Патенты

Четырехзамещенные бензолы - RU2527177C2

Код документа: RU2527177C2

Чертежи

Описание

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Болезнь Альцгеймера (AD) является самой распространенной формой деменции. Она представляет собой нейродегенеративное нарушение, которое связано (хотя не исключительно) со старением. Нарушение клинически характеризуется прогрессивной потерей памяти, снижением способности к познанию, рассуждению и суждению, что приводит к чрезвычайному ухудшению умственных способностей и, в конечном счете, к смерти. Это нарушение патологически характеризуется отложением внеклеточных бляшек и присутствием нейрофибриллярных клубков. Считается, что эти бляшки играют важную роль в патогенезе заболевания.

Эти бляшки главным образом включают фибриллярные агрегаты β-амилоидного пептида (Aβ), которые являются продуктами предшественника амилоидного белка (АРР), белка из 695 аминокислот. АРР первоначально процессируется β-секретазой, образуя секретированный пептид и мембраносвязанный фрагмент C99. Фрагмент C99 затем процессируется протеолитической активностью γ-секретазы. Множественные сайты протеолиза на фрагменте C99 приводят к продукции ряда пептидов меньшего размера (Aβ 37-42 аминокислоты). Могут также происходить усечения N-конца, например, Aβ (4-42, 11-42), для удобства Aβ40 и Aβ42 в рамках изобретения включают их усеченные по N-концу пептиды. После секреции пептиды Aβ первоначально образуют растворимые агрегаты, которые, в конечном счете, приводят к формированию нерастворимых осадков и бляшек. Считается, что Aβ42 является самым нейротоксичным, более короткие пептиды имеют меньшую склонность к агрегации и образованию бляшек. Бляшки Aβ в мозге также связаны с церебральной амилоидной ангиопатией, наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом, мультиинфарктной деменцией, деменцией боксеров, миозитом с тельцами включения и синдромом Дауна.

γ-секретаза представляет собой ассоциацию четырех белков: Aph1, никастрина, пресенилина и Pen-2 (рассматриваются De Strooper 2003, Neuron 38, 9). Aβ42 селективно повышен у пациентов, являющихся носителями специфических мутаций в одном из этих компонентов, пресенилине. Эти мутации коррелируют с ранним началом семейной AD. Ингибирование γ-секретазы, приводящее к понижению Aβ42, является желательной активностью для фармацевтического сообщества, и многочисленные ингибиторы были найдены, например, Thompson et al. (Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 16, 2357-63), Shaw et al. (Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 17, 511-16) и Asberom et al. (Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2007, 15, 2219-2223). Тем не менее, ингибирование γ-секретазы связано с некоторыми побочными эффектами, некоторые из которых являются следствием процессинга γ-секретазным комплексом других субстратов, нежели C99, например, Notch. Более желательный подход состоит в модуляции протеолитической активности γ-секретазного комплекса таким образом, чтобы снизить уровень Aβ42 в пользу более коротких пептидов без значительного воздействия на активность γ-секретазы на такие субстраты, как Notch.

Соединения, которые продемонстрировали модуляцию γ-секретазы, включают некоторые нестероидныепротивовоспалительные лекарственные средства (NSAID), например флурбипрофен, (Stock et al. Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 16, 2219-2223). Другие публикации, в которых раскрыты средства, которые понижают Aβ42 через модуляцию γ-секретазы, включают: WO 04/074232, WO 05/054193, Perreto et al. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48 5705-20, WO05/108362, WO 06/008558, WO 06/021441, WO 06/041874, WO 06/045554, WO04110350, WO 06/043964, WO 05/115990, EP1847524, WO 07/116228, WO 07/110667, WO 07/124394, EP 184752, EP 01849762, WO 07/125364.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описаны четырехзамещенные соединения бензола формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемые соли

,

в которых:

A обозначает CO2H или тетразол;

R1 иR2 независимо выбраны из: (a) H, (b) F, (c) OH, (d) OR6, (e) SR6, (f) NHR7, (g) N(R7)2 (h) NHC(O)R6, (i) NHCO2R6, (j) (C2-C6)алкила, (k) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (l) C1-C6 алкила, который независимо прерван одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, (m)(C3-C7)циклоалкила, (n)(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (o) гетероциклоалкилалкила и (p)(CH2)nQ, где n=0-2 и где Q обозначает моно- или бициклическую ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, и где Q может быть независимо замещен 3 группами, выбранными из алкила, галогена,CF3, OH, OCF3, алкокси, OCH2CH2OCH3, NH2, алкиламино, диалкиламино, морфолино, CN,NO2, алкилтио и алкилсульфонила,

и причем каждый алкил или циклоалкилR1 иR2 может быть независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкила,

при условии, чтоR1 иR2 не обозначают одновременно водород,

или

R1 иR2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, который может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом,

или

R1 иR2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, замещенный R20 иR21, гдеR20 иR21 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, причем каждый циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом;

R6 выбран из:

(a) C1-C6 алкила, в случае необходимости независимо прерванного одной или более групп -O-, -S-, -S(O) или -S(O)2-,

(b) (C3-C7)циклоалкила,

(c) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила,

(d) гетероциклоалкилалкила и

(e) (CH2)nQ, где n=0-2 и где Q обозначает моно- или бициклическую ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличается от C, и где Q может быть независимо замещен 3 группами, выбранными из алкила, галогена,CF3, OH, OCF3, алкокси, OCH2CH2OCH3, NH2, алкиламино, диалкиламино, морфолино, CN,NO2, алкилтио и алкилсульфонила;

R7 независимо выбран из алкила, алкоксиэтила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила или(CH2)nQ, где n=0-2 и где Q обозначает моно- или бициклическую ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C и где Q может быть замещен 3 группами, независимо выбранными из алкила, галогена,OH, OCF3, алкокси, OCH2CH2OCH3, NH2, алкиламино, диалкиламино, морфолино, CN,NO2, алкилтио, алкилсульфонила; или в случае, когда дваR7 присоединены к тому же самому N и оба обозначают алкил, они могут вместе образовывать 5-членное или 6-членное кольцо, в случае необходимости содержащее O, S, N(H) или N-алкил;

X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH2-, -OCH(R7)-, -OCH2CH2-, -CH2-, -C(O)-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -S-, -SCH2-, CH2S-, -CH2SCH2-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -NHC(O)-, -N(R7)C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R7)-, -N(H)S(O)2-, -N(R7)S(O)2-, причем место присоединения двухвалентных связующих групп X кR3 в Формулах I и II находится справа;

Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH2-, -OCH(R7), -OCH2CH2-, -CH2-, -C(O)-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -S-, -SCH2-, CH2S-, -CH2SCH2-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -NHC(O)-, -N(R7)C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R7)-, -N(H)S(O)2-, -N(R7)S(O)2-, причем место присоединения двухвалентных связующих групп Y кR4 в Формулах I и II находится справа;

R3 обозначает (a)C1-C7 алкил, в случае необходимости независимо прерванный одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2-,

(b) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил,

(c) гетероциклоалкилалкил или

(d) группу Z, причем Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R6,CF3, CN,NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCH2CH2OCH3,OC(O)R6,OC(O)OR6,OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7,S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6,N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6. В случае, когдаR3 обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, участок присоединения может быть или на атоме углерода, или атоме азота моно- или бициклической кольцевой системы, при условии, что только три связи образованы с азотом;

R4 обозначает (a)C1-C7 алкил, в случае необходимости независимо прерванный одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-,

(b) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил,

(c) гетероциклоалкилалкил или

(d) группу Z, причем Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R6,CF3, CN,NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCH2CH2OCH3,OC(O)R6,OC(O)OR6,OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7,S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6,N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6. В случае, когдаR4 обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, участок присоединения может быть или на атоме углерода, или атоме азота моно- или бициклической кольцевой системы, при условии, что только три связи образованы с азотом; и

R5 выбран из NO2,NH2, арила, гетероарила, F, Cl, Br, CN, OH,C1-C4 алкокси,SR6, S(O)2R6, S(O)2N(R7)2,(C1-C4)алкила,(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, -O-(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и(C2-C4)алкинила, причем каждый алкил или циклоалкил может быть независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкила,

при условии, что один или оба R3 иR4 обозначают Z.

В одном варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил. В другом варианте осуществленияR1 обозначает водород, иR2 обозначает F, R6,OH, OR6, SR6, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, NHCO2R6, причемR6 иR7 имеют значения, определенные выше. В другом варианте осуществленияR1 обозначает водород, иR2 обозначаетR6,OR6 илиSR6. В дополнительном варианте осуществленияR1 обозначает водород, иR2 обозначает алкил, алкокси или тиоалкил. В другом варианте осуществленияR1 обозначает водород, иR2 обозначаетR6. В другом варианте осуществленияR1 обозначает водород, иR2 обозначает C1-C4 алкил.

В одном варианте осуществления X обозначает связь. В другом варианте осуществления X обозначает двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH2-, -OCH(R7)-, -OCH2CH2-, -CH2-, -C(O)-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -S-, -SCH2-, CH2S-, -CH2SCH2-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -NHC(O)-, -N(R7)C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R7)-, -N(H)S(O)2-, -N(R7)S(O)2-, причем место присоединения двухвалентных связующих групп X кR3 в Формулах I и II находится справа. В другом варианте осуществления X обозначает -O-, -OCH2-, -OCH(R7)-, CH2O-, -S-, -S(O)2-, -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)NH- или -C(O)N(R7)-. В другом варианте осуществления X обозначает -O-, -S(O)2-, -S(O)2N(H)- или -S(O)2N(R7)- В другом варианте осуществления X обозначает -O- или -S(O)2-.

В одном варианте осуществления Y обозначает связь. В другом варианте осуществления Y обозначает двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH2-, -OCH(R7)-, -OCH2CH2-, -CH2-, -C(O)-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -S-, -SCH2-, CH2S-, -CH2SCH2-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -NHC(O)-, -N(R7)C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R7)-, -N(H)S(O)2-, -N(R7)S(O)2-, причем место присоединения двухвалентных связующих групп X кR4 в Формулах I и II находится справа. В другом варианте осуществления Y обозначает -O-, -OCH2-, -OCH(R7), -CH2O-, -S-, -S(O)2-, -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)NH- или -C(O)N(R7)-. В другом варианте осуществления Y обозначает -O-, -S(O)2-, -S(O)2N(H)- или -S(O)2N(R7)-. В другом варианте осуществления Y обозначает -O- или -S(O)2-.

В одном варианте осуществленияR3 обозначает C1-C7 алкил, в случае необходимости прерванный группами -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-. В другом варианте осуществленияR3 обозначает C1-C7 алкил. В другом варианте осуществленияR3 обозначает C1-C4 алкил, примеры этих групп включают, но не ограничены ими, метил, этил, циклопропилметил, трифторэтил. В другом варианте осуществленияR3 обозначает циклоалкилалкил, примеры включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. В другом варианте осуществленияR3 обозначает гетероциклоалкилалкил. В другом варианте осуществленияR3 обозначает группу Z, как определено выше, причем Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R6,CF3, CN,NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6,OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6. В последнем варианте осуществления Z включает моно- или бициклическую кольцевую систему, которая, кроме того, может быть полностью насыщенной, частично насыщенной или ароматической. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются полностью насыщенными, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как циклогексил, циклопентанил, пиперазинил, тетрагидрофуранил и пиперидинил. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются частично насыщенными, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как циклогексенил, циклопентенил, дигидрофуранил и тетрагидропиридинил, пиперидинил. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются ароматическими, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как фенил, пиридил, пиримидил, пиразолил, тиофенил, фуранил, оксадиазолил, тиадизолил, триазолил, оксазолил и тиазолил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются полностью насыщенными, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как декалинил, декагидрохинолинил и декагидроизохинолинил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются частично насыщенными, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются ароматическими, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как нафтил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензотиадиазолил и имидазопиридинил. В одном дальнейшем варианте осуществления моно- или бициклическая кольцевая система включает до 2 атомов азота и до 1 атома серы или кислорода.

В одном варианте осуществленияR4 обозначает C1-C7 алкил, в случае необходимости прерванный группами -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-. В другом варианте осуществленияR4 обозначает C1-C7 алкил. В другом варианте осуществленияR4 обозначает C1-C4 алкил, примеры этих групп включают, но не ограничены ими, метил, этил, циклопропилметил, трифторэтил. В другом варианте осуществленияR4 обозначает циклоалкилалкил, примеры включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. В другом варианте осуществленияR4 обозначает гетероциклоалкилалкил. В другом варианте осуществленияR4 обозначает группу Z, как определено выше, причем Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R6,CF3, CN,NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6. В последнем варианте осуществления Z включает моно- или бициклическую кольцевую систему, которая, кроме того, может быть полностью насыщенной, частично насыщенной или ароматической. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются полностью насыщенными, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как циклогексил, циклопентанил, пиперазинил, тетрагидрофуранил и пиперидинил. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются частично насыщенными, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как циклогексенил, циклопентенил, дигидрофуранил и тетрагидропиридинил, пиперидинил. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются ароматическими, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как фенил, пиридил, пиримидил, пиразолил, тиофенил, фуранил, оксадиазолил, тиадизолил, триазолил, оксазолил и тиазолил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются полностью насыщенными, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как декалинил, декагидрохинолинил и декагидроизохинолинил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются частично насыщенными, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются ароматическими, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как нафтил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензотиадиазолил и имидазопиридинил. В одном дальнейшем варианте осуществления моно- или бициклическая кольцевая система включает до 2 атомов азота и до 1 атома серы или кислорода.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI и их фармацевтически приемлемые соли, в которыхR1,R2,R3,R4,R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X и их фармацевтически приемлемые соли, в которыхR1,R2,R3,R4, R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR2,R3,R4,R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR1 обозначает водород. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR3,R4,R5 и Z имеют значения, определенные выше;R1 обозначает водород, иR2 обозначает C1-C4 алкил.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR1,R2,R3, R4 и R5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O-, -OCH2-, -C(O)-, -S-, -S(O)2-, -S(O)2N(R7)- и -N(R7)S(O)2-. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR1,R2,R3,R4 иR5, и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O-, -S(O)2- и -S(O)2N(R7). Другой вариант осуществления включает соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR1,R2,R3,R4 иR5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O- и S(O)2N(R7). Другой вариант осуществления включает соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR1,R2,R3,R4,R5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи и -O-.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR1,R2,R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR3 иR4 независимо выбраны из C1-C7 алкила, в случае необходимости независимо прерванного одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2-, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR1,R2,R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR3 иR4 независимо выбраны из C1-C4 алкила и циклопропилметила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR1,R2,R5, Z имеют значения, определенные выше, и X, Y независимо выбраны из связи, -S-, -SO2- и -O-, иR3 иR4 независимо выбраны из C1-C4 алкила и циклопропилметила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR1,R2,R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR3 иR4 независимо выбраны из группы Z, причем Z имеет значения, определенные выше.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR1,R2,R3,R4 иR5, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает фенил, несущий до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R6,CF3, CN,NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR1,R2,R3,R4 иR5, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R6,CF3, CN,NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR1,R2,R3,R4, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR5 обозначаетNO2,NH2, F, Cl, Br, CN, OH, C1-C4 алкокси, SR6, S(O)2R6 или S(O)2N(R7)2. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1,R2,R3,R4, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR5 обозначает арил или гетероарил. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R1,R2,R3,R4, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR5 обозначает хлор или фтор.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR2,R3,R4,R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR1 обозначает водород. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR3,R4,R5 и Z имеют значения, определенные выше;R1 обозначает водород, иR2 обозначает C1-C4 алкил.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR1,R2,R3,R4 иR5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O-, -OCH2-, -C(O)-, -S-, -S(O)2-, -S(O)2N(R7)- и -N(R7)S(O)2-. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR1,R2,R3,R4 иR5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O-, -S(O)2- и -S(O)2N(R7). Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR1,R2,R3,R4 иR5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O- и S(O)2N(R7). Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR1,R2,R3,R4 иR5 и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи и -O-.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR1,R2,R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR3 иR4 независимо выбраны из C1-C7 алкила, в случае необходимости независимо прерванного одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2-, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR1,R2,R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR3 иR4 независимо выбраны из C1-C4 алкила и циклопропилметила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR1,R2,R5, Z имеют значения, определенные выше, и X, Y независимо выбраны из связи, -S-, -SO2- и -O-, иR3 иR4 независимо выбраны из C1-C4 алкила и циклопропилметила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR1,R2,R5, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR3 иR4 независимо выбраны из группы Z, причем Z имеет значения, определенные выше.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR1,R2,R3,R4 иR5, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает фенил, несущий до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R6,CF3, CN,NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR1,R2,R3,R4 иR5, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести кольцо, несущее до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R6,CF3, CN,NO2, ОН, C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6, COR6.

Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR1,R2,R4, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR5 обозначаетNO2,NH2, F, Cl, Br, CN, OH, C1-C4 алкокси, SR6, S(O)2R6 или S(O)2N(R7)2. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR1,R2,R4, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR5 обозначает арил или гетероарил. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR1,R2,R4, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR5 обозначает хлор или фтор.

Считается, что соединения формул I-IX изменяют активность γ-секретазы и могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных нарушений.

В другом варианте осуществления A обозначает CO2H.

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (I).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (II).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (III).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (IV).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (V).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (VI).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (VII).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (VIII).

В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (IX).

В другом варианте осуществленияR1 иR2 независимо выбраны из Н,(C1-C6)алкила,(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила,C1-C6 алкила, который независимо прерван одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, или гетероциклоалкилалкила, причем каждый алкил или циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано, оксо,CF3,C1-C4 алкилом, при условии, чтоR1 иR2 одновременно не обозначают Н,

или

R1 иR2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, который может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано,CF3,C1-C4 алкилом,

или

R1 иR2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, замещенныйR20 иR21, гдеR20 иR21 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, причем каждый циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3, C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 независимо выбраны из Н,(C1-C6)алкила,(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, причем каждый алкил или циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано,CF3,C1-C4 алкилом, при условии, чтоR1 иR2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 независимо выбраны из Н,(C1-C6)алкила, причем алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом, при условии, чтоR1 иR2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 независимо выбраны из Н,(C3-C6)алкила, причем алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом, при условии, чтоR1 иR2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 независимо выбраны из Н, н-пропила, изопропила, изобутила, н-бутила, изопентила и н-пентила, причем алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом, при условии, чтоR1 иR2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществленияR1 обозначает Н.

В другом варианте осуществленияR1 обозначает Н, иR2 обозначает н-пропил.

В другом варианте осуществленияR1 обозначает Н, иR2 обозначает изобутил.

В другом варианте осуществленияR1 обозначает Н, иR2 обозначает н-бутил.

В другом варианте осуществленияR1 обозначает Н, иR2 обозначает изопентил.

В другом варианте осуществленияR1 обозначает Н, иR2 обозначает н-пентил.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 независимо выбраны из Н,(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, причем циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом, при условии, чтоR1 иR2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 независимо выбраны из Н,(C0-C1)алкил-(C3-C7)циклоалкила, причем циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом, при условии, чтоR1 иR2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 независимо выбраны из Н,(C0-C1)алкил-(C3-C5)циклоалкила, причем циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом, при условии, чтоR1 иR2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществленияR1 обозначает Н, иR2 выбран из циклопентила, циклопропилметила и циклобутилметила.

В другом варианте осуществленияR1 обозначает Н, иR2 обозначает циклопентил.

В другом варианте осуществленияR1 обозначает Н, иR2 обозначает циклопропилметил.

В другом варианте осуществленияR1 обозначает Н, иR2 обозначает циклобутилметил.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, который может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом,

или

R1 иR2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, замещенныйR20 иR21, гдеR20 иR21 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, причем каждый циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, который может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, который может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют циклопропил.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют циклобутил.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют циклопентил.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют циклогексил.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, замещенныйR20 иR21, гдеR20 иR21 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, причем каждый циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, замещенный на одном и том же атоме углеродаR20 иR21, гдеR20 иR21 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, причем каждый циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют спиро[2.3]гексановую, спиро[3.3]гептановую или спиро[3.4]октановую кольцевую систему.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют спиро[2.3]гексановую кольцевую систему.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют спиро[3.3]гептановую кольцевую систему.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют спиро[3.4]октановую кольцевую систему.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют 5,5-двузамещенную спиро[2.3]гексановую кольцевую систему.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют 2,2-двузамещенную спиро[3.3]гептановую кольцевую систему.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 вместе образуют 2,2-двузамещенную спиро[3.4]октановую кольцевую систему.

В другом варианте осуществленияR1 иR2 независимо выбраны из H, F,OH, OR6, SR6, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6 или NHCO2R6, при условии, чтоR1 иR2 одновременно не обозначают Н.

В другом варианте осуществленияR1 иR2, если они не обозначают Н, являются незамещенными, за исключением того, что, когдаR1 иR2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцоC3-C7, это кольцо может быть замещено R20 иR21, которые сами являются незамещенными.

В другом варианте осуществленияR1 иR2, если они не обозначают Н, могут быть однократно или многократно независимо замещены галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществленияR1 иR2, если они не обозначают Н, однократно или многократно независимо замещены галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF3,C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществленияR6 обозначает C1-C6 алкил, в случае необходимости независимо прерванный одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-,(C3-C7)циклоалкил,(C4-C8)циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил.

В другом варианте осуществленияR6 обозначает C1-C6 алкил, в случае необходимости независимо прерванный одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-.

В другом варианте осуществленияR6обозначает (C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществленияR6 обозначает (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществленияR6 обозначает гетероциклоалкилалкил.

