Медицинское применение - RU2019109072A
Код документа: RU2019109072A
Формула
1. Молекула, которая ингибирует или предотвращает взаимодействие между киназой семейства Src и андрогенным рецептором (АР) или рецептором эстрадиола (ЭР) для применения в профилактике и лечении нераковых заболеваний, в развитии которых у субъекта играет роль активность АР и/или ЭР, или для применения в профилактике или лечении онкологического заболевания, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР у субъекта, желающего сохранить фертильность, или для применения в профилактике или лечении гинекологического заболевания, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР.
2. Применение молекулы, которая ингибирует или предотвращает взаимодействие между киназой семейства Src и андрогенным рецептором (АР) или рецептором эстрадиола (ЭР), для изготовления медикамента для профилактики или лечения неракового заболевания, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР, или профилактики или лечения онкологического заболевания, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР у субъекта, желающего сохранить фертильность, или для профилактики или лечения гинекологического заболевания, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР.
3. Способ профилактики или лечения неракового заболевания, в развитии которого играет роль активность андрогенного рецептора (АР) и/или рецептора эстрадиола (ЭР), или профилактики или лечения онкологического заболевания, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР у субъекта, желающего сохранить фертильность, или профилактики или лечения гинекологического заболевания, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР, где способ включает введение субъекту эффективного количества молекулы которая ингибирует или предотвращает взаимодействие между киназой семейства Src и АР или ЭР.
4. Молекула по п. 1, применение ее по п. 2 или способ по п. 3, где киназой семейства Src является Src-, Yes-, Fyn-, Fgr-, Lck-, Hck-, Blk-, Lyn- и Frk-киназа.
5. Молекула по п. 1 или 4, применение по п. 2 или 4 или способ по п. 3 или 4, где молекула содержит структуру
Bj-[(Pro)n-Xr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys]m-Rpили Bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-Rp
или ее производное, или фрагмент,
в которой B является первым химическим фрагментом, j равен 0 или 1, n является целым числом от 1 до 10, X является любой аминокислотой, r является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 1 до 3, R является вторым химическим фрагментом, p равен 0 или 1 и [lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n] является ретро-инверсо формой пептида [(Pro)n-Xr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys].
6. Молекула по п. 1 или 4, применение по п. 2 или 4, или способ по п. 3 или 4, где молекулой является антитело против SH3- или SH2-домена киназы семейства Src или при котором молекулой является антитело против пептида (Pro)n-Xr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys, где n является целым числом от 1 до 10, X является аминокислотой и r является целым числом от 0 до 2.
7. Молекула по любому из пп. 1 и 4–6 или применение по любому из пп. 2 и 4–6, или способ по любому из пп. 3–6, где молекула не снижает фертильность и не вызывает бесплодие у субъекта.
8. Молекула, применение или способ по п. 5 или 7, где n равен 3, а m равен1.
9. Молекула по любому из пп. 1 и 4–8 или применение по любому из пп. 2 и 4–8, или способ по любому из пп. 3–8, где молекула является пептидом.
10. Молекула, применение или способ по п. 9, где длина пептида составляет от 3 до 57 аминокислотных остатков.
11. Молекула, применение или способ по любому из пп. 5 и 7–10, где B является водородом (H), ацетильной группой, одной аминокислотой или последовательностью аминокислот, имеющей свободную или ацетилированную NH2-группу.
12. Молекула, применение или способ по любому из пп. 5 и 7–11, где R является (OH) группой или NH2 группой, одной аминокислотой или последовательностью аминокислот с C-концевой карбоксамидной группой.
13. Молекула, применение или способ по любому из пп. 5 и 7–12, в которой первый и второй химические фрагменты B и R независимо содержат или обе содержат любое из перечисленных: липид, жирная кислота, полиэтиленгликоль, триглицерид, глицерол, пренил или изопренильный фрагмент, углеводород, аминокислоту, пептид, полипептид или нуклеиновую кислоту или их комбинацию.
14. Молекула, применение или способ по любому из пп. 5–13, где r равен 0.
15. Молекула, применение или способ по любому из пп. 5 и 7–13, где молекула содержит структуру
Pro-Pro-Pro-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys
или Ac-Pro-Pro-Pro-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys-NH2,
где Ac является ацетильной группой.
