;

(iii) на месте или в пределах 3 аминокислот сайта расщепления пептидазами у пептида;

(iv) на месте или в пределах 3 аминокислот от аминокислоты, которая является ключевой для взаимодействия между белком и рецептором пептида.

3. Способ по п. 1, предусматривающий, что монозамещенная аминокислота расположена на месте или в пределах 3 аминокислот по аминокислоте, которая является ключевой по меньшей мере для одного фармакокинетического свойства у пептида.

4. Способ по п. 1, предусматривающий, что монозамещенная аминокислота расположена на месте или в пределах 3 аминокислот по аминокислоте, которая является ключевой по меньшей мере для одного физического свойства у пептида.

5. Способ по любому из пп. 1-4, предусматривающий, что, по меньшей мере, 3 или более аминокислот, предпочтительно, 4 или более аминокислот, были замещены остатком.

6. Способ по п. 5, предусматривающий, что пептид содержит 4 или более аминокислот, предпочтительно, 5 или более аминокислот, более предпочтительно, 6 или более аминокислот.

7. Способ по п. 6, предусматривающий, что замещение представляет собой N,N'-связанное замещение.

8. Способ по любому из пп. 6 или 7, предусматривающий, что аминомочевина, тиомочевина, гуанидин независимо выбраны из группы, состоящей из:

где X независимо выбран из группы, состоящей из О, S, NH;

где R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, любой боковой цепи природной аминокислоты, линейного, разветвленного или циклического С1-С6-алкила, алкенила или алкинила; моно- или бициклического арила, моно- или бициклического гетероарила, имеющего до пяти гетероатомов, выбранных из N, О и S; моно- или бициклического арил-С1-С6-алкила, алкенила или алкинила; С1-С6-алкилокси, арилокси, гетероарилокси, тио, С1-С6-алкилтио, амино, моно-или ди-С1-С6-алкиламино, карбоновой кислоты, карбоксамида моно- или ди-С1-С6-алкилкарбоксамина, сульфонамида, мочевины, моно-, ди- или тризамещенной мочевины, тиомочевины, гуанидина;

где R¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, линейного, разветвленного или циклического С1-С6-алкила, алкенила или алкинила; моно- или бициклического арила, моно- или бициклического гетероарила, имеющего до пяти гетероатомов, выбранных из N, О и S;

где R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, линейного,

разветвленного или циклического С1-С6-алкила, алкенила или алкинила; моно- или бициклического арила, моно- или бициклического гетероарила, имеющего до пяти гетероатомов, выбранных из N, О и S;

где R³ вместе с атомами углерода и азота, к которым он присоединен, независимо обозначает замещенное или незамещенное, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое С3-С10-кольцо, имеющее один или несколько атомов N, О или S в качестве гетероатомов; а заместители на циклоалкильном, циклоалкенильном или гетероциклическом фрагментах независимо выбраны из группы, состоящей из линейного, разветвленного или циклического С1-С6-алкила, аралкила, -O-C(O)-NR¹R² или -N(R¹)-C(O)-O-R¹, С1-С6-алкилен-NR¹R², -(CH₂)_n-NH-C(=NR¹)NHR², -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(СН₂)_m- (в данном случае тип равны, в контексте, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), -S-, -S(O)-, SO₂- или -NH-C(O)-NH-, -(СН₂)_nOH, -(CH₂)_nSH, -(СН₂)_nCOOH, -(СН₂)_nO-(С1-С6-алкила), -(СН₂)_nC(O)-(С1-С6-алкила), -(СН₂)_nOC(O)-(С1-С6-алкила), -(СН₂)_nC(O)O-(С1-С6-алкила), -(CH₂)_nNHC(O)-R¹, -(CH₂)_nC(O)-NR¹R², -(ОСН₂)_nOH, -(ОСН₂)_nO-(С1-С6-алкила), -(CH₂O)_nC(O)-(С1-С6-алкила), -(OCH₂)_nNHC(O)-R¹, -(CH₂O)_nC(O)-NR¹R², -NO2, -CN или -галоген, каждый из R1 и R2 представляет собой, в контексте, Н или С1-С6-алкильную группу;

где R⁴ вместе с атомами углерода, к которым он присоединен, независимо обозначает замещенное или незамещенное, моноциклическое или бициклическое циклоалкильное, циклоалкенильное или гетероциклическое С3-С10-кольцо, имеющее один или несколько атомов N, О или S в качестве гетероатомов; а заместители на циклоалкильном, циклоалкенильном или гетероциклическом фрагментах независимо выбраны из группы, состоящей из линейного, разветвленного или циклического С1-С6-алкила, аралкила, -O-C(O)-NR¹R² или -N(R¹)-C(O)-O-R¹, C1-C6-алкилен-NR¹R², -(CH₂)_n-NH-C(=NR¹)NHR², -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH₂)_m- (в данном случае тип равны, в контексте, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), -S-, -S(O)-, SO₂- или -NH-C(O)-NH-, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nSH, -(СН₂)_nCOOH, -(CH₂)_nO-(C1-С6-алкила), -(СН₂)_nC(O)-(С1-С6-алкила), -(CH₂)_nOC(O)-(C1-С6-алкила), -(CH₂)_nC(O)O-(C1-С6-алкила), -(CH₂)_nNHC(O)-R¹, -(CH₂)_nC(O)-NR¹R², -(OCH₂)_nOH, -(OCH₂)_nO-(C1-С6-алкила), -(CH₂O)_nC(O)-(C1-С6-алкила), -(OCH₂)_nNHC(O)-R¹, -(CH₂O)_nC(O)-NR¹R², -NO2, -CN или -галоген, каждый из R1 и R2 представляет собой, в контексте, Н или С1-С6-алкильную группу; и

где V и W объединены вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, и независимо обозначают замещенное или незамещенное, моноциклическое или бициклическое циклоалкильное, циклоалкенильное или гетероциклическое С3-С10-кольцо, имеющее один или несколько атомов N, О или S в качестве гетероатомов.

9. Способ по п. 1, предусматривающий, что пептид имеет аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 1, 14, 16, 19, 66, 71, 75 или 76.

10. Пептидно-олигомочевинное соединение или фолдамер, полученные согласно способу по любому из пп. 1-9.

11. Пептидно-олигомочевинное соединение или фолдамер по п. 10, причем пептид является лигандом GPCR класса В или его производным.

12. Пептидно-олигомочевинное соединение или фолдамер по п. 11, причем лиганд GPCR или его производное класса В выбрано из группы, состоящей из ликсисенатида, эксенатида, лираглутида, албиглутида, дулаглутида, их производных и их комбинаций.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая пептидно-олигомочевинное соединение или фолдамер по любому из пп. 10-12 и фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное средство.

14. Способ лечения, предупреждения или облегчения по меньшей мере одного симптома заболевания или нарушения у субъекта, при этом способ предусматривает введение эффективного количества пептидно-олигомочевинного соединения или фолдамера по любому из пп. 10-12 нуждающемуся в том субъекту, причем пептид или фармацевтическая композиция являются эффективными для лечения, предупреждения или облегчения по меньшей мере одного симптома заболевания или нарушения.

15. Способ по п. 14, предусматривающий, что заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из сахарного диабета (такого как сахарный диабет 1-го типа или сахарный диабет 2-го типа), нейродегенеративного заболевания или нарушения (такого как периферическая нейропатия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, амиотрофический склероз, рассеянный склероз, травматическое повреждение головного мозга или повреждение спинного мозга) или их комбинаций.