В другом варианте осуществленияR6 обозначает (CH2)nQ.

В другом варианте осуществленияR6 обозначает -CH2-Q.

В другом варианте осуществления Q обозначает арил.

В другом варианте осуществления Q обозначает гетероарил.

В другом варианте осуществления Q обозначает моноциклический гетероарил.

В другом варианте осуществления Q обозначает бициклический гетероарил.

В другом варианте осуществления X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH2-, -OCH(R7)-, -OCH2CH2-, -CH2-, -C(O)-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -S-, -SCH2-, CH2S- или -CH2SCH2-.

В другом варианте осуществления X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH2-, -OCH(R7)-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2- или -CH2CH2O.

В другом варианте осуществления X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -CH2-, -C(O)-, -CH=CH- или -CH2CH2-.

В другом варианте осуществления X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -S-, -SCH2-, CH2S- или -CH2SCH2-.

В другом варианте осуществления X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O- или -S-.

В другом варианте осуществления X обозначает связь.

В другом варианте осуществления X обозначает двухвалентную связующую группу -O-.

В другом варианте осуществления X обозначает двухвалентную связующую группу -S-.

В другом варианте осуществления Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH2-, -OCH(R7)-, -OCH2CH2-, -CH2-, -C(O)-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -S-, -SCH2-, CH2S- или -CH2SCH2-.

В другом варианте осуществления Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH2-, -OCH(R7)-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2- или -CH2CH2O.

В другом варианте осуществления Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -CH2-, -C(O)-, -CH=CH- или -CH2CH2-.

В другом варианте осуществления Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -S-, -SCH2-, CH2S- или -CH2SCH2-.

В другом варианте осуществления Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O- или -S-.

В другом варианте осуществления Y обозначает связь.

В другом варианте осуществления Y обозначает двухвалентную связующую группу -O-.

В другом варианте осуществления Y обозначает двухвалентную связующую группу -S-.

В другом варианте осуществленияR3 обозначаетC1-C4 алкил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначаетC1-C3 алкил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначаетC2-C3 алкил.

В другом варианте осуществленияR3 выбран из этила, н-пропила, изопропила, трифторэтила или трифторпропила.

В другом варианте осуществленияR3 обозначаетэтил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначаетн-пропил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначаетизопропил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначаеттрифторэтил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначаеттрифторпропил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначает(C4-C10)циклоалкилалкил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначает(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначает(C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначает(C1-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначает(C1)алкил-(C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначает(C1)алкил-(C3-C4)циклоалкил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначаетциклопропилметил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначаетциклобутилметил.

В другом варианте осуществленияR3 обозначаетгетероциклоалкилалкил.

В другом варианте осуществленияR3 представлен группой Z.

В другом варианте осуществленияR3 не обозначаетциклопропилметил.

В другом варианте осуществления Z является моноциклическим.

В другом варианте осуществления Z является бициклическим.

В другом варианте осуществления Z обозначаетгетероарил.

В другом варианте осуществления Z обозначаетнезамещенный гетероарил.

В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[b]тиофенил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил, бензо[c][1,2,5]тиадиазолил или бензо[d]тиазолил.

В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[b]тиофенил или бензо[d]тиазолил.

В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[c][1,2,5]оксадиазолил или бензо[c][1,2,5]тиадиазолил.

В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[b]тиофенил.

В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[c][1,2,5]оксадиазолил.

В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[c][1,2,5]тиадиазолил.

В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[d]тиазолил.

В другом варианте осуществления Z обозначаетарил.

В другом варианте осуществления Z обозначаетзамещенный фенил.

В другом варианте осуществления Z обозначает4-замещенный фенил.

В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из галогена,R6,CF3, CN,NO2, ОН,C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, OC(O)NHR7, OC(O)N(R7)2, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, S(O)2NHR7, S(O)2N(R7)2, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6, N(R7)C(O)R6, NHC(O)OR6, N(R7)C(O)OR6, N(R7)C(O)NH(R7), N(R7)C(O)NH(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, CO2H, CO2R6 или COR6.

В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из галогена,R6,CF3, CN,NO2,C1-C4 алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6, SR6, NHR7, N(R7)2CO2H, CO2R6 или COR6.

В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из галогена,R6,CF3, CN,NO2,C1-C4 алкокси, арилокси,OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6 или SR6.

В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из галогена,R6,CF3, CN,NO2, C1-C4 алкокси, OCH2CH2OCH3, OC(O)R6, OC(O)OR6 или SR6.

В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила,(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, CF3, C1-C4 алкокси илиSR6.

В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, C1-C3 алкила, (C3-C6)циклоалкила,CF3, C1-C4 алкокси, S-(C1-C4)алкила или S-(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила.

В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, C1-C3 алкила, (C3-C6)циклоалкила, CF3, C1-C4 алкокси или S-(C1-C3)алкила.

В другом варианте осуществления Z замещенCF3, OCF3, OCH2CF3, F, Cl, SMe, Me, Et, iPr.

В другом варианте осуществления Z замещен F.

В другом варианте осуществления Z замещен Cl.

В другом варианте осуществления Z замещен C1-C3 алкилом.

В другом варианте осуществления Z замещен (C3-C6) циклоалкилом.

В другом варианте осуществления Z замещен CF3.

В другом варианте осуществления Z замещен C1-C4 алкокси.

В другом варианте осуществления Z замещен S-(C1-C3)алкилом.

В другом варианте осуществленияR4 обозначаетC1-C7 алкил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначаетC1-C4 алкил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначаетC1-C3 алкил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначаетC2-C3 алкил.

В другом варианте осуществленияR4 выбран из этила, н-пропила, изопропила, трифторэтила или трифторпропила.

В другом варианте осуществленияR4 обозначаетэтил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначаетн-пропил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначаетизопропил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначаеттрифторэтил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначаеттрифторпропил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначает(C4-C10)циклоалкилалкил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначает(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществления R4 обозначает (C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществления R4 обозначает (C1-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществления R4 обозначает (C1)алкил-(C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначает(C1)алкил-(C3-C4)циклоалкил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначаетциклопропилметил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначаетциклобутилметил.

В другом варианте осуществленияR4 обозначаетгетероциклоалкилалкил.

В другом варианте осуществленияR4 представлен группой Z.

В другом варианте осуществленияR4 не обозначаетциклопропилметил.

В другом варианте осуществленияR5 обозначает F, Cl, Br, CN,C1-C4 алкокси,SR6,(C1-C4)алкил,(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил, -(C3-C7)циклоалкил или(C2-C4)алкинил, где каждый алкил или циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано,CF3,C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществленияR5 обозначает F, Cl, Br, CN,C1-C4 алкокси,SR6,(C1-C4)алкил,(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил, -(C3-C7)циклоалкил или(C2-C4)алкинил, где каждый алкил или циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано,CF3,C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетF, Cl, Br, CN,C1-C4 алкокси, -S-(C1-C4)алкил или(C1-C4)алкил, где каждый алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано,CF3,C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетF, Cl, Br, CN,C1-C3 алкокси -S-(C1-C3)алкил или(C1-C3)алкил, где каждый алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано,CF3,C1-C4 алкилом.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетF, Cl, Br или CN.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетF или Cl.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетF.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетCl.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетбром.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетCN.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетC1-C3 алкокси, -S-(C1-C3)алкил или(C1-C3)алкил.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетC1-C3 алкокси.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаеттрифторэтокси или трифторпропокси.

В другом варианте осуществленияR5 обозначает(C1-C3)алкил.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетCF3.

В другом варианте осуществленияR5 обозначает-S-(C1-C3)алкил.

В другом варианте осуществленияR5 обозначает-S-Me, -S-Et или -S-CH2CF3.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетSR6.

В другом варианте осуществленияR5 обозначает(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил,(C2-C4)алкинил или -(C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществленияR5 обозначает(C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществленияR5 обозначает(C2-C4)алкинил.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаеттрифторэтинил.

В другом варианте осуществленияR5 обозначает(C3-C7)циклоалкил.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетциклопропил.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетNO2 илиNH2.

В другом варианте осуществленияR5 обозначаетарил или гетероарил.

В другом варианте осуществления соединение представляет собой соединение, выбранное из примеров 100-3217.

В другом варианте осуществления выбрано рацемическое соединение, описанное в разделе раскрытия.

В другом варианте осуществления выбран единственный энантиомер согласно предыдущим вариантам осуществления.

В другом варианте осуществления выбран единственный энантиомер конфигурации (R) согласно предыдущим вариантам осуществления.

В другом варианте осуществления выбран единственный энантиомер конфигурации (S) согласно предыдущим вариантам осуществления.

В другом варианте осуществления выбран сольват соединения формулы (I-IX).

В другом варианте осуществления выбран полиморф соединения формулы (I-IX).

В отдельном варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно предыдущим вариантам осуществления и фармацевтически приемлемый носитель.

В отдельном варианте осуществления представлен способ лечения нейродегенеративного нарушения, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции согласно предыдущим вариантам осуществления.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции согласно предыдущим вариантам осуществления.

В некоторых случаях соединения Формулы (I-IX) могут содержать центры асимметрии и существовать как различные энантиомеры или диастереомеры. Все энантиомерные или диастереомерные формы входят в рамки изобретения.

Соединения, описанные в настоящем раскрытии, например, соединения Формул I-IX, могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей. Фраза “фармацевтически приемлемый” относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований и кислот, включая неорганические и органические основания и неорганические и органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают литий, натрий, калий, магний, кальций и цинк. Соли, полученные из органических оснований, включают аммиак, первичные (например, трометамин), вторичные и третичные амины и аминокислоты (например, лизин). Соли, полученные из неорганических кислот, включают серную, хлористоводородную, фосфорную, метансульфоновую, бромистоводородную. Соли, полученные из органических кислот, включаютC1-6 алкилкарбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты и трикарбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, адипиновая кислота и лимонная кислота, и алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, и арилсульфоновые кислоты, такие какп-толуолсульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота. В отношении детализированного списка солей см. P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.) “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use” Wiley-VCH (ISBN 3-906390-26-8).

Соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть в форме сольватов. Это происходит, когда соединение формулы (I-IX) кристаллизуется таким образом, что включает молекулы растворителя в кристаллическую решетку. Примерами растворителей, образующих сольваты, являются вода (гидраты), MeOH, EtOH, iPrOH и ацетон. Формулы I-IX охватывают все сольваты изображенных соединений.

Соединения, описанные в настоящем раскрытии, могут существовать в различных кристаллических формах, известных как полиморфы.

Специалисту в данной области понятно, что некоторые химические группы могут существовать во множестве таутомерных форм. Настоящее раскрытие включает все такие таутомерные формы. Например, тетразол может существовать в двух таутомерных формах, 1-H тетразол и 2-H тетразол. Это показано на рисунке ниже. Этот пример не является ограничением таутомерных форм.

Специалисту в данной области понятно, что некоторые электрофильные кетоны могут существовать в гидратированной форме. Настоящее раскрытие включает все такие гидратированные формы. Например, трифторметилкетон может существовать в гидратированной форме, образующейся в результатедобавления воды к карбонильной группе. Это показано на рисунке ниже. Этот пример не является ограничением гидратированных форм.

Аббревиатуры, используемые в следующих примерах и примерах получения, включают:

AβБета-амилоидABLПонижение AβAcацил (Ме-C(O)-)ADБолезнь АльцгеймераАРРПредшественник амилоидного белкаBnБензилb/pмозг/плазмаBSAБычий сывороточный альбуминcЦиклорассчит.РассчитаноcBuЦиклобутилc-BuЦиклобутилcmaxМаксимальная концентрацияcPrЦиклопропилc-PrЦиклопропилCHAPS3-[3-Холамидопропил)-диметил-аммонио]-1-пропансульфонатCTFС-концевой фрагментCSFСпинномозговая жидкостьDAPTСложный N-[(3,5-дифторфенил)ацетил]-L-аланил-2-фенил]глицин-1,1-диметилэтиловый эфирDCCN,N'-ДициклогексилкарбодиимидDEAДиэтиламинDIEAДиизопропилэтиламинDMAP4-ДиметиламинопиридинDMFДиметилформамид

ДМСОДиметилсульфоксидDppf1,4-бис(дифенилфосфино)ферроценEDC1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлоридEDTAЭтилендиаминтетрауксусная кислотаELISAТвердофазный иммуноферментный анализEt3NТриэтиламинЭкв.Эквивалентгграмм(ы)HOBt1-ГидроксибензотриазолВЭЖХВысокоэффективная жидкостная хроматографиячЧас(ы)i.v или IV.ВнутривенныйKHMDSГексаметилдисилазид калияLC-MSЖидкостная хроматографии с масс-спектрометриейLDAДиизопропиламид литиямМультиплетMeOHМетиловый спирт или Метанолмметаmcpbaмета-хлорпербензойная кислотаминМинута(ы)ммольммольмклмикролитрMsМезилатMSМасс-спектрометрияMWМолекулярная масса (все значения = ±0,05)

н.нормальныйNBSN-бромсукцинимидNCSN-хлорсукцинимидNISN-йодсукцинимидЯМРЯдерный магнитный резонансNMMN-метилморфолинNSAIDSНестероидные противовоспалительные лекарственные средстваoортоo/nв течение ночиппараPBSФосфатный буферный солевой растворPEPPSI1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден(3-хлорпиридил)палладий (II) дихлоридPhNTf21,1,1-Трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамидPOPdДигидродихлорбис(ди-трет-бутилфосфинито-kp)палладат (2-)psi.Фунтов на квадратный дюймPPAAЦиклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислотыPyBOP®Бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний гексафторфосфатPKФармакокинетикаRT (или rt)температура окружающей среды (приблизительно 20-25°C)сСинглет

насыщ.НасыщенныйвторвторичныйтТриплеттреттретичныйTBAFТетра-бутиламмоний фторидTFAТрифторуксусная кислотаTHFТетрагидрофуранTMB3,3',5,5'-ТетраметилбензидинTMSТриметилсилилTfТрифлатTsТозилатоб./об.объем/объемвес./об.вес/объем

ОПИСАНИЕ ФИГУРЫ

Фигура 1 демонстрирует желаемый эффект на Aβ после введения примера 1301 (2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота) мышам C57BL/6 в виде одной дозы из расчета 30 мг/кг в составе Solutol HS 15: Этанол: Вода (15:10:75) (измерение Aβ в момент времени 3 часа).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Ниже описаны соединения, подпадающие под Формулы I и II, а также способы получения соединений и применение соединений для лечения одного или более симптомов болезни Альцгеймера. Соединения по изобретению являются модуляторами гамма-секретазы (GSM), то есть соединениями, действие которых заключается в изменении относительных уровней пептидов Aβ, продуцируемых γ-секретазой. В некоторых случаях соединения изменяют относительные уровни пептидов Aβ, продуцируемых γ-секретазой, не изменяя значительно общий уровень продуцированных пептидов Aβ.

Общие схемы реакций

Четырехзамещенные соединения бензола Формул I и II могут быть получены специалистом в области органического синтеза путем многостадийного органического синтеза из известных фторнитробензолов и хлорнитробензолов в качестве исходных материалов, например, 2,4-дифторнитробензола, 4-фтор-2-циано-нитробензола, 3-нитро-4-хлорбензола, 2,4,5-трифторнитробензола, 2,4,5-трихлорнитробензола или, альтернативно, из 4-гидроксифенил- и 4-аминофенилуксусной кислоты, с использованием обычных процедур органического синтеза.

Группа уксусной кислоты в положении 1, общая для соединений Формул I и II, в форме непосредственно свободной кислоты или ее эфирного производного, уже присутствует в случае 4-гидроксифенилуксусной кислоты или эфира 4-гидроксифенилуксусной кислоты в качестве исходных материалов. В случае 4-фторнитробензольных исходных материалов или промежуточных соединений, группа уксусной кислоты может быть введена стандартным нуклеофильным ароматическим замещением 4-фтора незамещенным эфиром малоновой кислоты (например, диэтиловым эфиром малоновой кислоты) или производным эфира малоновой кислоты, уже несущим группуR1 (например, 2-изобутилдиэтилмалонатом). Введение группX-R3 и Y-R4 или промежуточных групп, которые далее превращаются вX-R3 и Y-R4, может быть осуществлено замещением или манипуляцией подходящих функциональных групп в положении 3 или 4 в подходящих исходных материалах или промежуточных соединениях для получения Формул I и II, соответственно. В случаях, где X или Y обозначает связь, галоген в положении 3 или 4 или трифлатную группу заменяют арилом или гетероарилом в реакции образования углерод-углеродной связи, обычно реакции сочетания Suzuki. В случаях, где X или Y обозначают O, S или N, реакцию замещения галогена в положении 3 или 4 (например, соответствующей группы 2-фтор 2,4-дифторнитробензольного исходного материала) осуществляют, используяHO-R3 или HS-R3или H2N-R3 и основание (например, NaH,K2CO3) в подходящем растворителе (например, DMF). Соединения, где X или Y обозначает -S(O)- или -S(O2)-, получают окислением соединений, где X или Y обозначает S. Соединения, где X или Y обозначает -S(O)2N(H)-, -S(O)2N(R5)-, могут быть получены преобразованием нитрогруппы в положении 3 или 4 (например, нитрогруппы исходного нитробензольного материала) в сульфонилхлорид реакцией Sandmeyer с последующим добавлением соответствующего амина. Соединения, где X или Y обозначает N(H)S(O)2- или -N(R5)S(O)2, могут быть получены восстановлением нитрогруппы в положении 3 или 4 до соответствующего анилина с последующей реакцией с соответствующим сульфонилхлоридом. Соединения, где X или Y обозначает NHC(O)- или -N(R5)C(O)-, могут быть получены восстановлением нитрогруппы в положении 3 или 4 до соответствующего анилина с последующей реакцией с соответствующим хлоридом карбоновой кислоты. Соединения, где X или Y обозначает -C(O)-, могут быть получены добавлением металлоорганического реагента (например, реактива Гриньяра или органолития) к цианогруппе в положении 3 или 4 непосредственно или в 2-стадийной последовательности с добавлением металлоорганического реагента к карбоксальдегидной группе в положении 3 или 4 с последующим окислением. Соединения, где X или Y обозначает -C(O)NH- или C(O)N(R5)-, могут быть получены добавлением соответствующего амина к карбоновой кислоте в положении 3 или 4, которая, в свою очередь, может быть получена гидролизом цианогруппы в положении 3 или 4. Как ароматическое нуклеофильное замещение промежуточного соединения 2-фтор-1-нитробензола, так и алкилирование промежуточного соединения 3- или 4-гидроксибензола соответствующим алкилбромидом или трифлатом могут использоваться для получения соединений Формул I и II, где группаR4 обозначаетOCH2CF3, C2-C4 алкокси или циклопропилоксиметил. Соединения, в которых группаR4 обозначает алкил, арил или гетероарил, присоединенный углерод-углеродной связью, могут быть получены реакцией сочетания Suzuki. В этом процессе арил- или гетероарилбороновая кислота или сложный эфир бората вводят в реакцию с промежуточным соединением, имеющим галоген в положении 3 или 4 или трифлатную группу. Этот способ приводит к замене галогена или трифлатной группы арилом или гетероарилом, который затем присоединяется к промежуточному соединению на атоме углерода, ранее несшем бороновую кислоту или сложноэфирную группу. Соединения, в которых группаR4 обозначает гетероарил, присоединенный связью углерод-азот, могут быть получены реакцией 3- или 4-йодзамещенного промежуточного соединения с гетероароматическим гетероциклом, имеющим кислую группу N-H, в условиях реакции Ulman или реакции, катализируемой медью.

Соединения Формул I и II, в которых А = тетразол, могут быть получены из их соответствующих нитрилов А = CN, которые могут быть получены дегидрированием соответствующих первичных амидов А =CONH2, получение которых описано выше. Таким образом, обрабатывают нитрил азидом, таким как азид натрия или трибутилстанилазид(Bu3SnN3), при температуре 20-100°C, в случае необходимости с растворителем, таким как DMF, THF или диметилсульфоксид.

Соединения Формулы III по изобретению, в которойR1 обозначаетR8 алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R2 обозначаетR9 водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил, Y обозначает O, X обозначает связь,R3 обозначает Z,R4 иR5 имеют значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XXIV, могут быть получены в целом, как показано на Схеме 1.

Таким образом, как показано на Схеме 1, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил, как группуR8, вводят на первой стадии, обрабатывая 4-бензилоксифенилэтилацетат одним эквивалентом подходящего депротонирующего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем органическом растворителе с последующим добавлением соответствующего реакционноспособного алкилбромидаR8Br, такого как изобутилбромид, получая XX, гдеR9 обозначает водород. В случаях, где присутствует вторая алкильная или аралкильная группа, эту стадию алкилирования повторяют, используяR9Br в качестве алкилирующего агента. В случаях, где спироциклическое кольцо образованоR8 иR9 (например, циклопропил), тогда используют подходящий дибромид (например, дибромэтан в случае циклопропила). Бензильную группу затем удаляют в стандартных условиях каталитического гидрирования, и полученный фенол обрабатывают бромом в уксусной кислоте, получая промежуточное бромфенольное соединение XXI. Нитрование XXI приводит затем к нитрофенольному промежуточному соединению XXII, которое затем подвергают стандартной опосредуемой основанием реакции алифатического или ароматического нуклеофильного замещения алкил- или арилгалогенидомR4-X, получая промежуточное соединение XXIII, гдеR4 обозначает алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил или гетероарил. Затем вводят группу Z стандартными реакциями. Такие реакции иллюстрируются обычным сочетанием по Suzuki замещенного производного арил- или гетероарилбороновой кислоты Z-B(ОН)2 с использованием подходящего катализатора на основе палладия(0), обычно несущего фосфиновые лиганды (например, Pd(PPh3)4 или тетракистрифенилфосфин) в случае, где Z связан углерод-углеродной связью, и опосредуемой медью (например, CuI) сочетания типа Ulman гетероарильного кольца, несущего активную группу N-H, где Z обозначает гетероарил, связанный связью азот-углерод.