16. Молекула, применение или способ по любому из пп. 5 и 7–13, где X является треонином и r равен 1.
17. Молекула, применение или способ по п. 16, где молекула содержит структуру
Pro-Pro-Thr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys или Ac-Pro-Pro-Thr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys-NH2,
где Ac является ацетильной группой.
18. Молекула, применение или способ по любому из пп. 5 и 7–13, где молекула содержит структуру, выбираемую из группы, состоящей из HPHARIK, HPHAR, PHPHAR, HPH, PHPH, PPHPH, PPPHPH, PHP, PPHP, PPPHP, PPPH, PPH и PPP, например молекула содержит структуру, выбираемую из группы, состоящей из Ac-HPHARIK-NH2, Ac-HPHAR-NH2, Ac-PHPHAR-NH2, Ac-HPH-NH2, Ac-PHPH-NH2, Ac-PPHPH-NH2, Ac-PPPHPH-NH2, Ac-PHP-NH2, Ac-PPHP-NH2, Ac-PPPHP-NH2P, Ac-PPPH-NH2, Ac-PPH-NH2 и Ac-PPP-NH2, где Ac является ацетильной группой.
19. Молекула, применение или способ по любому из пп. 1 и 4–18, или применение по любому из пп. 2 и 4–18, или способ по любому из пп. 3–18, где молекулу вводят в качестве вакцины для образования антител.
20. Молекула по любому из пп. 1 и 4–19, или применение по любому из пп. 2 и 4–19, или способ по любому из пп. 3–19, где молекула связана с молекулой-носителем, например с бычьим сывороточным альбумином (BSA) или гемоцианином лимфы улитки (KHL).
21. Молекула по любому из пп. 1 и 4–20, применение по любому из пп. 2 и 4–20, или способ по любому из пп. 3–20, где молекула содержит липидную композицию, такую, как липидную частицу, нанокапсулу, липосому или липидную везикулу.
22. Молекула по любому из пп. 1 и 4–21, или применение по любому из пп. 2 и 4–21, или способ по любому из пп. 3–21, где нераковым заболеванием является заболевание репродуктивной системы, например гинекологическое заболевание.
23. Молекула по любому из пп. 1 и 4–22, или применение по любому из пп. 2 и 4–22, или способ по любому из пп. 3–22, где нераковым заболеванием является любое заболевание из следующих: эндометриоз, киста яичника, фиброзно-полипозная гиперплазия, неоплазия, ановуляторное кровотечение и разрастание эндометрия в мошонке, мочевом пузыре или предстательной железе.
24. Молекула по любому из пп. 1 и 4–21, или применение по любому из пп. 2 и 4–21, или способ по любому из пп. 3–21, где онкологическим заболеванием является заболевание репродуктивной системы, например гинекологическое заболевание.
25. Молекула по любому из пп. 1 и 4–21, или применение по любому из пп. 2, 4–21 и 24, или способ по любому из пп. 3–21 и 24, где онкологическим заболеванием является любое из следующих заболеваний: миома матки, фиброзно-полипозная гиперплазия, рак яичника, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак матки, рак яичка и рак предстательной железы.
26. Молекула по любому из пп. 1 и 4–25, или применение по любому из пп. 2 и 4–25, или способ по любому из пп. 3–25, где субъекту вводят также терапевтический агент.
27. Композиция, содержащая (i) молекулу, которая ингибирует или предотвращает взаимодействие между киназой семейства Src и андрогенным рецептором (АР) или рецептором эстрадиола (ЭР), и (ii) терапевтический агент, подходящий для профилактики и лечения неракового заболевания, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая (i) молекулу, которая ингибирует или предотвращает взаимодействие между киназой семейства Src и андрогенным рецептором (АР) или рецептором эстрадиола (ЭР), и (ii) терапевтический агент, подходящий для профилактики или лечения неракового заболевания, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
29. Композиция по п. 27 или 28, где молекула содержит структуру
Bj-[(Pro)n-Xr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys]m-Rp или Bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-Rp
или ее производное или фрагмент,
где B является первым химическим фрагментом, j равен 0 или 1, n является целым числом от 1 до 10, m является целым числом от 1 до 3, R является вторым химическим фрагментом, p равен 0 или 1 и [lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n] является ретро-инверсо формой пептида [(Pro)n-Xr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys].