После введения группы Z нитрогруппа превращается в соответствующий анилин любым числом стандартных условий восстановления (например, восстановлениемSnCl2). Это сопровождается превращением полученного анилина в соль диазония, которую затем превращают “in situ” вR5 либо непосредственно, в случае, гдеR5 обозначает F, Cl, Br, CN, OH, C1-C4 алкокси илиSR6, при использовании подходящей соли меди, то есть CuCl, CuBr, CuCN, или нуклеофила, то есть воды, спирта или тиола, или на последующей стадии, например, окисления (например, с MCPBA) продукта сочетания тиола, когдаR5 обозначает S(O)2R6; например, сочетания Suzuki бромидного продукта, когдаR5 обозначает гетероарил, например, обработкой промежуточного соединения сульфонилхлорида, полученного в условияхCuCl/SO2 с амином HN(R7)2, когдаR5 обозначает S(O)2N(R7)2, например, реакцией трифторметилирования по Burton йодидного продукта (Burton, D. J.; Wiemers, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5014 and 1986, 108, 832; Miller, J.A., Coleman, M. C.; Matthews, R. S. J. Org. Chem. 1993, 58, 2637), когдаR5 обозначает CF3. Стандартный гидролиз сложных эфиров приводит к соединениям Формулы XXIV.

Соединения Формулы III по изобретению, в которойR1 обозначает OH, OR6, SR6, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6 или NHCO2R6;R2 обозначает Н; Y обозначает O, X обозначает связь,R3 обозначает Z,R4 иR5 имеют значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XXVII, могут быть получены в целом, как изображено на Схеме 2. Таким образом, как изображено на Схеме 2, бромирование промежуточных соединений общей Формулы XXV, полученных согласно Схеме 1, например, с использованием N-бромсукцинимида (NBS), приводит к промежуточному соединению XXVI. На последующей стадии атом брома заменяют подходящим алкоголятом, тиолатом или защищенным нуклеофильным амином (например, азидом илиN3). Продукт последней реакции либо непосредственно подвергают гидролизу сложного эфира, либо далее обрабатывают на дополнительных стадиях (например, превращением защищенного амина в аминогруппу с последующим восстановительным аминированием с получением производных моно- или диалкиламина, и в случае необходимости, с ацилированием или карбамоилированием таких производных амина), и затем подвергают финальному гидролизу сложного эфира, получая соединения Формулы XXVII, в которойR10 обозначает OH, OR6, SR6, NHR7, N(R7)2, NHC(O)R6 или NHCO2R6.

Соединения Формул III и IV по изобретению, в которыхR1 обозначаетR8 алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R2 обозначаетR9 водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил, X и Y обозначают связь,R3 иR4 обозначают, соответственно,Z1 иZ2, независимо обозначающие выбранные группы Z, определенные выше, иR5 имеет значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XXX, могут быть получены в целом, как изображено на Схеме 3, исходя из соединений общей Формулы XXII, которые могут быть получены, как описано на Схеме 1.

Соединения Формулы V, в которойR1 обозначаетR8 алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R2 обозначаетR9 водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил; X обозначает Q = O, S илиSO2;R5 обозначает F или Cl;R3 и Z имеют значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XXXIV, могут быть получены в целом, как изображено на Схеме 4. Соответственно, 4-галоген в 2,4,5-трифторнитробензоле или 2,4,5-трихлорнитробензоле селективно вытесняется в реакции с 2-замещенным диэтилмалонатомR8YCH(CO2Et)2 в основных условиях (например, NaH/DMF) с последующим гидролизом и этерификацией с получением промежуточного соединения XXXI. Затем 2-галоген подвергают реакции нуклеофильного ароматического замещения обработкой соединениемR3-J-H (в котором J обозначает O, S) в основных условиях (например, NaH/DMF) с последующим восстановлением и реакцией Sandmeyer с получением йодида XXXII.

Реакция сочетания Suzuki затем дает промежуточные соединения общей формулы XXXIII. Введение группыR9 можно осуществить, используя условия алкилирования, описанные выше. Соединения, в которых J обозначаетSO2, могут быть получены стандартным окислением промежуточных соединений XXXIII, в которых J обозначает S. Конечные продукты, имеющие общую Формулу XXXIV, получают затем стандартным гидролизом сложного эфира.

Соединения Формулы IV, в которойR1 обозначаетR8 алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R2 обозначаетR9 водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил; X обозначает O;R5 обозначает Cl;R3 и Z имеют значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XXXVIII, могут в целом быть получены, как изображено на Схеме 5. Соответственно, 4-фтор в 2,4-дифторнитробензоле селективно вытесняется реакцией с 2-замещенным диэтилмалонатомR8CH2(CO2Et)2 в основных условиях (например, NaH/DMF) с последующим гидролизом и этерификацией с получением промежуточного соединения XXXV. Затем 2-галоген подвергают реакции нуклеофильного ароматического замещения обработкой соединением R3-O-H в основных условиях (например, NaH/DMF) с последующим восстановлением и реакцией хлорирования (например, с использованием N-хлорсукцинимида), с получением промежуточных хлоранилиновых соединений общей формулы XXXVI. Реакция йодирования по Sandmeyer с последующим сочетанием по Suzuki приводит затем к промежуточным соединениям общей формулы XXXVII. Введение группыR9 можно осуществить, используя условия алкилирования, описанные выше. Конечные продукты, имеющие общую Формулу XXXVIII, получают затем стандартным гидролизом сложного эфира.

Соединения Формулы IV, в которойR1 обозначаетR8 алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R2 обозначаетR9 водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил; X обозначает J = O, S;R5 обозначаетNO2,NH2, CN,SR6, SO2R6, SO2N(R7)2, F, Cl, Br;R3 и Z имеют значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XLII, могут быть получены в целом, как изображено на Схеме 6. Соответственно, 2-фтор в 2,4-дифторнитробензоле селективно вытесняется реакцией со спиртом или тиолом формулыR3-J-H в основных условиях (например, NaH/DMF). 4-Фтор полученного продукта замещают диэтилмалонатом в основных условиях (например, NaH/DMF) с последующим гидролизом и этерификацией, получая промежуточные соединения Формулы XXXIX. Восстановление нитрогруппы XXXIX с последующим нитрованием полученного анилина дает промежуточные нитроанилиновые соединения Формулы XL. Реакция йодирования по Sandmeyer с последующим сочетанием по Suzuki, и наконец, реакция алкилирования для введенияR8 дает промежуточные соединения общей Формулы XLI. Нитрогруппа XLI может быть в случае необходимости восстановлена с использованием любого числа стандартных условий восстановления (например,SnCl2) до анилина, который может, в свою очередь, быть преобразован в различные другие группыR5 либо непосредственно, либо в рамках многостадийных процедур. Таким образом, в случае, гдеR5 обозначает F, Cl, Br, CN, OH, C1-C4 алкокси или SR6, диазотирование анилина сопровождается прямым “in situ” преобразованием вR5 с использованием подходящей соли меди, то есть CuCl, CuBr, CuCN, или нуклеофила, то есть воды, спирта или тиола. Промежуточные соединения, гдеR5 обозначает S(O)2R6, могут быть получены последующей стадией окисления (например, с использованием MCPBA) указанных продуктов сочетания тиола, в которыхR5 обозначает SR6. Промежуточные соединения, гдеR5 обозначает, например, гетероарил, C2-C4 алкинил или циклопропил, могут быть получены последующим сочетанием по Suzuki указанных продуктов, гдеR5 обозначает Br или I. Промежуточные соединения, гдеR5 обозначает CF3, могут быть получены реакцией Burton указанных продуктов, в которыхR5 обозначает I. Промежуточные соединения, гдеR5 обозначает S(O)2N(R7)2, могут быть получены последующей реакцией указанных прямых сульфонилхлоридных продуктов (полученных с использованием условийCuCl/SO2) с амином HN(R7)2. Конечные продукты, имеющие общую Формулу XLII, получают затем дополнительной реакцией алкилирования для введенияR9 с последующим стандартным гидролизом сложного эфира.

Соединения Формулы VII, в которойR1 обозначаетR8 алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R2 обозначаетR9 водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил; X обозначает J = O, S;R5 обозначаетNO2,NH2, CN,SR6, SO2R6, SO2N(R7)2, F, Cl, Br;R3 и Z имеют значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XLV, могут быть получены в целом, как изображено на Схеме 7. Восстановление нитрогруппы XXXIX с последующим бромированием (например, с использованием NBS) полученного анилина и полученного l реакцией алкилирования для введенияR9 дает промежуточные соединения броманилина Формулы XLIII. Реакция сочетания по Suzuki с заменой Br группами Z приводит к промежуточным соединениям общей Формулы XLIV. Анилиновая группа в промежуточных соединениях Формулы XLIV может, в свою очередь, в случае необходимости быть преобразована в различные другие группыR5 либо непосредственно, либо в рамках многостадийных процедур. Таким образом, в случае, гдеR5 обозначает F, Cl, Br, CN, OH, C1-C4 алкокси илиSR6, диазотирование анилина сопровождается прямым “in situ” преобразованием вR5с использованием подходящей соли меди, то есть,CuCl, CuBr, CuCN, или нуклеофила, то есть воды, спирта или тиола. Промежуточные соединения, гдеR5 обозначает S(O)2R6, могут быть получены последующей стадией окисления (например, с использованием MCPBA) указанных продуктов сочетания тиола, в которых R5 обозначаетSR6. Промежуточные соединения, гдеR5 обозначает, например, гетероарил, C2-C4 алкинил или циклопропил, могут быть получены последующим сочетанием по Suzuki указанных продуктов, в которыхR5 обозначает Br или I. Промежуточные соединения, гдеR5 обозначает CF3, могут быть получены реакцией Burton указанных продуктов, в которыхR5 обозначает I. Промежуточные соединения, гдеR5 обозначает S(O)2N(R7)2, могут быть получены последующей реакцией указанных прямых сульфонилхлоридных продуктов (полученных с использованием условийCuCl/SO2) с амином HN(R7)2. Конечные продукты, имеющие общую Формулу XLII, получают затем дополнительной реакцией алкилирования для введенияR9 с последующим стандартным гидролизом сложного эфира.

Соединения Формулы IV, в которойR1 обозначаетR8 алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R2 обозначаетR9 водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил;X-R3 иR5 являются одинаковыми (J-R3 в Схеме 8) и обозначают либо C1-C4 алкокси, либоSR6; и Z имеет значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу L, могут быть получены в целом, как изображено на Схеме 8. Соответственно, 2- и 6-фтор в 2,4,6-трифторнитробензоле селективно вытесняются реакцией со спиртом или тиолом формулыR3-J-H в основных условиях (например, NaH/DMF). 4-Фтор полученного продукта замещают диэтилмалонатом в основных условиях (например, NaH/DMF) с последующим гидролизом и этерификацией с получением промежуточных соединений Формулы XLVIII. Восстановление нитрогруппы с последующей реакцией йодирования по Sandmeyer полученного анилина дает промежуточные соединения Формулы XLVIII. Сочетание по Suzuki с последующей реакцией алкилирования для введенияR8 дает промежуточные соединения общей Формулы XLIX. Конечные продукты, имеющие общую Формулу L, получают затем дополнительной реакцией алкилирования для введенияR9 с последующим стандартным гидролизом сложного эфира.

Энантиоселективные способы

Схема 9

Соединения формул, I-IX могут быть получены энантиоселективно, это может быть осуществлено разделениемс помощью хиральной ВЭЖХ (CHIRALPAK-AD H (250x4,6 мм, 5 мкм). Мобильная фаза: гексан (0,1%TFA):IPA (93:7), объемная скорость потока 0,8 мл/мин., разбавитель гексан:IPA (90:10); температура колонки 40°C) илиасимметричного синтеза. Фенилуксусные кислоты формулы (XXXV) превращают в соответствующие хлорангидриды кислоты путем обработки с использованиемSOCl2 или оксалилхлорида с каталитическим количеством DMF. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком какCH2Cl2, CHCl3, THF или толуол, при температуре 0-80°C. Хлорангидрид кислоты обрабатывают либо (R)-, либо (S)-4-бензилоксазолидин-2-оном (R-изомер изображен как XXXXVI), получая оксазолидинон (XXXVII). Оксазолидинон затем обрабатывают основанием, таким как NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, BuLi или KOtBu, в инертном растворителе, таком как THF, Ме-THF илиEt2O, при температуре от -78 до 0°C. Полученный енолат затем обрабатывают подходящим электрофилом, получая алкилированный оксазолидинон (XXXVIII). Хиральные вспомогательные соединения затем удаляют в таких условиях, какLiOH/H2O2 с последующей восстановительной обработкой таким реагентом, как бисульфит натрия, получая желаемые продукты формул (I-IX).

Альтернативно рацемическое соединение формул (1-IX) может быть подвергнуто сочетанию с хиральным оксазолидиноном Эвансачерез промежуточное соединение, такое как соответствующий хлорангидрид кислоты. После завершения сочетания реакция дает смесь диастереоизомеров, которые могут быть разделены такими способами, как флэш-хроматография или кристаллизация, с получением отдельных диастереоизомеров или смесей, обогащенных одним диастереоизомером по отношению к другому (см. схему 10). Вспомогательные соединения могут быть удалены, как описано выше.

Схема 10

Примеры энантиомеров включают, но не ограничены ими, следующие соединения;

(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота

(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота

(R)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота

(R)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота

(R)-2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

(S)-2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

(R)-4-метил-2-(5-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пентановая кислота

(S)-4-метил-2-(5-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пентановая кислота

(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота

(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота

(R)-4-метил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)-4',5-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пентановая кислота

(S)-4-метил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)-4',5-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пентановая кислота

(R)-3-циклопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)-4',5-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пропановая кислота

(S)-3-циклопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)-4',5-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пропановая кислота

(R)-3-циклопропил-2-(5-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пропановая кислота

(S)-3-циклопропил-2-(5-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пропановая кислота

(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота

(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота

(R)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

(S)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота

(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота

(R)-2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

(S)-2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

(R)-3-циклопропил-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-4-ил)пропановая кислота

(S)-3-циклопропил-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-4-ил)пропановая кислота

(R)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота

(S)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота

(R)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

(S)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

(R)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота

(S)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота

(S)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота

(S)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота

(R)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота

(S)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота

(R)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота

(S)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота

(R)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

(S)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

(R)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

(S)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

(R)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота

(S)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота

(R)-2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота

(S)-2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота

(R)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота

(S)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота

(R)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

(S)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

(R)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

(S)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота

(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота

(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота

(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота

(R)-2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

(S)-2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота

(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота

(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота

(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота

(R)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота

(S)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота

(R)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота

(S)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота

(R)-4-метил-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-4-ил)пентановая кислота

(S)-4-метил-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-4-ил)пентановая кислота

В следующем аспекте соединения по изобретению раскрыты с помощью различных примеров, перечисленных в таблицах, приведенных ниже.

Формула III

Таблица 1Прим.R1R2YR4R5Z100CH3HOCH2CH3F4-фторфенил101CH2CH3HOCH2CH3F4-фторфенил102CH2CF3HOCH2CH3F4-фторфенил103CH2CH2CH3HOCH2CH3F4-фторфенил104CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F4-фторфенил

105циклопропилметилHOCH2CH3F4-фторфенил106SCH(CH3)2HOCH2CH3F4-фторфенил107OCH2CH3HOCH2CH3F4-фторфенил108(CH2)2 OCH2CH3F4-фторфенил109(CH2)4 OCH2CH3F4-фторфенил110CH3HOCH2CH3F4-хлорфенил111CH2CH3HOCH2CH3F4-хлорфенил112CH2CF3HOCH2CH3F4-хлорфенил113CH2CH2CH3HOCH2CH3F4-хлорфенил114CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F4-хлорфенил115циклопропилметилHOCH2CH3F4-хлорфенил116SCH(CH3)2HOCH2CH3F4-хлорфенил117OCH2CH3HOCH2CH3F4-хлорфенил118(CH2)2 OCH2CH3F4-хлорфенил119(CH2)4 OCH2CH3F4-хлорфенил120CH3HOCH2CH3F4-трифторметилфенил121CH2CH3HOCH2CH3F4-трифторметилфенил122CH2CF3HOCH2CH3F4-трифторметилфенил123CH2CH2CH3HOCH2CH3F4-трифторметилфенил124CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F4-трифторметилфенил125циклопропилметилHOCH2CH3F4-трифторметилфенил126SCH(CH3)2HOCH2CH3F4-трифторметилфенил127OCH2CH3HOCH2CH3F4-трифторметилфенил128(CH2)2 OCH2CH3F4-трифторметилфенил129(CH2)4 OCH2CH3F4-трифторметилфенил130CH3HOCH2CH3F4-метоксифенил131CH2CH3HOCH2CH3F4-метоксифенил132CH2CF3HOCH2CH3F4-метоксифенил133CH2CH2CH3HOCH2CH3F4-метоксифенил134CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F4-метоксифенил135циклопропилметилHOCH2CH3F4-метоксифенил

136SCH(CH3)2HOCH2CH3F4-метоксифенил137OCH2CH3HOCH2CH3F4-метоксифенил138(CH2)2 OCH2CH3F4-метоксифенил139(CH2)4 OCH2CH3F4-метоксифенил

Таблица 1 продолжение140CH3HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил141CH2CH3HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил142CH2CF3HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил143CH2CH2CH3HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил144CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил145циклопропилметилHOCH2CH3F3,4-дихлорфенил146SCH(CH3)2HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил147OCH2CH3HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил148(CH2)2 OCH2CH3F3,4-дихлорфенил149(CH2)4 OCH2CH3F3,4-дихлорфенил150CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил151CH2CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил152CH2CF3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил153CH2CH2CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил154CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил155циклопропилметилHOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил156SCH(CH3)2HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил157OCH2CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил158(CH2)2 OCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил159(CH2)4 OCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил160CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил161CH2CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил162CH2CF3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил163CH2CH2CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил164CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил

165циклопропилметилHOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил166SCH(CH3)2HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил167OCH2CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил168(CH2)2 OCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил169(CH2)4 OCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил170CH3HOCH2CF3F4-фторфенил171CH2CH3HOCH2CF3F4-фторфенил172CH2CF3HOCH2CF3F4-фторфенил173CH2CH2CH3HOCH2CF3F4-фторфенил174CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F4-фторфенил175циклопропилметилHOCH2CF3F4-фторфенил176SCH(CH3)2HOCH2CF3F4-фторфенил177OCH2CH3HOCH2CF3F4-фторфенил178(CH2)2 OCH2CF3F4-фторфенил179(CH2)4 OCH2CF3F4-фторфенил

Таблица 1 продолжение180CH3HOCH2CF3F4-хлорфенил181CH2CH3HOCH2CF3F4-хлорфенил182CH2CF3HOCH2CF3F4-хлорфенил183CH2CH2CH3HOCH2CF3F4-хлорфенил184CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F4-хлорфенил185циклопропилметилHOCH2CF3F4-хлорфенил186SCH(CH3)2HOCH2CF3F4-хлорфенил187OCH2CH3HOCH2CF3F4-хлорфенил188(CH2)2 OCH2CF3F4-хлорфенил189(CH2)4 OCH2CF3F4-хлорфенил190CH3HOCH2CF3F4-трифторметилфенил191CH2CH3HOCH2CF3F4-трифторметилфенил192CH2CF3HOCH2CF3F4-трифторметилфенил193CH2CH2CH3HOCH2CF3F4-трифторметилфенил

194CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F4-трифторметилфенил195циклопропилметилHOCH2CF3F4-трифторметилфенил196SCH(CH3)2HOCH2CF3F4-трифторметилфенил197OCH2CH3HOCH2CF3F4-трифторметилфенил198(CH2)2 OCH2CF3F4-трифторметилфенил199(CH2)4 OCH2CF3F4-трифторметилфенил200CH3HOCH2CF3F4-метоксифенил201CH2CH3HOCH2CF3F4-метоксифенил202CH2CF3HOCH2CF3F4-метоксифенил203CH2CH2CH3HOCH2CF3F4-метоксифенил204CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F4-метоксифенил205циклопропилметилHOCH2CF3F4-метоксифенил206SCH(CH3)2HOCH2CF3F4-метоксифенил207OCH2CH3HOCH2CF3F4-метоксифенил208(CH2)2 OCH2CF3F4-метоксифенил209(CH2)4 OCH2CF3F4-метоксифенил210CH3HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил211CH2CH3HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил212CH2CF3HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил213CH2CH2CH3HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил214CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил215циклопропилметилHOCH2CF3F3,4-дихлорфенил216SCH(CH3)2HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил217OCH2CH3HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил218(CH2)2 OCH2CF3F3,4-дихлорфенил219(CH2)4 OCH2CF3F3,4-дихлорфенил

Таблица 1 продолжение220CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил221CH2CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил222CH2CF3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил

223CH2CH2CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил224CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил225циклопропилметилHOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил226SCH(CH3)2HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил227OCH2CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил228(CH2)2 OCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил229(CH2)4 OCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил230CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил231CH2CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил232CH2CF3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил233CH2CH2CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил234CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил235циклопропилметилHOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил236SCH(CH3)2HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил237OCH2CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил238(CH2)2 OCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил239(CH2)4 OCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил240CH3HOCH2-c-PrF4-фторфенил241CH2CH3HOCH2-c-PrF4-фторфенил242CH2CF3HOCH2-c-PrF4-фторфенил243CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF4-фторфенил244CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-фторфенил245циклопропилметилHOCH2-c-PrF4-фторфенил246SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-фторфенил247OCH2CH3HOCH2-c-PrF4-фторфенил248(CH2)2 OCH2-c-PrF4-фторфенил249(CH2)4 OCH2-c-PrF4-фторфенил250CH3HOCH2-c-PrF4-хлорфенил251CH2CH3HOCH2-c-PrF4-хлорфенил252CH2CF3HOCH2-c-PrF4-хлорфенил253CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF4-хлорфенил

254CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-хлорфенил255циклопропилметилHOCH2-c-PrF4-хлорфенил256SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-хлорфенил257OCH2CH3HOCH2-c-PrF4-хлорфенил258(CH2)2 OCH2-c-PrF4-хлорфенил259(CH2)4 OCH2-c-PrF4-хлорфенил

Таблица 1 продолжение260CH3HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил261CH2CH3HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил262CH2CF3HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил263CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил264CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил265циклопропилметилHOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил266SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил267OCH2CH3HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил268(CH2)2 OCH2-c-PrF4-трифторметилфенил269(CH2)4 OCH2-c-PrF4-трифторметилфенил270CH3HOCH2-c-PrF4-метоксифенил271CH2CH3HOCH2-c-PrF4-метоксифенил272CH2CF3HOCH2-c-PrF4-метоксифенил273CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF4-метоксифенил274CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-метоксифенил275циклопропилметилHOCH2-c-PrF4-метоксифенил276SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-метоксифенил277OCH2CH3HOCH2-c-PrF4-метоксифенил278(CH2)2 OCH2-c-PrF4-метоксифенил279(CH2)4 OCH2-c-PrF4-метоксифенил280CH3HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил281CH2CH3HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил282CH2CF3HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил

283CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил284CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил285циклопропилметилHOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил286SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил287OCH2CH3HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил288(CH2)2 OCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил289(CH2)4 OCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил290CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил291CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил292CH2CF3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил293CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил294CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил295циклопропилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил296SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил297OCH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил298(CH2)2 OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил299(CH2)4 OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил

Таблица 1 продолжение300CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил301CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил302CH2CF3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил303CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил304CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил305циклопропилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил306SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил307OCH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил308(CH2)2 OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил309(CH2)4 OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил310CH3HOCH2CH3Cl4-фторфенил311CH2CH3HOCH2CH3Cl4-фторфенил

312CH2CF3HOCH2CH3Cl4-фторфенил313CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl4-фторфенил314CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-фторфенил315циклопропилметилHOCH2CH3Cl4-фторфенил316SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-фторфенил317OCH2CH3HOCH2CH3Cl4-фторфенил318(CH2)2 OCH2CH3Cl4-фторфенил319(CH2)4 OCH2CH3Cl4-фторфенил320CH3HOCH2CH3Cl4-хлорфенил321CH2CH3HOCH2CH3Cl4-хлорфенил322CH2CF3HOCH2CH3Cl4-хлорфенил323CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl4-хлорфенил324CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-хлорфенил325циклопропилметилHOCH2CH3Cl4-хлорфенил326SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-хлорфенил327OCH2CH3HOCH2CH3Cl4-хлорфенил328(CH2)2 OCH2CH3Cl4-хлорфенил329(CH2)4 OCH2CH3Cl4-хлорфенил330CH3HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил331CH2CH3HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил332CH2CF3HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил333CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил334CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил335циклопропилметилHOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил336SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил337OCH2CH3HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил338(CH2)2 OCH2CH3Cl4-трифторметилфенил339(CH2)4 OCH2CH3Cl4-трифторметилфенил

Таблица 1 продолжение340CH3HOCH2CH3Cl4-метоксифенил

341CH2CH3HOCH2CH3Cl4-метоксифенил342CH2CF3HOCH2CH3Cl4-метоксифенил343CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl4-метоксифенил344CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-метоксифенил345циклопропилметилHOCH2CH3Cl4-метоксифенил346SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-метоксифенил347OCH2CH3HOCH2CH3Cl4-метоксифенил348(CH2)2 OCH2CH3Cl4-метоксифенил349(CH2)4 OCH2CH3Cl4-метоксифенил350CH3HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил351CH2CH3HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил352CH2CF3HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил353CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил354CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил355циклопропилметилHOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил356SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил357OCH2CH3HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил358(CH2)2 OCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил359(CH2)4 OCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил360CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил361CH2CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил362CH2CF3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил363CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил364CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил365циклопропилметилHOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил366SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил367OCH2CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил368(CH2)2 OCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил369(CH2)4 OCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил370CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил371CH2CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил

372CH2CF3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил373CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил374CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил375циклопропилметилHOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил376SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил377OCH2CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил378(CH2)2 OCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил379(CH2)4 OCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил380CH3HOCH2CF3Cl4-фторфенил381CH2CH3HOCH2CF3Cl4-фторфенил382CH2CF3HOCH2CF3Cl4-фторфенил383CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl4-фторфенил384CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-фторфенил385циклопропилметилHOCH2CF3Cl4-фторфенил386SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-фторфенил387OCH2CH3HOCH2CF3Cl4-фторфенил388(CH2)2OOCH2CF3Cl4-фторфенил389(CH2)4OOCH2CF3Cl4-фторфенил

Таблица 1 продолжение400CH3HOCH2CF3Cl4-хлорфенил401CH2CH3HOCH2CF3Cl4-хлорфенил402CH2CF3HOCH2CF3Cl4-хлорфенил403CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl4-хлорфенил404CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-хлорфенил405циклопропилметилHOCH2CF3Cl4-хлорфенил406SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-хлорфенил407OCH2CH3HOCH2CF3Cl4-хлорфенил408(CH2)2 OCH2CF3Cl4-хлорфенил409(CH2)4 OCH2CF3Cl4-хлорфенил410CH3HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил

411CH2CH3HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил412CH2CF3HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил413CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил414CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил415циклопропилметилHOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил416SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил417OCH2CH3HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил418(CH2)2 OCH2CF3Cl4-трифторметилфенил419(CH2)4 OCH2CF3Cl4-трифторметилфенил420CH3HOCH2CF3Cl4-метоксифенил421CH2CH3HOCH2CF3Cl4-метоксифенил422CH2CF3HOCH2CF3Cl4-метоксифенил423CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl4-метоксифенил424CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-метоксифенил425циклопропилметилHOCH2CF3Cl4-метоксифенил426SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-метоксифенил427OCH2CH3HOCH2CF3Cl4-метоксифенил428(CH2)2 OCH2CF3Cl4-метоксифенил429(CH2)4 OCH2CF3Cl4-метоксифенил430CH3HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил431CH2CH3HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил432CH2CF3HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил433CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил434CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил435циклопропилметилHOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил436SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил437OCH2CH3HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил438(CH2)2 OCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил439(CH2)4 OCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил

Таблица 1 продолжение440CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил441CH2CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил442CH2CF3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил443CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил444CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил445циклопропилметилHOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил446SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил447OCH2CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил448(CH2)2 OCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил449(CH2)4 OCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил450CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил451CH2CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил452CH2CF3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил453CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил454CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил455циклопропилметилHOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил456SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил457OCH2CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил458(CH2)2 OCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил459(CH2)4 OCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил460CH3HOCH2-c-PrCl4-фторфенил461CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-фторфенил462CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-фторфенил463CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-фторфенил464CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-фторфенил465циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-фторфенил466SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-фторфенил467OCH2CH3HOCH2-c-PrCl4-фторфенил468(CH2)2 OCH2-c-PrCl4-фторфенил469(CH2)4 OCH2-c-PrCl4-фторфенил

470CH3HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил471CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил472CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил473CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил474CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил475циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-хлорфенил476SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил477OCH2CH3HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил478(CH2)2 OCH2-c-PrCl4-хлорфенил479(CH2)4 OCH2-c-PrCl4-хлорфенил

Таблица 1 продолжение480CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил481CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил482CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил483CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил484CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил485циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил486SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил487OCH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил488(CH2)2 OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил489(CH2)4 OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил490CH3HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил491CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил492CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил493CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил494CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил495циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-метоксифенил496SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил497OCH2CH3HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил498(CH2)2 OCH2-c-PrCl4-метоксифенил

499(CH2)4 OCH2-c-PrCl4-метоксифенил500CH3HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил501CH2CH3HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил502CH2CF3HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил503CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил504CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил505циклопропилметилHOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил506SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил507OCH2CH3HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил508(CH2)2 OCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил509(CH2)4 OCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил510CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил511CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил512CH2CF3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил513CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил514CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил515циклопропилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил516SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил517OCH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил518(CH2)2 OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил519(CH2)4 OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил

Таблица 1 продолжение520CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил521CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил522CH2CF3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил523CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил524CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил525циклопропилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил526SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил527OCH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил

528(CH2)2 OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил529(CH2)4 OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил530CH3HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил531CH2CH3HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил532CH2CF3HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил533CH2CH2CH3HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил534CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил535циклопропилметилHOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил536SCH(CH3)2HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил537OCH2CH3HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил538(CH2)2 OCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил539(CH2)4 OCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил540CH3HOCH2-c-PrNO25-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил541CH2CH3HOCH2-c-PrNO25-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил542CH2CF3HOCH2-c-PrNO25-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил543CH2CH2CH3HOCH2-c-PrNO25-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил544CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrNO25-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил545циклопропилметилHOCH2-c-PrNO25-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил546SCH(CH3)2HOCH2-c-PrNO25-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил547OCH2CH3HOCH2-c-PrNO25-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил548(CH2)2 OCH2-c-PrNO25-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил

549(CH2)4 OCH2-c-PrNO25-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил550CH3HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил551CH2CH3HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил552CH2CF3HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил553CH2CH2CH3HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил554CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил555циклопропилметилHOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил556SCH(CH3)2HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил557OCH2CH3HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил558(CH2)2 OCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил559(CH2)4 OCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил

Формула V

Таблица 2 Прим.R1R2XR3R5Z560CH3HOCH2CH3F4-фторфенил561CH2CH3HOCH2CH3F4-фторфенил562CH2CF3HOCH2CH3F4-фторфенил563CH2CH2CH3HOCH2CH3F4-фторфенил564CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F4-фторфенил565циклопропилметилHOCH2CH3F4-фторфенил566SCH(CH3)2HOCH2CH3F4-фторфенил567OCH2CH3HOCH2CH3F4-фторфенил568(CH2)2 OCH2CH3F4-фторфенил569(CH2)4 OCH2CH3F4-фторфенил570CH3HOCH2CH3F4-хлорфенил

571CH2CH3HOCH2CH3F4-хлорфенил572CH2CF3HOCH2CH3F4-хлорфенил573CH2CH2CH3HOCH2CH3F4-хлорфенил574CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F4-хлорфенил575циклопропилметилHOCH2CH3F4-хлорфенил576SCH(CH3)2HOCH2CH3F4-хлорфенил577OCH2CH3HOCH2CH3F4-хлорфенил578(CH2)2 OCH2CH3F4-хлорфенил579(CH2)4 OCH2CH3F4-хлорфенил580CH3HOCH2CH3F4-трифторметилфенил581CH2CH3HOCH2CH3F4-трифторметилфенил582CH2CF3HOCH2CH3F4-трифторметилфенил583CH2CH2CH3HOCH2CH3F4-трифторметилфенил584CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F4-трифторметилфенил585циклопропилметилHOCH2CH3F4-трифторметилфенил586SCH(CH3)2HOCH2CH3F4-трифторметилфенил587OCH2CH3HOCH2CH3F4-трифторметилфенил588(CH2)2 OCH2CH3F4-трифторметилфенил589(CH2)4 OCH2CH3F4-трифторметилфенил590CH3HOCH2CH3F4-метоксифенил591CH2CH3HOCH2CH3F4-метоксифенил592CH2CF3HOCH2CH3F4-метоксифенил593CH2CH2CH3HOCH2CH3F4-метоксифенил594CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F4-метоксифенил595циклопропилметилHOCH2CH3F4-метоксифенил596SCH(CH3)2HOCH2CH3F4-метоксифенил597OCH2CH3HOCH2CH3F4-метоксифенил598(CH2)2 OCH2CH3F4-метоксифенил599(CH2)4 OCH2CH3F4-метоксифенил

Таблица 2 продолжение Формула VПрим.R1R2XR3R5Z600CH3HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил601CH2CH3HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил602CH2CF3HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил603CH2CH2CH3HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил604CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил605циклопропилметилHOCH2CH3F3,4-дихлорфенил606SCH(CH3)2HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил607OCH2CH3HOCH2CH3F3,4-дихлорфенил608(CH2)2 OCH2CH3F3,4-дихлорфенил609(CH2)4 OCH2CH3F3,4-дихлорфенил610CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил611CH2CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил612CH2CF3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил613CH2CH2CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил614CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил615циклопропилметилHOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил616SCH(CH3)2HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил617OCH2CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил618(CH2)2 OCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил619(CH2)4 OCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил620CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил621CH2CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил622CH2CF3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил623CH2CH2CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил624CH2CH(CH3)2HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил625циклопропилметилHOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил626SCH(CH3)2HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил627OCH2CH3HOCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил628(CH2)2 OCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил

629(CH2)4 OCH2CH3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил630CH3HOCH2CF3F4-фторфенил631CH2CH3HOCH2CF3F4-фторфенил632CH2CF3HOCH2CF3F4-фторфенил633CH2CH2CH3HOCH2CF3F4-фторфенил634CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F4-фторфенил635циклопропилметилHOCH2CF3F4-фторфенил636SCH(CH3)2HOCH2CF3F4-фторфенил637OCH2CH3HOCH2CF3F4-фторфенил638(CH2)2 OCH2CF3F4-фторфенил639(CH2)4 OCH2CF3F4-фторфенил

Таблица 2 продолжение Формула VПрим.R1R2XR3R5Z640CH3HOCH2CF3F4-хлорфенил641CH2CH3HOCH2CF3F4-хлорфенил642CH2CF3HOCH2CF3F4-хлорфенил643CH2CH2CH3HOCH2CF3F4-хлорфенил644CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F4-хлорфенил645циклопропилметилHOCH2CF3F4-хлорфенил646SCH(CH3)2HOCH2CF3F4-хлорфенил647OCH2CH3HOCH2CF3F4-хлорфенил648(CH2)2 OCH2CF3F4-хлорфенил649(CH2)4 OCH2CF3F4-хлорфенил650CH3HOCH2CF3F4-трифторметилфенил651CH2CH3HOCH2CF3F4-трифторметилфенил652CH2CF3HOCH2CF3F4-трифторметилфенил653CH2CH2CH3HOCH2CF3F4-трифторметилфенил654CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F4-трифторметилфенил655циклопропилметилHOCH2CF3F4-трифторметилфенил656SCH(CH3)2HOCH2CF3F4-трифторметилфенил

657OCH2CH3HOCH2CF3F4-трифторметилфенил658(CH2)2 OCH2CF3F4-трифторметилфенил659(CH2)4 OCH2CF3F4-трифторметилфенил660CH3HOCH2CF3F4-метоксифенил661CH2CH3HOCH2CF3F4-метоксифенил662CH2CF3HOCH2CF3F4-метоксифенил663CH2CH2CH3HOCH2CF3F4-метоксифенил664CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F4-метоксифенил665циклопропилметилHOCH2CF3F4-метоксифенил666SCH(CH3)2HOCH2CF3F4-метоксифенил667OCH2CH3HOCH2CF3F4-метоксифенил668(CH2)2 OCH2CF3F4-метоксифенил669(CH2)4 OCH2CF3F4-метоксифенил670CH3HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил671CH2CH3HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил672CH2CF3HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил673CH2CH2CH3HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил674CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил675циклопропилметилHOCH2CF3F3,4-дихлорфенил676SCH(CH3)2HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил677OCH2CH3HOCH2CF3F3,4-дихлорфенил678(CH2)2 OCH2CF3F3,4-дихлорфенил679(CH2)4 OCH2CF3F3,4-дихлорфенил

Таблица 2 продолжение Формула VПрим.R1R2XR3R5Z680CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил681CH2CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил682CH2CF3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил683CH2CH2CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил684CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил

685циклопропилметилHOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил686SCH(CH3)2HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил687OCH2CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил688(CH2)2 OCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил689(CH2)4 OCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил690CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил691CH2CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил692CH2CF3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил693CH2CH2CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил694CH2CH(CH3)2HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил695циклопропилметилHOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил696SCH(CH3)2HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил697OCH2CH3HOCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил698(CH2)2 OCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил699(CH2)4 OCH2CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил700CH3HOCH2-c-PrF4-фторфенил701CH2CH3HOCH2-c-PrF4-фторфенил702CH2CF3HOCH2-c-PrF4-фторфенил703CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF4-фторфенил704CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-фторфенил705циклопропилметилHOCH2-c-PrF4-фторфенил706SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-фторфенил707OCH2CH3HOCH2-c-PrF4-фторфенил708(CH2)2 OCH2-c-PrF4-фторфенил709(CH2)4 OCH2-c-PrF4-фторфенил710CH3HOCH2-c-PrF4-хлорфенил711CH2CH3HOCH2-c-PrF4-хлорфенил712CH2CF3HOCH2-c-PrF4-хлорфенил713CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF4-хлорфенил714CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-хлорфенил715циклопропилметилHOCH2-c-PrF4-хлорфенил

716SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-хлорфенил717OCH2CH3HOCH2-c-PrF4-хлорфенил718(CH2)2 OCH2-c-PrF4-хлорфенил719(CH2)4 OCH2-c-PrF4-хлорфенил

Таблица 2 продолжение Формула VПрим.R1R2XR3R5Z720CH3HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил721CH2CH3HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил722CH2CF3HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил723CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил724CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил725циклопропилметилHOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил726SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил727OCH2CH3HOCH2-c-PrF4-трифторметилфенил728(CH2)2 OCH2-c-PrF4-трифторметилфенил729(CH2)4 OCH2-c-PrF4-трифторметилфенил730CH3HOCH2-c-PrF4-метоксифенил731CH2CH3HOCH2-c-PrF4-метоксифенил732CH2CF3HOCH2-c-PrF4-метоксифенил733CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF4-метоксифенил734CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-метоксифенил735циклопропилметилHOCH2-c-PrF4-метоксифенил736SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF4-метоксифенил737OCH2CH3HOCH2-c-PrF4-метоксифенил738(CH2)2 OCH2-c-PrF4-метоксифенил739(CH2)4 OCH2-c-PrF4-метоксифенил740CH3HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил741CH2CH3HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил742CH2CF3HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил743CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил

744CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил745циклопропилметилHOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил746SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил747OCH2CH3HOCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил748(CH2)2 OCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил749(CH2)4 OCH2-c-PrF3,4-дихлорфенил750CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил751CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил752CH2CF3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил753CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил754CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил755циклопропилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил756SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил757OCH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил758(CH2)2 OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил759(CH2)4 OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил

Таблица 2 продолжение Формула VПрим.R1R2XR3R5Z760CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил761CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил762CH2CF3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил763CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил764CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил765циклопропилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил766SCH(CH3)2HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил767OCH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил768(CH2)2 OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил769(CH2)4 OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил770CH3HOCH2CH3Cl4-фторфенил771CH2CH3HOCH2CH3Cl4-фторфенил

772CH2CF3HOCH2CH3Cl4-фторфенил773CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl4-фторфенил774CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-фторфенил775циклопропилметилHOCH2CH3Cl4-фторфенил776SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-фторфенил777OCH2CH3HOCH2CH3Cl4-фторфенил778(CH2)2 OCH2CH3Cl4-фторфенил779(CH2)4 OCH2CH3Cl4-фторфенил780CH3HOCH2CH3Cl4-хлорфенил781CH2CH3HOCH2CH3Cl4-хлорфенил782CH2CF3HOCH2CH3Cl4-хлорфенил783CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl4-хлорфенил784CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-хлорфенил785циклопропилметилHOCH2CH3Cl4-хлорфенил786SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-хлорфенил787OCH2CH3HOCH2CH3Cl4-хлорфенил788(CH2)2 OCH2CH3Cl4-хлорфенил789(CH2)4 OCH2CH3Cl4-хлорфенил790CH3HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил791CH2CH3HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил792CH2CF3HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил793CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил794CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил795циклопропилметилHOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил796SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил797OCH2CH3HOCH2CH3Cl4-трифторметилфенил798(CH2)2 OCH2CH3Cl4-трифторметилфенил799(CH2)4 OCH2CH3Cl4-трифторметилфенил