30. Молекула по п. 27 или 28, в котором молекула определена в любом из пп. 1–18.
31. Композиция по любому из пп. 27–30 для применения в профилактике или лечении неракового заболевания, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР.
32. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 27–30 для изготовления медикамента для профилактики или лечения неракового заболевания у субъекта, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР.
33. Молекула, которая ингибирует или предотвращает взаимодействие между киназой семейства Src и андрогенным или рецептором эстрадиола, для применения в профилактике или лечении неракового заболевания у субъекта, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР, или для применения профилактике или лечении онкологического заболевания у субъекта, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР, желающего сохранить фертильность, или для применения профилактике или лечени гинекологического заболевания у субъекта, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР, причем субъекту вводят также терапевтический агент, подходящий для профилактики или лечения указанного заболевания.
34. Применение молекулы, которая ингибирует или предотвращает взаимодействие между киназой семейства Src и андрогенным или эстрадиоловым рецептором, для изготовления медикамента для профилактики или лечения неракового заболевания, в развитии которого у субъекта играет роль активность АР и/или ЭР, или для профилактики или лечения онкологического заболевания, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР, у субъекта, желающего сохранить фертильность, или для профилактики или лечения гинекологического заболевания у субъекта, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР, причем субъекту вводят также терапевтический агент, подходящий для профилактики или лечения указанного заболевания.
35. Молекула по п. 33 или применение по п. 34, где молекула содержит структуру
Bj-[(Pro)n-Xr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys]m-Rp или Bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-Rp
или ее производное или фрагмент,
где B является первым химическим фрагментом, j равен 0 или 1, n является целым числом от 1 до 10, X является любой аминокислотой, r является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 1 до 3, R является вторым химическим фрагментом, p равен 0 или 1 и [lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n] является ретро-инверсно формой пептида [(Pro)n-Xr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys].
36. Молекула по п. 33 или применение по п. 34, где молекула определена в любом из пп. 1–18.
37. Молекула по любому из пп. 26, 33, 35 и 36, применение по любому из пп. 26 и 34–36, или способ по п. 26, где дополнительным терапевтическим агентом является антипролиферативный агент, такой, как цитостатический агент, цитоцидный агент или противоопухолевый агент.
38. Молекула, применение, способ или композиция по любому из предыдущих пп., где субъектом является человек.
39. Молекула, которая ингибирует или предотвращает взаимодействие между киназой семейства Src и андрогенным рецептором или рецептором эстрадиола и находящаяся в составе любого из следующих: вагинальных и ректальных суппозиториев, вагинальных тампонов, вагинального кольца, вагинального пессария, вагинальной губки, внутриматочного средства (ВМС), содержащего лекарство, или препарата с замедленным высвобождением.
40. Молекула по п. 39, где молекула имеет структуру
Bj-[(Pro)n-Xr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys]m-Rp или Bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-Rp
или ее производное или фрагмент,
где B является первым химическим фрагментом, j равен 0 или 1, n является целым числом от 1 до 10, X является любой аминокислотой, r является целым числом 0 до 2, m является целым числом от 1 до 3, R является вторым химическим фрагментом, p равен 0 или 1 и [lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n] является ретро-инверсо формой пептида [(Pro)n-Xr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys].
41. Молекула по п. 39, где молекула определена в любом из пп. 1–18.
42. Способ отбора агента для профилактики или лечения неракового заболевания, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР, где способ включает определение, будет ли тестируемый агентом уменьшать взаимодействие между (a) АР или ЭР или их частью, которая способна связываться с киназой семейства Src, и (b) киназой семейства Src или ее частью, которая способна связываться с АР или ЭР.
43. Способ по п. 42, в котором тестируемым агентом является любой полипептид, любое антитело, малая молекула, натуральный продукт, пептидомиметик или нуклеиновая кислота.
44. Способ по п. 42 или 43, дополнительно включающий идентификацию тестируемого агента в качестве агента, способного предупредить или лечить нераковое заболевание, в развитии которого играет роль активность АР и/или ЭР.
45. Любая молекула, применение, способ или композиция, по существу такие, как описанные здесь.