Таблица 2 продолжение Формула VПрим.R1R2XR3R5Z

800CH3HOCH2CH3Cl4-метоксифенил801CH2CH3HOCH2CH3Cl4-метоксифенил802CH2CF3HOCH2CH3Cl4-метоксифенил803CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl4-метоксифенил804CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-метоксифенил805циклопропилметилHOCH2CH3Cl4-метоксифенил806SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl4-метоксифенил807OCH2CH3HOCH2CH3Cl4-метоксифенил808(CH2)2 OCH2CH3Cl4-метоксифенил809(CH2)4 OCH2CH3Cl4-метоксифенил810CH3HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил811CH2CH3HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил812CH2CF3HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил813CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил814CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил815циклопропилметилHOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил816SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил817OCH2CH3HOCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил818(CH2)2 OCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил819(CH2)4 OCH2CH3Cl3,4-дихлорфенил820CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил821CH2CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил822CH2CF3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил823CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил824CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил825циклопропилметилHOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил826SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил827OCH2CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил828(CH2)2 OCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил829(CH2)4 OCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил830CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил

831CH2CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил832CH2CF3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил833CH2CH2CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил834CH2CH(CH3)2HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил835циклопропилметилHOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил836SCH(CH3)2HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил837OCH2CH3HOCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил838(CH2)2 OCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил839(CH2)4 OCH2CH3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил

Таблица 2 продолжение Формула VПрим.R1R2XR3R5Z840CH3HOCH2CF3Cl4-фторфенил841CH2CH3HOCH2CF3Cl4-фторфенил842CH2CF3HOCH2CF3Cl4-фторфенил843CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl4-фторфенил844CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-фторфенил845циклопропилметилHOCH2CF3Cl4-фторфенил846SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-фторфенил847OCH2CH3HOCH2CF3Cl4-фторфенил848(CH2)2OOCH2CF3Cl4-фторфенил849(CH2)4OOCH2CF3Cl4-фторфенил850CH3HOCH2CF3Cl4-хлорфенил851CH2CH3HOCH2CF3Cl4-хлорфенил852CH2CF3HOCH2CF3Cl4-хлорфенил853CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl4-хлорфенил854CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-хлорфенил855циклопропилметилHOCH2CF3Cl4-хлорфенил856SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-хлорфенил857OCH2CH3HOCH2CF3Cl4-хлорфенил858(CH2)2 OCH2CF3Cl4-хлорфенил

859(CH2)4 OCH2CF3Cl4-хлорфенил860CH3HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил861CH2CH3HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил862CH2CF3HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил863CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил864CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил865циклопропилметилHOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил866SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил867OCH2CH3HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил868(CH2)2 OCH2CF3Cl4-трифторметилфенил869(CH2)4 OCH2CF3Cl4-трифторметилфенил870CH3HOCH2CF3Cl4-метоксифенил871CH2CH3HOCH2CF3Cl4-метоксифенил872CH2CF3HOCH2CF3Cl4-метоксифенил873CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl4-метоксифенил874CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-метоксифенил875циклопропилметилHOCH2CF3Cl4-метоксифенил876SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl4-метоксифенил877OCH2CH3HOCH2CF3Cl4-метоксифенил878(CH2)2 OCH2CF3Cl4-метоксифенил879(CH2)4 OCH2CF3Cl4-метоксифенил

Таблица 2 продолжение Формула VПрим.R1R2XR3R5Z880CH3HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил881CH2CH3HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил882CH2CF3HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил883CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил884CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил885циклопропилметилHOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил886SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил

887OCH2CH3HOCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил888(CH2)2 OCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил889(CH2)4 OCH2CF3Cl3,4-дихлорфенил890CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил891CH2CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил892CH2CF3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил893CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил894CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил895циклопропилметилHOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил896SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил897OCH2CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил898(CH2)2 OCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил899(CH2)4 OCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил900CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил901CH2CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил902CH2CF3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил903CH2CH2CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил904CH2CH(CH3)2HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил905циклопропилметилHOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил906SCH(CH3)2HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил907OCH2CH3HOCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил908(CH2)2 OCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил909(CH2)4 OCH2CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил910CH3HOCH2-c-PrCl4-фторфенил911CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-фторфенил912CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-фторфенил913CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-фторфенил914CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-фторфенил915циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-фторфенил916SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-фторфенил917OCH2CH3HOCH2-c-PrCl4-фторфенил

918(CH2)2 OCH2-c-PrCl4-фторфенил919(CH2)4 OCH2-c-PrCl4-фторфенил

Таблица 2 продолжение Формула VПрим.R1R2XR3R5Z920CH3HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил921CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил922CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил923CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил924CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил925циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-хлорфенил926SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил927OCH2CH3HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил928(CH2)2 OCH2-c-PrCl4-хлорфенил929(CH2)4 OCH2-c-PrCl4-хлорфенил930CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил931CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил932CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил933CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил934CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил935циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил936SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил937OCH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил938(CH2)2 OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил939(CH2)4 OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил940CH3HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил941CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил942CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил943CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил944CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил945циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-метоксифенил

946SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил947OCH2CH3HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил948(CH2)2 OCH2-c-PrCl4-метоксифенил949(CH2)4 OCH2-c-PrCl4-метоксифенил950CH3HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил951CH2CH3HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил952CH2CF3HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил953CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил954CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил955циклопропилметилHOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил956SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил957OCH2CH3HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил958(CH2)2 OCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил959(CH2)4 OCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил

Таблица 2 продолжение Формула VПрим.R1R2XR3R5Z960CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил961CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил962CH2CF3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил963CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил964CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил965циклопропилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил966SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил967OCH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил968(CH2)2 OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил969(CH2)4 OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил970CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил971CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил972CH2CF3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил973CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил

974CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил975циклопропилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил976SCH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил977OCH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил978(CH2)2 OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил979(CH2)4 OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил

Формула III

Таблица 3 Соединения Формулы IIIПрим.R1R2YR4R5Z980CH2CH3HOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил981CH2CF3HOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил982CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил983CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил984циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил985циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил986(CH2)2OCH2 CF3CF34-трифторметилфенил987(CH2)3OCH2 CF3CF34-трифторметилфенил988(CH2)4OCH2 CF3CF34-трифторметилфенил989(CH2)5OCH2 CF3CF34-трифторметилфенил9905,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил991ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил       992CH2CH3HOCH2 CF3CF34-толил993CH2CF3HOCH2 CF3CF34-толил994CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-толил

995CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-толил996циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-толил997циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-толил998(CH2)2OCH2 CF3CF34-толил999(CH2)3OCH2 CF3CF34-толил1000(CH2)4OCH2 CF3CF34-толил1001(CH2)5OCH2 CF3CF34-толил10025,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-толил1003ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-толил       1004CH2CH3HOCH2 CF3CF34-этилфенил1005CH2CF3HOCH2 CF3CF34-этилфенил1006CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-этилфенил1007CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-этилфенил1008циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-этилфенил1009циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-этилфенил1010(CH2)2OCH2 CF3CF34-этилфенил1011(CH2)3OCH2 CF3CF34-этилфенил1012(CH2)4OCH2 CF3CF34-этилфенил1013(CH2)5OCH2 CF3CF34-этилфенил10145,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-этилфенил1015ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-этилфенил       1016CH2CH3HOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1017CH2CF3HOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1018CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1019CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1020циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1021циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1022(CH2)2OCH2 CF3CF34-изопропилфенил

1023(CH2)3OCH2 CF3CF34-изопропилфенил1024(CH2)4OCH2 CF3CF34-изопропилфенил1025(CH2)5OCH2 CF3CF34-изопропилфенил10265,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1027ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-изопропилфенил       1028CH2CH3HOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1029CH2CF3HOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1030CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1031CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1032циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1033циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1034(CH2)2OCH2 CF3CF34-тиометилфенил1035(CH2)3OCH2 CF3CF34-тиометилфенил1036(CH2)4OCH2 CF3CF34-тиометилфенил1037(CH2)5OCH2 CF3CF34-тиометилфенил10385,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1039ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-тиометилфенил       1040CH2CH3HOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1041CH2CF3HOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1042CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1043CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1044циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1045циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1046(CH2)2OCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1047(CH2)3OCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1048(CH2)4OCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1049(CH2)5OCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил10505,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил

1051ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил       1052CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1053CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1054CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1055CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1056циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1057циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1058(CH2)2OCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1059(CH2)3OCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1060(CH2)4OCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1061(CH2)5OCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил10625,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1063ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил       1064CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-толил1065CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-толил1066CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-толил1067CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-толил1068циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-толил1069циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-толил1070(CH2)2OCH2-c-PrCF34-толил1071(CH2)3OCH2-c-PrCF34-толил1072(CH2)4OCH2-c-PrCF34-толил1073(CH2)5OCH2-c-PrCF34-толил10745,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-толил1075ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-толил       1076CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-этилфенил1077CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-этилфенил

1078CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-этилфенил1079CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-этилфенил1080циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-этилфенил1081циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-этилфенил1082(CH2)2OCH2-c-PrCF34-этилфенил1083(CH2)3OCH2-c-PrCF34-этилфенил1084(CH2)4OCH2-c-PrCF34-этилфенил1085(CH2)5OCH2-c-PrCF34-этилфенил10865,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-этилфенил1087ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-этилфенил       1088CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1089CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1090CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1091CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1092циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1093циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1094(CH2)2OCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1095(CH2)3OCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1096(CH2)4OCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1097(CH2)5OCH2-c-PrCF34-изопропилфенил10985,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1099ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил       1100CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1101CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1102CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1103CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1104циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1105циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил

1106(CH2)2OCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1107(CH2)3OCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1108(CH2)4OCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1109(CH2)5OCH2-c-PrCF34-тиометилфенил11105,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1111ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил       1112CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1113CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1114CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1115CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1116циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1117циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1118(CH2)2OCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1119(CH2)3OCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1120(CH2)4OCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1121(CH2)5OCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил11225,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1123ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил              1124CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1125CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1126CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1127CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1128циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1129циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1130(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1131(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1132(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил

1133(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил11345,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1135ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил       1136CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1137CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1138CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1139CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1140циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1141циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1142(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-толил1143(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-толил1144(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-толил1145(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-толил11465,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1147ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил       1148CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1149CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1150CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1151CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1152циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1153циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1154(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1155(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1156(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1157(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил11585,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1159ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил       

1160CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1161CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1162CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1163CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1164циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1165циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1166(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1167(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1168(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1169(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил11705,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1171ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил       1172CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1173CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1174CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1175CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1176циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1177циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1178(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1179(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1180(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1181(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил11825,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1183ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил       1184CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1185CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1186CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1187CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил

1188циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1189циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1190(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1191(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1192(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1193(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил11945,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1195ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил       1196CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1197CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1198CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1199CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1200циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1201циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1202(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1203(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1204(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1205(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил12065,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1207ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил       1208CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1209CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1210CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1211CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1212циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1213циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1214(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1215(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил

1216(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1217(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил12185,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1219ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил       1220CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1221CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1222CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1223CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1224циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1225циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1226(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1227(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1228(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1229(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил12305,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1231ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил       1232CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1233CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1234CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1235CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1236циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1237циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1238(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1239(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1240(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1241(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил12425,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1243ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил

       1244CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1245CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1246CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1247CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1248циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1249циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1250(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1251(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1252(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1253(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил12545,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1255ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил       1256CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1257CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1258CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1259CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1260циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1261циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1262(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1263(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1264(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1265(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил12665,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1267ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил

Формула III

Таблица 4 Соединения Формулы IIIПрим.R1R2YR4R5Z1268циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1269(CH2)3OCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1270(CH2)5OCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил12715,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1272ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил       1273CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-толил1274CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-толил1275CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-толил1276CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-толил1277циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-толил1278циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-толил1279(CH2)2OCH2 CF3Cl4-толил1280(CH2)3OCH2 CF3Cl4-толил1281(CH2)4OCH2 CF3Cl4-толил1282(CH2)5OCH2 CF3Cl4-толил12835,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-толил1284ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-толил       1285CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-этилфенил1286CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-этилфенил1287CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-этилфенил1288CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-этилфенил

1289циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-этилфенил1290циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-этилфенил1291(CH2)2OCH2 CF3Cl4-этилфенил1292(CH2)3OCH2 CF3Cl4-этилфенил1293(CH2)4OCH2 CF3Cl4-этилфенил1294(CH2)5OCH2 CF3Cl4-этилфенил12955,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-этилфенил1296ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-этилфенил       1297CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1298CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1299CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1300CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1301циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1302циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1303(CH2)2OCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1304(CH2)3OCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1305(CH2)4OCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1306(CH2)5OCH2 CF3Cl4-изопропилфенил13075,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1308ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил       1309CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1310CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1311CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1312CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1313циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1314циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1315(CH2)2OCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1316(CH2)3OCH2 CF3Cl4-тиометилфенил

1317(CH2)4OCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1318(CH2)5OCH2 CF3Cl4-тиометилфенил13195,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1320ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил       1321CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1322CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1323CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1324CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1325циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1326циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1327(CH2)2OCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1328(CH2)3OCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1329(CH2)4OCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1330(CH2)5OCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил13315,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1332ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил       1333циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил1334(CH2)3OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил1335(CH2)5OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил13365,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил1337ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил       1338CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-толил1339CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-толил1340CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-толил1341CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-толил1342циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-толил1343циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-толил

1344(CH2)2OCH2-c-PrCl4-толил1345(CH2)3OCH2-c-PrCl4-толил1346(CH2)4OCH2-c-PrCl4-толил1347(CH2)5OCH2-c-PrCl4-толил13485,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-толил1349ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-толил       1350CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-этилфенил1351CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-этилфенил1352CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-этилфенил1353CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-этилфенил1354циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-этилфенил1355циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-этилфенил1356(CH2)2OCH2-c-PrCl4-этилфенил1357(CH2)3OCH2-c-PrCl4-этилфенил1358(CH2)4OCH2-c-PrCl4-этилфенил1359(CH2)5OCH2-c-PrCl4-этилфенил13605,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-этилфенил1361ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-этилфенил       1362CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1363CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1364CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1365CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1366циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1367циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1368(CH2)2OCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1369(CH2)3OCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1370(CH2)4OCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1371(CH2)5OCH2-c-PrCl4-изопропилфенил

13725,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1373ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил       1374CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1375CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1376CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1377CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1378циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1379циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1380(CH2)2OCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1381(CH2)3OCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1382(CH2)4OCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1383(CH2)5OCH2-c-PrCl4-тиометилфенил13845,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1385ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил       1386CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1387CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1388CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1389CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1390циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1391циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1392(CH2)2OCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1393(CH2)3OCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1394(CH2)4OCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1395(CH2)5OCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил13965,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1397ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил              

1398CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1399CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1400CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1401CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1402циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1403циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1404(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1405(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1406(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1407(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил14085,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1409ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил       1410CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1411CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1412CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1413CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1414циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1415циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1416(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-толил1417(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-толил1418(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-толил1419(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-толил14205,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1421ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил       1422CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1423CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1424CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1425CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил

1426циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1427циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1428(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1429(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1430(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1431(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил14325,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1433ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил       1434CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1435CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1436CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1437CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1438циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1439циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1440(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1441(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1442(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1443(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил14445,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1445ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил       1446CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1447CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1448CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1449CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1450циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1451циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1452(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1453(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил

1454(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1455(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил14565,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1457ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил       1458CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1459CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1460CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1461CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1462циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1463циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1464(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1465(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1466(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1467(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил14685,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1469ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил       1470CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1471CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1472CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1473CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1474циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1475циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1476(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1477(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1478(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1479(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил14805,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1481ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил

       1482CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1483CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1484CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1485CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1486циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1487циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1488(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1489(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1490(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1491(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил14925,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1493ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил       1494CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1495CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1496CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1497CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1498циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1499циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1500(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1501(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1502(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1503(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил15045,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1505ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил       1506CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1507CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1508CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил

1509CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1510циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1511циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1512(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1513(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1514(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1515(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил15165,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1517ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил       1518CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1519CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1520CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1521CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1522циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1523циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1524(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1525(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1526(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1527(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил15285,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1529ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил        CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1530CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1531CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1532CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1533циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1534циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1535(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил

1536(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1537(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1538(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил15395,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1540ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил

Формула IV

Таблица 5 Соединения Формулы IVПрим.R1R2XR3R5Z1541CH2CH3HOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил1542CH2CF3HOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил1543CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил1544CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил1545циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил1546циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил1547(CH2)2OCH2 CF3CF34-трифторметилфенил1548(CH2)3OCH2 CF3CF34-трифторметилфенил1549(CH2)4OCH2 CF3CF34-трифторметилфенил1550(CH2)5OCH2 CF3CF34-трифторметилфенил15515,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил1552ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил       1553CH2CH3HOCH2 CF3CF34-толил1554CH2CF3HOCH2 CF3CF34-толил1555CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-толил1556CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-толил

1557циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-толил1558циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-толил1559(CH2)2OCH2 CF3CF34-толил1560(CH2)3OCH2 CF3CF34-толил1561(CH2)4OCH2 CF3CF34-толил1562(CH2)5OCH2 CF3CF34-толил15635,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-толил1564ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-толил       1565CH2CH3HOCH2 CF3CF34-этилфенил1566CH2CF3HOCH2 CF3CF34-этилфенил1567CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-этилфенил1568CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-этилфенил1569циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-этилфенил1570циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-этилфенил1571(CH2)2OCH2 CF3CF34-этилфенил1572(CH2)3OCH2 CF3CF34-этилфенил1573(CH2)4OCH2 CF3CF34-этилфенил1574(CH2)5OCH2 CF3CF34-этилфенил15755,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-этилфенил1576ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-этилфенил       1577CH2CH3HOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1578CH2CF3HOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1579CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1580CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1581циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1582циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1583(CH2)2OCH2 CF3CF34-изопропилфенил1584(CH2)3OCH2 CF3CF34-изопропилфенил

1585(CH2)4OCH2 CF3CF34-изопропилфенил1586(CH2)5OCH2 CF3CF34-изопропилфенил15875,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-изопропилфенил1588ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-изопропилфенил       1589CH2CH3HOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1590CH2CF3HOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1591CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1592CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1593циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1594циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1595(CH2)2OCH2 CF3CF34-тиометилфенил1596(CH2)3OCH2 CF3CF34-тиометилфенил1597(CH2)4OCH2 CF3CF34-тиометилфенил1598(CH2)5OCH2 CF3CF34-тиометилфенил15995,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-тиометилфенил1600ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-тиометилфенил       1601CH2CH3HOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1602CH2CF3HOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1603CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1604CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1605циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1606циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1607(CH2)2OCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1608(CH2)3OCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1609(CH2)4OCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1610(CH2)5OCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил16115,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил1612ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил       

1613CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1614CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1615CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1616CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1617циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1618циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1619(CH2)2OCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1620(CH2)3OCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1621(CH2)4OCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1622(CH2)5OCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил16235,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1624ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил       1625CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-толил1626CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-толил1627CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-толил1628CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-толил1629циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-толил1630циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-толил1631(CH2)2OCH2-c-PrCF34-толил1632(CH2)3OCH2-c-PrCF34-толил1633(CH2)4OCH2-c-PrCF34-толил1634(CH2)5OCH2-c-PrCF34-толил16355,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-толил1636ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-толил       1637CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-этилфенил1638CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-этилфенил1639CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-этилфенил

1640CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-этилфенил1641циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-этилфенил1642циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-этилфенил1643(CH2)2OCH2-c-PrCF34-этилфенил1644(CH2)3OCH2-c-PrCF34-этилфенил1645(CH2)4OCH2-c-PrCF34-этилфенил1646(CH2)5OCH2-c-PrCF34-этилфенил16475,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-этилфенил1648ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-этилфенил       1649CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1650CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1651CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1652CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1653циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1654циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1655(CH2)2OCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1656(CH2)3OCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1657(CH2)4OCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1658(CH2)5OCH2-c-PrCF34-изопропилфенил16595,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил1660ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил       1661CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1662CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1663CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1664CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1665циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1666циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1667(CH2)2OCH2-c-PrCF34-тиометилфенил

1668(CH2)3OCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1669(CH2)4OCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1670(CH2)5OCH2-c-PrCF34-тиометилфенил16715,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил1672ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил       1673CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1674CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1675CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1676CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1677циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1678циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1679(CH2)2OCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1680(CH2)3OCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1681(CH2)4OCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1682(CH2)5OCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил16835,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил1684ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил              1685CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1686CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1687CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1688CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1689циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1690циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1691(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1692(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1693(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1694(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил

16955,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1696ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил       1697CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1698CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1699CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1700CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1701циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1702циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1703(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-толил1704(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-толил1705(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-толил1706(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-толил17075,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1708ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил       1709CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1710CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1711CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1712CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1713циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1714циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1715(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1716(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1717(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1718(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил17195,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1720ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил       1721CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил

1722CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1723CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1724CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1725циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1726циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1727(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1728(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1729(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1730(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил17315,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил1732ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил       1733CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1734CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1735CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1736CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1737циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1738циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1739(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1740(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1741(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1742(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил17435,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил1744ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил       1745CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1746CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1747CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1748CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1749циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил

1750циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1751(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1752(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1753(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1754(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил17555,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил1756ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил       1757CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1758CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1759CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1760CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1761циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1762циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1763(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1764(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1765(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1766(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил17675,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил1768ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил       1769CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1770CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1771CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1772CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1773циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1774циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1775(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1776(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1777(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил

1778(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил17795,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил1780ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил       1781CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1782CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1783CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1784CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1785циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1786циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1787(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1788(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1789(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1790(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил17915,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил1792ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил       1793CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1794CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1795CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1796CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1797циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1798циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1799(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1800(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1801(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1802(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил18035,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил1804ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил       

1805CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1806CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1807CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1808CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1809циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1810циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1811(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1812(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1813(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1814(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил18155,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил1816ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил       1817CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1818CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1819CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1820CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1821циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1822циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1823(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1824(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1825(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1826(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил18275,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил1828ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил

Формула IV

Таблица 6 Соединения Формулы IVПрим.R1R2XR3R5Z1829CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1830CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1831CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1832CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1833циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1834циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1835(CH2)2OCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1836(CH2)3OCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1837(CH2)4OCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1838(CH2)5OCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил18395,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил1840ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил       1841CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-толил1842CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-толил1843CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-толил1844CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-толил1845циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-толил1846циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-толил1847(CH2)2OCH2 CF3Cl4-толил1848(CH2)3OCH2 CF3Cl4-толил1849(CH2)4OCH2 CF3Cl4-толил

1850(CH2)5OCH2 CF3Cl4-толил18515,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-толил1852ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-толил       1853CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-этилфенил1854CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-этилфенил1855CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-этилфенил1856CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-этилфенил1857циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-этилфенил1858циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-этилфенил1859(CH2)2OCH2 CF3Cl4-этилфенил1860(CH2)3OCH2 CF3Cl4-этилфенил1861(CH2)4OCH2 CF3Cl4-этилфенил1862(CH2)5OCH2 CF3Cl4-этилфенил18635,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-этилфенил1864ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-этилфенил       1865CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1866CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1867CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1868CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1869циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1870циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1871(CH2)2OCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1872(CH2)3OCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1873(CH2)4OCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1874(CH2)5OCH2 CF3Cl4-изопропилфенил18755,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил1876ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил       

1877CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1878CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1879CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1880CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1881циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1882циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1883(CH2)2OCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1884(CH2)3OCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1885(CH2)4OCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1886(CH2)5OCH2 CF3Cl4-тиометилфенил18875,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил1888ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил       1889CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1890CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1891CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1892CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1893циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1894циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1895(CH2)2OCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1896(CH2)3OCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1897(CH2)4OCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1898(CH2)5OCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил18995,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил1900ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил       1901CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил1902CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил1903CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил1904CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил

1905циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил1906циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил1907(CH2)2OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил1908(CH2)3OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил1909(CH2)4OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил1910(CH2)5OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил19115,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил1912ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил       1913CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-толил1914CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-толил1915CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-толил1916CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-толил1917циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-толил1918циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-толил1919(CH2)2OCH2-c-PrCl4-толил1920(CH2)3OCH2-c-PrCl4-толил1921(CH2)4OCH2-c-PrCl4-толил1922(CH2)5OCH2-c-PrCl4-толил19235,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-толил1924ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-толил       1925CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-этилфенил1926CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-этилфенил1927CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-этилфенил1928CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-этилфенил1929циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-этилфенил1930циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-этилфенил1931(CH2)2OCH2-c-PrCl4-этилфенил1932(CH2)3OCH2-c-PrCl4-этилфенил

1933(CH2)4OCH2-c-PrCl4-этилфенил1934(CH2)5OCH2-c-PrCl4-этилфенил19355,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-этилфенил1936ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-этилфенил       1937CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1938CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1939CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1940CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1941циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1942циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1943(CH2)2OCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1944(CH2)3OCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1945(CH2)4OCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1946(CH2)5OCH2-c-PrCl4-изопропилфенил19475,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил1948ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил       1949CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1950CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1951CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1952CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1953циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1954циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1955(CH2)2OCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1956(CH2)3OCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1957(CH2)4OCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1958(CH2)5OCH2-c-PrCl4-тиометилфенил19595,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил1960ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил

       1961CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1962CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1963CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1964CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1965циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1966циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1967(CH2)2OCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1968(CH2)3OCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1969(CH2)4OCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1970(CH2)5OCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил19715,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил1972ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил              1973CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1974CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1975CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1976CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1977циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1978циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1979(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1980(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1981(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1982(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил19835,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил1984ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил       1985CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1986CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил

1987CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1988CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1989циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1990циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1991(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-толил1992(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-толил1993(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-толил1994(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-толил19955,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-толил1996ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил       1997CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1998CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил1999CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2000CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2001циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2002циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2003(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2004(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2005(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2006(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил20075,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2008ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил       2009CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2010CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2011CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2012CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2013циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2014циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил

2015(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2016(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2017(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2018(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил20195,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2020ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил       2031CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2032CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2033CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2034CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2035циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2036циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2037(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2038(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2039(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2040(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил20415,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2042ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил       2043CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2044CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2045CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2046CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2047циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2048циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2049(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2050(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2051(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2052(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил

20535,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2054ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил       2055CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2056CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2057CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2058CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2059циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2060циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2061(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2062(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2063(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2064(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил20655,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2066ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил       2067CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2068CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2069CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2070CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2071циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2072циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2073(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2074(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2075(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2076(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил20775,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2078ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил       2079CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил

2080CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2081CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2082CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2083циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2084циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2085(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2086(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2087(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2088(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил20895,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2090ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил       2091CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2092CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2093CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2094CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2095циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2096циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2097(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2098(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2099(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2100(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил21015,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2102ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил       2103CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2104CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2105CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2106CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2107циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил

2108циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2109(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2110(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2111(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2112(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил21135,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2114ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил       2115CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2116CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2117CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2118CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2119циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2120циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2121(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2122(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2123(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2124(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил21255,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2126ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил

Формула VII

Таблица 7 Соединения Формулы VIIПрим.R1R2YR4R5Z2127CH2CH3HOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил

2128CH2CF3HOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил2129CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил2130CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил2131циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил2132циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил2133(CH2)2OCH2 CF3CF34-трифторметилфенил2134(CH2)3OCH2 CF3CF34-трифторметилфенил2135(CH2)4OCH2 CF3CF34-трифторметилфенил2136(CH2)5OCH2 CF3CF34-трифторметилфенил21375,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил2138ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-трифторметилфенил       2139CH2CH3HOCH2 CF3CF34-толил2140CH2CF3HOCH2 CF3CF34-толил2141CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-толил2142CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-толил2143циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-толил2144циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-толил2145(CH2)2OCH2 CF3CF34-толил2146(CH2)3OCH2 CF3CF34-толил2147(CH2)4OCH2 CF3CF34-толил2148(CH2)5OCH2 CF3CF34-толил21495,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-толил2150ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-толил       2151CH2CH3HOCH2 CF3CF34-этилфенил2152CH2CF3HOCH2 CF3CF34-этилфенил2153CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-этилфенил2154CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-этилфенил2155циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-этилфенил

2156циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-этилфенил2157(CH2)2OCH2 CF3CF34-этилфенил2158(CH2)3OCH2 CF3CF34-этилфенил2159(CH2)4OCH2 CF3CF34-этилфенил2160(CH2)5OCH2 CF3CF34-этилфенил21615,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-этилфенил2162ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-этилфенил       2163CH2CH3HOCH2 CF3CF34-изопропилфенил2164CH2CF3HOCH2 CF3CF34-изопропилфенил2165CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-изопропилфенил2166CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-изопропилфенил2167циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-изопропилфенил2168циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-изопропилфенил2169(CH2)2OCH2 CF3CF34-изопропилфенил2170(CH2)3OCH2 CF3CF34-изопропилфенил2171(CH2)4OCH2 CF3CF34-изопропилфенил2172(CH2)5OCH2 CF3CF34-изопропилфенил21735,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-изопропилфенил2174ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-изопропилфенил       2175CH2CH3HOCH2 CF3CF34-тиометилфенил2176CH2CF3HOCH2 CF3CF34-тиометилфенил2177CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-тиометилфенил2178CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-тиометилфенил2179циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-тиометилфенил2180циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-тиометилфенил2181(CH2)2OCH2 CF3CF34-тиометилфенил2182(CH2)3OCH2 CF3CF34-тиометилфенил2183(CH2)4OCH2 CF3CF34-тиометилфенил

2184(CH2)5OCH2 CF3CF34-тиометилфенил21855,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-тиометилфенил2186ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-тиометилфенил       2187CH2CH3HOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил2188CH2CF3HOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил2189CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил2190CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил2191циклопропилметилHOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил2192циклобутилметилHOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил2193(CH2)2OCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил2194(CH2)3OCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил2195(CH2)4OCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил2196(CH2)5OCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил21975,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил2198ЦиклопентилHOCH2 CF3CF34-трифторметоксифенил       2199CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил2200CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил2201CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил2202CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил2203циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил2204циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил2205(CH2)2OCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил2206(CH2)3OCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил2207(CH2)4OCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил2208(CH2)5OCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил22095,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил2210ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил       

2211CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-толил2212CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-толил2213CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-толил2214CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-толил2215циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-толил2216циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-толил2217(CH2)2OCH2-c-PrCF34-толил2218(CH2)3OCH2-c-PrCF34-толил2219(CH2)4OCH2-c-PrCF34-толил2220(CH2)5OCH2-c-PrCF34-толил22215,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-толил2222ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-толил       2223CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-этилфенил2224CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-этилфенил2225CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-этилфенил2226CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-этилфенил2227циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-этилфенил2228циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-этилфенил2229(CH2)2OCH2-c-PrCF34-этилфенил2230(CH2)3OCH2-c-PrCF34-этилфенил2231(CH2)4OCH2-c-PrCF34-этилфенил2232(CH2)5OCH2-c-PrCF34-этилфенил22335,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-этилфенил2234ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-этилфенил       2235CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил2236CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил2237CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил2238CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил

2239циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил2240циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил2241(CH2)2OCH2-c-PrCF34-изопропилфенил2242(CH2)3OCH2-c-PrCF34-изопропилфенил2243(CH2)4OCH2-c-PrCF34-изопропилфенил2244(CH2)5OCH2-c-PrCF34-изопропилфенил22455,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил2246ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-изопропилфенил       2247CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил2248CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил2249CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил2250CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил2251циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил2252циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил2253(CH2)2OCH2-c-PrCF34-тиометилфенил2254(CH2)3OCH2-c-PrCF34-тиометилфенил2255(CH2)4OCH2-c-PrCF34-тиометилфенил2256(CH2)5OCH2-c-PrCF34-тиометилфенил22575,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил2258ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-тиометилфенил       2259CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил2260CH2CF3HOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил2261CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил2262CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил2263циклопропилметилHOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил2264циклобутилметилHOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил2265(CH2)2OCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил2266(CH2)3OCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил

2267(CH2)4OCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил2268(CH2)5OCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил22695,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил2270ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF34-трифторметоксифенил              2271CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2272CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2273CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2274CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2275циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2276циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2277(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2278(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2279(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2280(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил22815,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2282ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил       2283CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2284CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2285CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2286CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2287циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2288циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2289(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-толил2290(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-толил2291(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-толил2292(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-толил22935,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-толил

2294ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил       2295CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2296CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2297CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2298CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2299циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2300циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2301(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2302(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2303(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2304(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил23055,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2306ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил       2307CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2308CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2309CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2310CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2311циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2312циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2313(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2314(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2315(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2316(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил23175,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2318ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил       2319CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2320CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил

2321CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2322CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2323циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2324циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2325(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2326(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2327(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2328(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил23295,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2330ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил       2331CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2332CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2333CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2334CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2335циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2336циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2337(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2338(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2339(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2340(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил23415,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2342ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил       2343CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2344CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2345CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2346CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2347циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2348циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил

2349(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2350(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2351(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2352(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил23535,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2354ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил       2355CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2356CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2357CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2358CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2359циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2360циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2361(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2362(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2363(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2364(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил23655,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2366ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил       2367CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2368CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2369CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2370CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2371циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2372циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2373(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2374(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2375(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2376(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил

23775,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2378ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил       2379CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2380CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2381CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2382CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2383циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2384циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2385(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2386(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2387(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2388(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил23895,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2390ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил       2391CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2392CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2393CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2394CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2395циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2396циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2397(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2398(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2399(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2400(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил24015,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2402ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил       2403CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил

2404CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2405CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2406CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2407циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2408циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2409(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2410(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2411(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2412(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил24135,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2414ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил

Формула VII

Таблица 8 Соединения Формулы VIIПрим.R1R2YR4R5Z2415CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2416CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2417CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2418CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2419циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2420циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2421(CH2)2OCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2422(CH2)3OCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2423(CH2)4OCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2424(CH2)5OCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил

24255,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2426ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-трифторметилфенил       2427CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-толил2428CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-толил2429CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-толил2430CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-толил2431циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-толил2432циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-толил2433(CH2)2OCH2 CF3Cl4-толил2434(CH2)3OCH2 CF3Cl4-толил2435(CH2)4OCH2 CF3Cl4-толил2436(CH2)5OCH2 CF3Cl4-толил24375,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-толил2438ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-толил       2439CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-этилфенил2440CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-этилфенил2441CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-этилфенил2442CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-этилфенил2443циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-этилфенил2444циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-этилфенил2445(CH2)2OCH2 CF3Cl4-этилфенил2446(CH2)3OCH2 CF3Cl4-этилфенил2447(CH2)4OCH2 CF3Cl4-этилфенил2448(CH2)5OCH2 CF3Cl4-этилфенил24495,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-этилфенил2450ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-этилфенил       2451CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил

2452CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил2453CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил2454CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил2455циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил2456циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил2457(CH2)2OCH2 CF3Cl4-изопропилфенил2458(CH2)3OCH2 CF3Cl4-изопропилфенил2459(CH2)4OCH2 CF3Cl4-изопропилфенил2460(CH2)5OCH2 CF3Cl4-изопропилфенил24615,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил2462ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-изопропилфенил       2463CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил2464CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил2465CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил2466CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил2467циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил2468циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил2469(CH2)2OCH2 CF3Cl4-тиометилфенил2470(CH2)3OCH2 CF3Cl4-тиометилфенил2471(CH2)4OCH2 CF3Cl4-тиометилфенил2472(CH2)5OCH2 CF3Cl4-тиометилфенил24735,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил2474ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-тиометилфенил       2475CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил2476CH2CF3HOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил2477CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил2478CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил2479циклопропилметилHOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил

2480циклобутилметилHOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил2481(CH2)2OCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил2482(CH2)3OCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил2483(CH2)4OCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил2484(CH2)5OCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил24855,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил2486ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl4-трифторметоксифенил       2487CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил2488CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил2489CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил2490CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил2491циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил2492циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил2493(CH2)2OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил2494(CH2)3OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил2495(CH2)4OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил2496(CH2)5OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил24975,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил2498ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил       2499CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-толил2500CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-толил2501CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-толил2502CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-толил2503циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-толил2504циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-толил2505(CH2)2OCH2-c-PrCl4-толил2506(CH2)3OCH2-c-PrCl4-толил2507(CH2)4OCH2-c-PrCl4-толил

2508(CH2)5OCH2-c-PrCl4-толил25095,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-толил2510ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-толил       2511CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-этилфенил2512CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-этилфенил2513CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-этилфенил2514CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-этилфенил2515циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-этилфенил2516циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-этилфенил2517(CH2)2OCH2-c-PrCl4-этилфенил2518(CH2)3OCH2-c-PrCl4-этилфенил2519(CH2)4OCH2-c-PrCl4-этилфенил2520(CH2)5OCH2-c-PrCl4-этилфенил25215,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-этилфенил2522ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-этилфенил       2523CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил2524CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил2525CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил2526CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил2527циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил2528циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил2529(CH2)2OCH2-c-PrCl4-изопропилфенил2530(CH2)3OCH2-c-PrCl4-изопропилфенил2531(CH2)4OCH2-c-PrCl4-изопропилфенил2532(CH2)5OCH2-c-PrCl4-изопропилфенил25335,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил2534ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-изопропилфенил       

2535CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил2536CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил2537CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил2538CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил2539циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил2540циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил2541(CH2)2OCH2-c-PrCl4-тиометилфенил2542(CH2)3OCH2-c-PrCl4-тиометилфенил2543(CH2)4OCH2-c-PrCl4-тиометилфенил2544(CH2)5OCH2-c-PrCl4-тиометилфенил25455,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил2546ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-тиометилфенил       2547CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил2548CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил2549CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил2550CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил2551циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил2552циклобутилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил2553(CH2)2OCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил2554(CH2)3OCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил2555(CH2)4OCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил2556(CH2)5OCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил25575,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил2558ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl4-трифторметоксифенил              2559CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2560CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2561CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил

2562CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2563циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2564циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2565(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2566(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2567(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2568(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил25695,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил2570ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметилфенил       2571CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2572CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2573CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2574CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2575циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2576циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2577(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-толил2578(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-толил2579(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-толил2580(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-толил25815,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-толил2582ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-толил       2583CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2584CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2585CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2586CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2587циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2588циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2589(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил

2590(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2591(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2592(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил25935,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил2594ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-этилфенил       2595CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2596CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2597CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2598CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2599циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2600циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2601(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2602(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2603(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2604(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил26055,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил2606ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-изопропилфенил       2607CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2608CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2609CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2610CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2611циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2612циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2613(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2614(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2615(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил2616(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил26175,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил

2618ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-тиометилфенил       2619CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2620CH2CF3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2621CH2CH2CH3HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2622CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2623циклопропилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2624циклобутилметилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2625(CH2)2OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2626(CH2)3OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2627(CH2)4OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2628(CH2)5OCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил26295,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил2630ЦиклопентилHOCH2 CF3OCH2 CF34-трифторметоксифенил       2632CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2633CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2634CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2635CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2636циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2637циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2638(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2639(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2640(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2641(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил26425,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил2643ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметилфенил       2644CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2645CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил

2646CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2647CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2648циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2649циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2650(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2651(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2652(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2653(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-толил26545,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил2655ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-толил       2656CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2657CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2658CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2659CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2660циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2661циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2662(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2663(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2664(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2665(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил26665,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил2667ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-этилфенил       2668CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2669CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2670CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2671CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2672циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2673циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил

2674(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2675(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2676(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2677(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил26785,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил2679ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-изопропилфенил       2680CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2681CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2682CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2683CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2684циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2685циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2686(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2687(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2688(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2689(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил26905,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил2691ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-тиометилфенил       2692CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2693CH2CF3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2694CH2CH2CH3HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2695CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2696циклопропилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2697циклобутилметилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2698(CH2)2OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2699(CH2)3OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2700(CH2)4OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2701(CH2)5OCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил

27025,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил2703ЦиклопентилHOCH2-c-PrOCH2 CF34-трифторметоксифенил

Формула III

Таблица 9 Соединения Формулы IIIПрим.R1R2YR4R5Z2704CH2CH3HOCH2 CH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2705CH2CF3HOCH2 CH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2706CH2CH2CH3HOCH2 CH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2707CH2CH(CH3)2HOCH2 CH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2708циклопропилметилHOCH2 CH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2709циклобутилметилHOCH2 CH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2710(CH2)2OCH2 CH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2711(CH2)3OCH2 CH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2712(CH2)4OCH2 CH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2713(CH2)5OCH2 CH2 CF3Cl4-трифторметилфенил27145,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CH2 CF3Cl4-трифторметилфенил2715ЦиклопентилHOCH2 CH2 CF3Cl4-трифторметилфенил

Формула III

Таблица 10 Соединения Формулы IIIПрим.R1R2YR4R5Z2716CH2CH3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2717CH2CF3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2718CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2719CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2720циклопропилметилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2721циклобутилметилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2722(CH2)2OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2723(CH2)3OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2724(CH2)4OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2725(CH2)5OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол27265,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2727ЦиклопентилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       2733циклобутилметилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2735(CH2)3OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2737(CH2)5OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол27385,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2739ЦиклопентилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       2745циклобутилметилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2747(CH2)3OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2749(CH2)5OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол27505,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2751ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       2752CH2CH3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2753CH2CF3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2754CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол

2755CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2756циклопропилметилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2757циклобутилметилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2758(CH2)2OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2759(CH2)3OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2760(CH2)4OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2761(CH2)5OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол27625,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2763ЦиклопентилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       2769циклобутилметилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2771(CH2)3OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2773(CH2)5OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол27745,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2775ЦиклопентилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       2781циклобутилметилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2783(CH2)3OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2785(CH2)5OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол27865,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2787ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       2788CH2CH3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2789CH2CF3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2790CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2791CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2792циклопропилметилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2793циклобутилметилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2794(CH2)2OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2795(CH2)3OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол

2796(CH2)4OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2797(CH2)5OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол27985,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2799ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       2805циклобутилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2807(CH2)3OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2809(CH2)5OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол28105,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2811ЦиклопентилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       2817циклобутилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2819(CH2)3OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2821(CH2)5OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол28225,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2823ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       2824CH2CH3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2825CH2CF3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2826CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2827CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2828циклопропилметилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2829циклобутилметилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2830(CH2)2OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2831(CH2)3OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2832(CH2)4OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2833(CH2)5OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол28345,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2835ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       

2841циклобутилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2843(CH2)3OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2845(CH2)5OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол28465,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2847ЦиклопентилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       2853циклобутилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2855(CH2)3OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2857(CH2)5OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол28585,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2859ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       

Формула IV

Таблица 11 Соединения Формулы IVПрим.R1R2XR3R5Z2860CH2CH3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2861CH2CF3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2862CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2863CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2864циклопропилметилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2865циклобутилметилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2866(CH2)2OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2867(CH2)3OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2868(CH2)4OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол

2869(CH2)5OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол28705,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2871ЦиклопентилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       2872CH2CH3HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2873CH2CF3HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2874CH2CH2CH3HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2875CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2876циклопропилметилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2877циклобутилметилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2878(CH2)2OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2879(CH2)3OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2880(CH2)4OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2881(CH2)5OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол28825,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2883ЦиклопентилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       2884CH2CH3HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2885CH2CF3HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2886CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2887CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2888циклопропилметилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2889циклобутилметилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2890(CH2)2OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2891(CH2)3OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2892(CH2)4OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2893(CH2)5OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол28945,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2895ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       

2896CH2CH3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2897CH2CF3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2898CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2899CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2900циклопропилметилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2901циклобутилметилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2902(CH2)2OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2903(CH2)3OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2904(CH2)4OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2905(CH2)5OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол29065,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2907ЦиклопентилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       2908CH2CH3HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2909CH2CF3HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2910CH2CH2CH3HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2911CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2912циклопропилметилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2913циклобутилметилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2914(CH2)2OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2915(CH2)3OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2916(CH2)4OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2917(CH2)5OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол29185,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2919ЦиклопентилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       2920CH2CH3HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2921CH2CF3HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2922CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2923CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол

2924циклопропилметилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2925циклобутилметилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2926(CH2)2OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2927(CH2)3OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2928(CH2)4OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2929(CH2)5OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол29305,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2931ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       2932CH2CH3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2933CH2CF3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2934CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2935CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2936циклопропилметилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2937циклобутилметилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2938(CH2)2OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2939(CH2)3OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2940(CH2)4OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2941(CH2)5OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол29425,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2943ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       2944CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2945CH2CF3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2946CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2947CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2948циклопропилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2949циклобутилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2950(CH2)2OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2951(CH2)3OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол

2952(CH2)4OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2953(CH2)5OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол29545,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2955ЦиклопентилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       2956CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2957CH2CF3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2958CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2959CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2960циклопропилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2961циклобутилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2962(CH2)2OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2963(CH2)3OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2964(CH2)4OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2965(CH2)5OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол29665,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол2967ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       2968CH2CH3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2969CH2CF3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2970CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2971CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2972циклопропилметилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2973циклобутилметилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2974(CH2)2OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2975(CH2)3OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2976(CH2)4OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2977(CH2)5OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол29785,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2979ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол

       2980CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2981CH2CF3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2982CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2983CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2984циклопропилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2985циклобутилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2986(CH2)2OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2987(CH2)3OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2988(CH2)4OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2989(CH2)5OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол29905,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2991ЦиклопентилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       2992CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2993CH2CF3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2994CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2995CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2996циклопропилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2997циклобутилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2998(CH2)2OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол2999(CH2)3OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3000(CH2)4OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3001(CH2)5OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол30025,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3003ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       

Формула VII

Таблица 12 Соединения Формулы VIIПрим.R1R2YR4R5Z3004CH2CH3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3005CH2CF3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3006CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3007CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3008циклопропилметилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3009циклобутилметилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3010(CH2)2OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3011(CH2)3OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3012(CH2)4OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3013(CH2)5OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол30145,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3015ЦиклопентилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       3016CH2CH3HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3017CH2CF3HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3018CH2CH2CH3HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3019CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3020циклопропилметилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3021циклобутилметилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3022(CH2)2OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3023(CH2)3OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3024(CH2)4OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол

3025(CH2)5OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол30265,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3027ЦиклопентилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       3028CH2CH3HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3029CH2CF3HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3030CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3031CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3032циклопропилметилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3033циклобутилметилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3034(CH2)2OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3035(CH2)3OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3036(CH2)4OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3037(CH2)5OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол30385,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3039ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       3040CH2CH3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3041CH2CF3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3042CH2CH2CH3HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3043CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3044циклопропилметилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3045циклобутилметилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3046(CH2)2OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3047(CH2)3OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3048(CH2)4OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3049(CH2)5OCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол30505,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3051ЦиклопентилHOCH2 CF3CF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       

3052CH2CH3HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3053CH2CF3HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3054CH2CH2CH3HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3055CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3056циклопропилметилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3057циклобутилметилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3058(CH2)2OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3059(CH2)3OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3060(CH2)4OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3061(CH2)5OCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол30625,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3063ЦиклопентилHOCH2 CF3F5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       3064CH2CH3HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3065CH2CF3HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3066CH2CH2CH3HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3067CH2CH(CH3)2HOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3068циклопропилметилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3069циклобутилметилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3070(CH2)2OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3071(CH2)3OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3072(CH2)4OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3073(CH2)5OCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол30745,5-спиро[2.3]гексанOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3075ЦиклопентилHOCH2 CF3Cl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       3076CH2CH3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3077CH2CF3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3078CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3079CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол

3080циклопропилметилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3081циклобутилметилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3082(CH2)2OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3083(CH2)3OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3084(CH2)4OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3085(CH2)5OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол30865,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3087ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       3088CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3089CH2CF3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3090CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3091CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3092циклопропилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3093циклобутилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3094(CH2)2OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3095(CH2)3OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3096(CH2)4OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3097(CH2)5OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол30985,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3099ЦиклопентилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       3100CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3101CH2CF3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3102CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3103CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3104циклопропилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3105циклобутилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3106(CH2)2OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3107(CH2)3OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол

3108(CH2)4OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3109(CH2)5OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол31105,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол3111ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол       3112CH2CH3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3113CH2CF3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3114CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3115CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3116циклопропилметилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3117циклобутилметилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3118(CH2)2OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3119(CH2)3OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3120(CH2)4OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3121(CH2)5OCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол31225,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3123ЦиклопентилHOCH2-c-PrCF35-бензо[c][1,2,5]тиадиазол       3124CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3125CH2CF3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3126CH2CH2CH3HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3127CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3128циклопропилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3129циклобутилметилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3130(CH2)2OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3131(CH2)3OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3132(CH2)4OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3133(CH2)5OCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол31345,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3135ЦиклопентилHOCH2-c-PrF5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол

       3136CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3137CH2CF3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3138CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3139CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3140циклопропилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3141циклобутилметилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3142(CH2)2OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3143(CH2)3OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3144(CH2)4OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3145(CH2)5OCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол31465,5-спиро[2.3]гексанOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол3147ЦиклопентилHOCH2-c-PrCl5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол

Экспериментальные процедуры:

Пример 534: 2-(6-циклопропилметокси)-5-нитро-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1:

2-(3-бром-4-гидроксифенил)-4-метилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноата E-9 (15 г, 63,55 ммоль) в 100 мл ледяной уксусной кислоты при 0°C медленно добавляли бром (20,26 г, 64,14 моль) и перемешивали при той же самой температуре в течение 2,5 часов. После завершения реакции реакционную смесь лили в воду и нейтрализовали насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Органический слой промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой затем отгоняли, получая продукт 2-(3-бром-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат. Выход: (16 г, 80%).1H ЯМР(CDCl3): δ 7,20 (м, 2H), 6,80 (д,J=7,9 Гц, 1H), 4,90 (ушир.с, 1H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H). Масс-спектр: (315, M+1, 100%).

Стадия 2:

2-(3-бром-4-гидрокси-5-нитрофенил)-4-метилпентановая кислота

2-(3-бром-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат (16 г) помещали в уксусную кислоту (100 мл) и добавляли по каплям 70%-ую азотную кислоту (10 мл) при температуре ниже 15°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции смесь лили в 300 мл воды со льдом и экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Этилацетатный слой промывали раствором бикарбоната, водой и наконец концентрированным солевым раствором. Органический слой затем отгоняли, и сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (2:3) в качестве элюента, получая 12 г 2-(3-бром-4-гидрокси-5-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты. Кислоту помещали в 50 мл абсолютного этанола и 2 мл концентрированной серной кислоты и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Этанольный слой отгоняли, промывали водой и высушивали, получая 13 г 2-(3-бром-4-гидрокси-5-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноата как промежуточное соединение.1H ЯМР(CDCl3): δ 8,20 (s 1H), 7,20 (с, 1H), 4,90 (ушир.с, 1H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H). Масс-спектр: (360, M+1, 100%).

Стадия 3

2-(3-бром-4-(циклопропилметокси)-5-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноат

Раствор 2-(3-бром-4-гидрокси-5-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноата (4,1 г, 11,26 ммоль) помещали в 50 мл ДМСО и добавляли Cs2CO3 (3,02 г, 12,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут и затем по каплям добавляли циклопропилметил бромид (1,67 г, 12,39 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 ч. После завершения реакции смесь лили в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Этилацетатный слой промывали 1 н. HCl, водой и, наконец, концентрированным солевым раствором. Органический слой затем отгоняли, и сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (1:3) в качестве элюента, получая 3 г 2-(3-бром-4-(циклопропилметокси)-5-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноата.1H ЯМР(CDCl3): δ 8,20 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (414, M+1, 100%).

Стадия 4

2-(6-(циклопропилметокси)-5-нитро-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

К раствору 2-(3-бром-4-(циклопропилметокси)-5-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноата(2 г, 4,83 ммоль) в 30 мл смеси DMF/вода (25:5 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (558 мг, 0,483 ммоль),Cs2CO3 (5,5 г, 16,9 ммоль) и 4-CF3-PhB(ОН)2 (1,01 г, 5,31 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 12 часов. После завершения реакции смесь лили в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Этилацетатный слой промывали 1 н. HCl, водой и, наконец, концентрированным солевым раствором. Органический слой затем отгоняли, и сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (2:3) в качестве элюента, получая 1,3 г 2-(6-(циклопропилметокси)-5-нитро-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата.1H ЯМР(CDCl3): δ 8,20 (с, 1H), 7,40-7,20 (м, 5H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (480, M+1, 100%).

Стадия 5

2-(6-(циклопропилметокси)-5-нитро-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

2-(6-(Циклопропилметокси)-5-нитро-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (100 мг, 0,208 ммоль) помещали в смесь MeOH:THF:вода (30 мл, 10:10:2) и к этому добавляли LiOH (30 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После завершения реакции смесь лили в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Этилацетатный слой промывали 1 н. HCl, водой и, наконец, концентрированным солевым раствором. Органический слой затем отгоняли, и сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (1:1) в качестве элюента, получая 70 мг 2-(6-(циклопропилметокси)-5-нитро-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты.1H ЯМР(CDCl3): δ 8,20 (с, 1H), 7,40-7,20 (м, 5H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (452, M+1, 100%).

Пример 554: 2-(6-циклопропилметокси)-5-амино-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(5-амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

2-(6-(Циклопропилметокси)-5-нитро-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (300 мг, 0,626 ммоль) забирали в 30 мл смеси толуол:вода (1:1) и добавляли порошок Fe (203 мг, 3,62 ммоль), формиат аммония (228 мг, 3,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и затем фильтровали через целит. Толуол отгоняли при пониженном давлении, и сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (2:3) в качестве элюента, получая 220 мг 2-(5-амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата.1H ЯМР(CDCl3): δ 7,40-7,20 (м, 5H), 6,90 (с, 1H), 4,50 (ушир.с, 2H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (450, M+1, 100%).

Стадия 3

2-(5-амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

2-(5-Амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат. (120 мг, 0,267 ммоль) помещали в смесь MeOH:THF:вода (30 мл, 10:10:2) и добавляли LiOH (30 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После завершения реакции смесь лили в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2). Этилацетатный слой промывали 1 н. HCl, водой и, наконец, концентрированным солевым раствором. Органический слой затем отгоняли, и сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (1:1) в качестве элюента, получая 80 мг 2-(5-амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты.1H ЯМР(CDCl3): δ 7,40-7,20 (м, 5H), 7,00 (с, 1H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (422, M+1, 100%).

Пример 484: 2-(6-циклопропилметокси)-5-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(6-циклопропилметокси)-5-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

2-(6-Циклопропилметокси)-5-амино-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (150 мг, 0,33 ммоль) забирали в 10 мл 6н. HCl, и при 0°C добавляли раствор нитрита натрия (30 мг, 0,40 ммоль, 5 мл в воде). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°C и затем вливали в насыщенный раствор хлорида меди(II) в воде (25 мл), реакционную смесь затем нагревали при 70°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои высушивали(MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (2:3) в качестве элюента, получая 120 мг 2-(6-циклопропилметокси)-5-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата.1H ЯМР(CDCl3): δ 7,60-7,45 (м, 5H), 7,20 (с, 1H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (470, M+1, 100%).

Стадия 2

2-(6-Циклопропилметокси)-5-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

2-(6-Циклопропилметокси)-5-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (120 мг, 0,207 ммоль) забирали в смесь MeOH:THF:вода (30 мл, 10:10:2) и добавляли LiOH (42 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После завершения реакции смесь лили в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl, водой и, наконец, концентрированным солевым раствором. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (1:1) в качестве элюента, получая 105 мг 2-(6-циклопропилметокси)-5-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту.1H ЯМР(CDCl3): δ 7,65-7,40 (м, 5H), 7,20 (с, 1H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (442, M+1, 100%). Чистота ВЭЖХ (99%).

Пример 264: 2-(6-циклопропилметокси)-5-фтор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(6-циклопропилметокси)-5-амино-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

2-(6-Циклопропилметокси)-5-амино-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (200 мг, 0,53 ммоль) забирали в 5 мл 1,2-дихлорбензола и при 0°C добавляли раствор BF3-эфирата (1,5M, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°C, и нитрит трет-бутила (1,5M, 3 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь затем нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои высушивали(MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (2:3) в качестве элюента, получая 120 мг 2-(6-циклопропилметокси)-5-амино-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата.1H ЯМР(CDCl3): δ 7,60-7,35 (м, 5H), 7,20 (с, 1H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (453, M+1, 100%).

Стадия 2

2-(6-циклопропилметокси)-5-фтор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Указанный 2-(6-циклопропилметокси)-5-амино-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат(120 мг, 0,267 ммоль) забирали в смесь MeOH:THF:вода (20 мл, 10:10:2) и добавляли LiOH (42 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После завершения реакционную смесь лили в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали 1 н. HCl, водой и, наконец, концентрированным солевым раствором. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (1:1) в качестве элюента, получая 85 мг 2-(6-циклопропилметокси)-5-фтор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты.1H ЯМР(CDCl3): δ 7,55-7,30 (м, 5H), 7,10 (с, 1H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (425, M+1, 100%). Чистота ВЭЖХ (97%).

Пример 724: 2-(2-циклопропилметокси-5-фтор-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

Диэтил 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-2-изобутилмалонат

Диэтиловый эфир 2-изобутилмалоновой кислоты (40,0 г, 0,185 моль) в DMF (50 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 8,0 г, 0,33 моль) в 200 мл DMF (200 мл) за 20 мин при 0°C под азотом. Смесь перемешивали в течение 0,5 часов при температуре окружающей среды, охлаждали до 0°C, и добавляли по каплям 1,2,4-трифтор-5-нитробензол (30,0 г, 169,5 ммоль) в DMF (150 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, вливали в воду со льдом (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали (MgSO4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гептан-EtOAc, градиент), получая 57,0 г (90%) диэтилового эфира 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-2-изобутилмалоновой кислоты в форме желтого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,87 (дд, J=12,3, 6,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=10,1, 6,4 Гц, 1H), 4,30-4,18 (м, 4H), 2,27 (д, J=5,8 Гц, 2H), 1,60-1,50 (м, 1H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 6H), 0,82 (д, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3/TMS): δ 168,2, 155,1 (д, 1JCF = 252,3 Гц), 150,9 (д, 1JCF = 263,2 Гц), 135,7, 135,1, 120,0 (дд, 2JCF = 26,0, 3JCF = 4,0 Гц), 113,0 (д, 2JCF = 29,0 Гц), 62,3, 43,1, 24,9, 23,8, 13,8.

Стадия 2

2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановая кислота

Указанный диэтиловый эфир 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-2-изобутилмалоновой кислоты (57,0 г, 152,8 ммоль) растворяли в смеси AcOH/H2O/EtOH (400 мл/120 мл/50 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 96 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли воду (200 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл), и объединенные экстракты промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали(MgSO4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало желтое масло, которое кристаллизовалось при отстаивании, давая 27 г 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты. Хроматография остаточного масла (градиент гептан-EtOAc) дала дополнительные 3 г продукта (72% объединенный выход).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 9,63 (ушир.с, 1H), 7,82 (дд, J=8,8, 6,0 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=11,0, 5,8 Гц, 1H), 4,14-4,08 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,76-1,66 (м, 1H), 1,52-1,43 (м, 1H), 0,95-0,92 (м, 6H); 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3/TMS): δ 177,6, 158,2 (д, 1JCF = 232,5 Гц), 150,9 (д, 1JCF = 262,5 Гц), 136,0, 134,7, 119,0 (д, 2JCF = 20,0, Гц), 113,1 (д, 2JCF = 29,4 Гц), 41,7, 41,3, 26,0, 22,6, 21,9.

Стадия 3

этиловый эфир 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты

2-(2,5-Дифтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановую кислоту (29,0 г, 0,11 моль) растворяли в EtOH (200 мл) и добавляли 10 мл H2SO4 (96%). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3ч, и растворитель выпаривали, получая масло, которое растворяли в EtOAc. Добавляли воду (150 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические фазы промывали насыщеннымNaHCO3 (50 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), затем высушивали над MgSO4. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало этиловый эфир 2-(2,5-дифтор-4-нитро-фенил)-4-метил-пентановой кислоты в форме желтого масла 32,0 г, (97%), которое использовали для следующей стадии без очистки.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,81 (дд,J=8,8, 6,2 Гц, 1H), 7,41 (дд,J=11,1, 5,6 Гц, 1H), 4,23-4,05 (м, 3H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,71-1,62 (м, 1H), 1,51-1,42 (м, 1H), 1,25 (т,J=7,1 Гц, 3H), 0,95-0,92 (м, 6H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 171,6, 155,0 (д,1JCF = 246,0 Гц), 151,5 (д,1JCF = 261,3 Гц), 145,5, 135,7, 118,8 (дд,2JCF = 24,0,3JCF = 4,0 Гц), 113,0 (д,2JCF = 20,0 Гц), 61,6, 41,8, 26,1, 22,5, 22,0, 14,1.

Стадия 4

циклопропилметиловый эфир 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты

Циклопропилметанол (10,0 г, 138,8 ммоль) обрабатывали n-BuLi (2,5M в гексане 7,4 г, 46 мл, 115,6 ммоль) при -15°C под азотом, и реакционную смесь перемешивали 1 ч при 25°C. К смеси по каплям при 25°C добавляли этиловый эфир 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты (29 г, 96 ммоль) в циклопропилметаноле (30 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Добавляли воду (100 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали (MgSO4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (градиент гептан-EtOAc), получая 29,5 г, (81%) циклопропилметилового эфира 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,60 (д,J=9,0 Гц, 1H), 7,15 (д,J=5,7 Гц, 1H), 4,07 (т,J=7,7 Гц, 1H), 4,00-3,80 (м, 4H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,68-1,60 (м, 1H), 1,52-1,43 (м, 1H), 1,34-1,20 (м, 1H), 1,19-1,00 (м, 1H), 0,94 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,65 (д,J=7,7 Гц, 2H), 0,54 (д,J=7,7 Гц, 2H), 0,39 (д,J=4,4 Гц, 2H), 0,25 (д,J=4,4 Гц, 2H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 172,6, 152,7 (д,1JCF = 243,4 Гц), 148,8, 138,1, 133,3 (д,2JCF = 15,7 Гц), 115,8, 112,6 (д,2JCF = 29,5 Гц), 75,1, 70,0, 42,1, 41,7, 26,1, 22,5, 22,2, 10,0, 9,8, 3,4.

Стадия 5

циклопропилметиловый эфир 2-(5-Циклопропилметокси-2-фтор-4-аминофенил)-4-метилпентановой кислоты

Циклопропилметиловый эфир 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты (10,0 г, 26,4 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл) и гидрировали при 50 psi, 25°C в течение 24 ч с 10% Pd-C (1 г). Смесь фильтровали, и растворитель выпаривали, получая сырое коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (градиент гептан-EtOAc), получая 6,7 г (72%) циклопропилметилового эфира 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-аминофенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 6,73 (д,J=6,9 Гц, 1H), 6,40 (д,J=11,0 Гц, 1H), 4,00-3,70 (м, 5H), 1,91-1,81 (м, 1H), 1,65-1,56 (м, 1H), 1,51-1,39 (м, 1H), 1,28-1,18 (м, 1H), 1,12-1,00 (м, 1H), 0,90 (д,J=6,6 Гц, 6H), 0,63-0,57 (м, 2H), 0,53-047 (м, 2H), 0,35-0,28 (м, 2H), 0,25-0,18 (м, 2H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 174,2, 154,8 (д,1JCF = 236,0 Гц), 142,6, 136,6 (д,3JCF = 11,5 Гц), 114,1 (д,2JCF = 16,8 Гц), 111,6 (д,3JCF = 4,8 Гц), 101,6 (д,2JCF = 28,2 Гц), 73,8, 69,2, 42,1, 40,8, 25,9, 22,7, 22,2, 10,5, 9,8, 3,2.

Стадия 6

циклопропилметиловый эфир 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты

Циклопропилметиловый эфир 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-аминофенил)-4-метилпентановой кислоты (2,9 г, 8,3 ммоль) растворяли в смеси EtOH/H2O/H2SO4 (96%) 50 мл/100 мл/2,5 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,63 г, 9,1 ммоль) в воде (20 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Раствор KI (4,0 г, 24,1 ммоль) в воде (20 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь нагревали при 50-60°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (30 мл), затем солевым раствором (30 мл) и затем высушивали надMgSO4, и растворитель выпаривали, получая сырое коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (градиент гептан-EtOAc), получая 2,2 г (57%) циклопропилметилового эфира 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,46 (д,J=8,8 Гц, 1H), 6,83 (д,J=6,3 Гц, 1H), 4,01-3,83 (м, 5H), 1,96-1,86 (м, 1H), 1,69-1,58 (м, 1H), 1,51-1,39 (м, 1H), 1,28-1,18 (м, 1H), 1,12-1,00 (м, 1H), 0,91 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,66-0,60 (м, 2H), 0,55-0,47 (м, 2H), 0,42-0,34 (м, 2H), 0,26-0,18 (м, 2H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 173,2, 154,3 (д,1JCF = 243,4 Гц), 154,1, 127,1 (д,2JCF = 16,2 Гц), 125,5 (д,2JCF = 26,4 Гц), 112,3 (д,3JCF = 3,6 Гц), 84,6 (д,3JCF = 8,4 Гц), 74,5, 69,6, 41,9, 41,5, 26,0, 22,7, 22,2, 10,2, 9,8, 3,3.

Стадия 7

циклопропилметиловый эфир 2-(2-циклопропилметокси-5-фтор-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты

К раствору циклопропилметилового эфира 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,2 г, 0,43 ммоль) в безводном DME (10 мл) под аргоном добавляли 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,1 г, 0,53 ммоль), CsF (0,16 г, 1,05 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,015 г, 0,013 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, добавляли смесь вода/EtOAc 15/15 мл, и органическую фазу отделяли и высушивали надMgSO4. Растворитель затем выпаривали, получая желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (градиент гептан-EtOAc), получая 0,18 циклопропилметилового эфира 2-(2-циклопропилметокси-5-фтор-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты в форме светло-желтого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,70-7,64 (м, 4H), 7,05 (д,J=10,4 Гц, 1H), 7,01 (д,J=6,1 Гц, 1H), 4,09 (т,J=7,7 Гц, 1H), 4,02-3,87 (м, 2H), 3,78 (д,J=6,6 Гц, 2H), 2,04-1,90 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,25-1,05 (м, 2H), 0,95 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,60-0,40 (м, 4H), 0,30-0,10 (м, 4H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 173,5, 154,3 (д,1JCF = 239,7 Гц), 151,9, 140,7, 132,0, 129,5, 126,6 (д,2JCF = 16,9 Гц), 124,8 (кв.,3JCF = 3,7 Гц), 124,0 (кв.,1JCF = 271,6 Гц), 117,0 (д,2JCF = 24,6 Гц), 113,6, 74,1, 69,6, 41,1, 41,5, 26,1, 22,7, 22,2, 10,2, 9,8, 3,2.

Стадия 8

2-(2-циклопропилметокси-5-фтор-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота

Циклопропилметиловый эфир 2-(2-циклопропилметокси-5-фтор-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,14 г, 0,29 ммоль) растворяли в смеси EtOH/H2O (9 мл/1 мл) и добавляли 0,3 г KOH. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали надMgSO4 и упаривали при пониженном давлении до масла, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (градиент гептан-EtOAc), получая 0,12 г твердого вещества белого цвета. Вторая хроматография твердого вещества дала 0,03 г (25%) чистой 2-(2-циклопропилметокси-5-фтор-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты в форме кристаллического твердого вещества белого цвета. Т.пл.=110-111°C,1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 8,99 (ушир.с, 1H), 7,66 (ушир.с, 4H), 7,05 (д,J=9,9 Гц, 1H), 6,94 (д,J=5,2 Гц, 1H), 4,08 (т,J=7,7 Гц, 1H), 3,76 (д,J=6,6 Гц, 2H), 2,04-1,90 (м, 1H), 1,81-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,32-1,05 (м, 2H), 0,94 (д,J=6,0 Гц, 6H), 0,54 (д,J=7,4 Гц, 2H), 0,24 (д,J=3,9 Гц, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 179,2, 154,7 (д,1JCF = 239,8 Гц), 152,0, 140,6, 132,0, 129,9, 129,6, 125,7 (д,2JCF = 16,2 Гц), 124,8 (кв.,3JCF = 3,6 Гц), 124,0 (кв.,1JCF = 270 Гц), 117,2 (д,2JCF = 25,2 Гц), 113,9, 74,2, 41,3, 29,8, 25,9, 22,8, 22,1, 10,3, 3,2.

Пример 485: 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Стадия 1

2-(3-бром-4-гидроксифенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(4-гидроксифенил)этилацетата (20 г, 0,11 моль) в 200 мл CCl4 при 0°C в течение 30 мин медленно добавляли бром (18,8 г, 0,11 моль), растворенный в 10 мл CCl4. Реакционную массу перемешивали в течение еще 30 мин при 0°C. После завершения реакции смесь лили на измельченный лед и экстрагировали DCM (x2). Объединенные органические слои промывали водой и 10%-ным раствором бисульфита натрия, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировалив вакууме, получая 2-(3-бром-4-гидроксифенил)этилацетат с 78%-ным выходом (22,4 г).1H ЯМР (CDCl3): 7,42 (с, 1H); 7,14 (д, 1H); 6,97 (д, 1H); 5,53 (ушир.с, 1H); 4,13 (кв., 2H); 3,52 (с, 2H); 1,16 (т, 3H).

Стадия 2

2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-4-гидроксифенил)этилацетата (20 г, 0,076 моль) в 200 мл DCM добавляли MeOH (3,4 мл, 0,84 моль), и смесь нагревали с обратным холодильником. Сульфурил хлорид (6,8 мл, 0,846 моль) медленно добавляли в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 5 ч. После завершения реакции смесь лили на измельченный лед и экстрагировали DCM (x2). Объединенный органический слой промывали10%-ным раствором NaHCO3 и водой, высушивали надNa2SO4, фильтровали и упаривали под вакуумом, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат с 60%-ным выходом (13,6 г).1H ЯМР (CDCl3): 7,37 (с, 1H); 7,27 (с, 1H); 5,68 (ушир.с, 1H); 4,16 (кв., 2H); 3,48 (с, 2H); 1,29 (т, 3H).

Стадия 3

2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетата(4 г, 0,011 моль) и K2CO3 (2,8 г, 0,02 моль) в 100 мл ДМСО при температуре окружающей среды медленно добавляли циклопропилметилбромид (1,46 мл, 0,017 моль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 4 ч. После завершения реакции смесь лили на воду и экстрагировали EtOAc (x2). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат с 72%-ным выходом (93,4 г).1H ЯМР (CDCl3): 7,38 (ушир.с, 1H); 7,28 (с, 1H); 4,16 (кв., 2H); 3,87 (д, 2H); 3,58 (с, 2H); 1,38 (м, 1H); 1,28 (т, 3H); 0,63 (м, 2H); 0,38 (м, 2H).

Стадия 4

2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат

Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)этилацетата (4 г, 0,011 моль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (2,6 г, 0,012 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,3 г, 0,001 моль), карбоната цезия (13,1 г, 0,04 моль) в смеси DMF/вода (100 мл/5 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали надNa2SO4 и концентрировалив вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат с 57%-ным выходом (2,7 г).1H ЯМР (CDCl3): 7,69 (ушир.с, 4H); 7,36 (с, 1H); 7,17 (с, 1H); 4,18 (кв., 2H); 3,59 (с, 2H); 3,39 (д, 2H); 1,28 (т, 3H); 0,96 (м, 1H); 0,41 (м, 2H); 0,01 (м, 2H).

Стадия 5

2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат

К суспензии NaH (37 мг, 50%-ая суспензия, 0,79 ммоль) в 25 мл DMF медленно добавляли смесь 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетата (300 мг, 0,719 ммоль) и циклопропилметил бромида (108 мг, 0,782 ммоль) в 20 мл DMF при 0°C в течение 15 мин в атмосфере азота. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C. Реакционную смесь лили на измельченный лед и экстрагировали EtOAc (x2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали надNa2SO4 и концентрировалив вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат с 62%-ным выходом (0,210 г).1H ЯМР (CDCl3): 7,69 (с, 4H); 7,41 (с, 1H); 7,21 (с, 1H); 4,19 (кв., 2H); 3,63 (т, 1H); 3,41 (д, 2H); 1,94 (м, 1H); 1,78 (м, 1H); 1,27 (т, 3H); 0,97 (ушир.с, 1H); 0,72 (ушир.с, 1H); 0,42 (м, 4H); 0,13 (м, 2H); 0,1 (м, 2H).

Стадия 6

2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Смесь 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (100 мг, 0,214 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (27 мг, 0,642 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (5 мл/5 мл/5 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали EtOAc (x2). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту с 56%-ным выходом (52,6 мг).1H ЯМР (CDCl3): 7,71 (с, 4H); 7,42 (с, 1H); 7,23 (с, 1H); 3,68 (т, 1H); 3,41 (д, 2H); 1,93 (м, 1H); 1,77 (м, 1H); 0,97 (ушир.с, 1H); 0,71 (ушир.с, 1H); 0,42 (м, 4H); 0,12 (м, 2H); 0,1 (м, 2H).

Пример 414: 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(3-амино-5-бром-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-4-гидрокси-5-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноата (6 г) в сухом метаноле (100 мл) в атмосфере азота добавляли Pd(О)2. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через Целит™, промывали метанолом и концентрировали досуха при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-амино-5-бром-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат (4 г, 72%).1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 6,80 (с, 1H); 6,62 (с, 1H); 5,35 (ушир.с, 1H); 4,13 (кв., 2H); 3,41 (т, 1H); 1,93-1,56 (м, 2H); 1,51 (м, 1H); 1,21 (т, 3H), 0,97 (д, 6H).

Стадия 2

2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат

2-(3-амино-5-бром-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат 1 (4 г, 0,012 моль) растворяли в смеси ACN/H2O/HCl 60 мл/30 мл/8 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,919 г, 1,1 экв.) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Раствор CuCl (5,99 г, 0,060 моль) в воде (10 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при 0°C. Реакционную смесь затем нагревали до 50°C в течение 2,5 ч, после чего смесь лили в воду со льдом, экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивали надNaSO4 и концентрировалив вакууме, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат в форме желтого масла 2,2 г, (47,3%).1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 7,38 (с, 1H); 7,4 (с, 1H); 5,80 (ушир.с, 1H); 4,13 (кв., 2H); 3,51 (т, 1H); 1,93-1,56 (м, 2H); 1,51 (м, 1H); 1,21 (т, 3H), 0,97 (д, 6H).

Стадия 3

2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноата(2 г, 0,57 ммоль) и K2CO3 (1,58 г, 0,011 моль) в сухом DMF (20 мл) при температуре окружающей среды медленно добавляли трифторэтилйодид (7,2 г, 3,39 мл, 0,034 моль). После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали до 100°C в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь лили в воду и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, высушивали надNa2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (1,4 г, 60%-ый выход).1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,43 (с, 1H); 7,34 (с, 1H); 4,4 (кв., 2H), 4,13 (кв., 2H); 3,55 (т, 1H); 1,93 (м, 1H), 1,58 (м, 1H); 1,45 (м, 1H); 1,24 (т, 3H), 0,92 (д, 6H).

Стадия 4

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (1 г, 1 экв.), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (2,6 г, 1,4 экв.), Pd(PPh3)4 (1,3 г, 0,1 экв.) и фторида цезия (13,1 г, 2 экв.) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем солевым раствором, высушивали надNa2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат с 74%-ным выходом (1,08 г).1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,68 (м, 5H), 7,43 (с, 1H); 7,24 (с, 1H); 4,4 (кв., 2H), 4,13 (кв., 2H); 3,55 (т, 1H); 1,93 (м, 1H), 1,58 (м, 1H); 1,45 (м, 1H); 1,24 (т, 3H), 0,92 (д, 6H).

Стадия 5

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (800 мг, ммоль) и моногидрата гидроксида лития (27 мг, 0,642 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (5 мл/5 мл/ 5 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту с 88%-ным выходом (670 мг).

Или, альтернативно, пример 414 может синтезироваться с помощьюследующих процедур:

Стадия 1

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,75 г, 1,70 ммоль) растворяли в безводном DMF (20 мл), NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,049 г, 2,04 ммоль) добавляли при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, после чего изобутил бромид (0,2 мл, 1,87 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 час при 0°C и затем добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические слои промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая бесцветное масло, которое очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,5 г, 59%-ый выход) в форме вязкой жидкости.

Стадия 2

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (0,6 г, 1,21 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,509 г, 12,1 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (0,4 г, 72%-ный выход) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 1055: 2-(6-циклопропилметокси-5,4'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-изобутил-2-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)диэтилмалонат

К раствору изобутилдиэтилмалоната (50,0 г, 231 ммоль) в безводном DMF (200 мл), охлажденном в ванне со льдом, небольшими частями добавляли NaH (60%, 11,1 г, 277 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем при температуре окружающей среды в течение 30 мин. 5-Хлор-2-нитробензотрифторид (47,3 г, 210 ммоль) в безводном DMF (50 мл) добавляли по каплям, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней. DMF удаляли под высоким вакуумом, и остаток разбавляли этилацетатом (400 мл). Воду (400 мл) добавляли по каплям; добавляли хлорид аммония (25 г), и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором (400 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая красно-коричневое масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (12:1), получая желаемый 2-изобутил-2-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)диэтилмалонат (74,4 г, 87%) в форме желтого масла:1H ЯМР (300 МГц,CDCl3): δ 8,07 (с, 1H), 7,94 (д, 2Н,J=8,7 Гц), 7,88 (д, 2Н,J=8,7 Гц), 4,25 (м, 4H), 2,33 (д, 2Н,J=6,6 Гц), 1,51 (м, 1H), 1,26 (т, 6Н,J=7,2 Гц), 0,84 (д, 6Н,J=6,6 Гц);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3): δ 169,23, 146,71, 142,86, 132,94, 127,94 (кв.,J=5 Гц), 124,55, 123,12 (кв.,J=33 Гц), 121,79 (кв.,J=272 Гц), 62,19, 61,59, 44,16, 24,66, 23,66, 13,89.

Стадия 2

4-метил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)пентановая кислота

К раствору 2-изобутил-2-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)диэтилмалоната (74,4 г, 184 ммоль) в уксусной кислоте (500 мл) добавляли воду (157 мл) и аккуратно добавляли концентрированную H2SO4 (55 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение трех дней и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (6×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (400 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/EtOAc (5:1 и затем 2:1), получая 4-метил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)пентановую кислоту (42,5 г, 76%) в форме желтоватого масла:1H ЯМР (300 МГц,CDCl3): δ 11,51 (с, 1Н, ушир.), 7,87 (д, 1Н,J=8,4 Гц), 7,78 (с, 1H), 7,71 (д, 1Н,J=8,4 Гц), 3,84 (т, 1Н,J=7,8 Гц), 2,06 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 1,49 (м, 1H), 0,95 (д, 3Н,J=6,6. Гц), 0,94 (д, 3Н,J=6,3 Гц);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3): δ 178,76, 147,09, 143,94, 132,66, 127,70 (кв.,J=5 Гц), 125,40, 123,95 (кв.,J=34 Гц), 121,74 (кв.,J=271 Гц), 42,16, 25,96, 22,44, 22,09.

Стадия 3

этиловый эфир 4-метил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)пентановой кислоты

К раствору 4-метил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)пентановой кислоты (42,3 г, 139 ммоль) в абсолютном этаноле (300 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (95-98%, 9,0 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; остаток обрабатывали раствором карбоната натрия (5%, 300 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой промывали солевым раствором (300 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматграфией на силикагеле с элюированием смесью гептан/EtOAc (10:1) дала этиловый эфир 4-метил-2-(4-нитро-3-трифторметил-фенил)-пентановой кислоты (38,4 г, 83%) в форме желтоватого масла:1H ЯМР (300 МГц,CDCl3): δ 7,90 (д, 1Н,J=8,4 Гц), 7,82 (с, 1H), 7,74 (дд, 1Н,J=8,4, 1,5 Гц), 4,18 (м, 2H), 3,83 (т, 1Н,J=7,5 Гц), 2,06 (м, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,27 (т, 3Н,J=7,2 Гц), 0,97 (д, 3Н,J=6,6 Гц), 0,96 (д, 3Н,J=6,3 Гц);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3): ( 172,24, 146,83, 145,04, 132,40, 127,51 (кв., J=5 Гц), 125,28, 123,80 (кв., J=32 Гц), 121,78 (кв., J=272 Гц), 61,45, 49,45, 42,65, 26,03, 22,41, 22,17, 14,10.

Стадия 4

этиловый эфир 2-(4-амино-3-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты

Суспензию этилового эфира 4-метил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)пентановой кислоты (38,3 г, 115 ммоль), хлорида олова(II) (87,2 г, 460 ммоль) и воды (16,6 г, 920 ммоль) в этаноле (500 мл) нагревали с обратным холодильником в течение четырех часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; остаток обрабатывали этилацетатом (300 мл) и водным раствором NaOH (1 н., 2,5 л). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×600 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 л), высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (10:1), получая этиловый эфир 2-(4-амино-3-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (31,1 г, 89%) в форме желтого масла:1H ЯМР (300 МГц,CDCl3): δ 7,35 (д, 1Н,J=2,1 Гц), 7,27 (дд, 1Н,J=8,4, 2,1 Гц), 6,69 (д, 1Н,J=8,4 Гц), 4,10 (м, 4H), 3,54 (т, 1Н,J=7,8 Гц), 1,91 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,44 (м, 1H), 1,21 (т, 3Н,J=6,9 Гц), 0,90 (д, 3Н,J=6,6 Гц), 0,89 (д, 3Н,J=6,6 Гц);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3): δ 174,14, 143,45, 132,22, 128,58, 125,91 (кв.,J=4 Гц), 124,80 (кв.,J=271 Гц), 117,35, 113,60 (кв.,J=29 Гц), 60,60, 48,54, 42,35, 25,77, 22,46, 22,18, 14,04.

Стадия 5

этиловый эфир 2-(4-гидрокси-3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты

К серной кислоте (95-98%, 20,0 мл) добавляли этиловый эфир 2-(4-амино-3-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (6,06 г, 20,0 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли воду (30,0 мл). РастворNaNO2 (1,66 г, 24,0 ммоль) в воде (12 мл) добавляли по каплям, и смесь перемешивали в течение дополнительных 20 мин. Несколько кристаллов мочевины добавляли для разложения любого избыткаNaNO2. Добавляли раствор нитрата меди (2) (466 г, 2,00 моль) в воде (880 мл) с последующим добавлениемCu2O (2,86 г, 20,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли простой диэтиловый эфир (1 л). Органический экстракт промывали солевым раствором (500 мл), высушивали надNa2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (20:1), получая этиловый эфир 2-(4-гидрокси-3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (2,20 г, 31%) в форме желтого масла: HRMS (DIP-CI-MS): рассчит. дляC15H19NO5F3 (M+H)+: 350,1215, найдено 350,1240;1H ЯМР (300 МГц,CDCl3): δ 11,13 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,69 (т, 1Н,J=7,8 Гц), 2,00 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,47 (м, 1H), 1,25 (т, 3Н,J=7,2 Гц), 0,94 (д, 3Н,J=6,3 Гц), 0,93 (д, 3Н,J=6,6 Гц);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3): δ 172,75, 152,45, 134,67 (кв.,J=5 Гц), 134,29, 131,40, 127,90, 122,35, (кв.,J=271 Гц), 121,42 (кв.,J=32 Гц), 61,51, 48,76, 42,76, 26,23, 22,60, 22,42, 14,32.

Стадия 6

этиловый эфир 2-(4-циклопропилметокси-3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты

К раствору этилового эфира 2-(4-гидрокси-3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (2,66 г, 7,62 ммоль), циклопропанметанола (0,60 г, 8,38 ммоль) и трифенилфосфина (2,40 г, 9,14 ммоль) в безводном THF (32 мл) добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (раствор 40 вес.% в толуоле, 3,98 г, 9,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали со смесью THF/гексан (1:5, 3×15 мл). Объединенные экстракты концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (60:1 и затем 10:1), получая этиловый эфир 2-(4-циклопропилметокси-3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (1,89 г, 61%) в форме бесцветного масла:1H ЯМР (300 МГц,CDCl3): δ 7,92 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,79 (д, 2Н,J=7,2 Гц), 3,64 (т, 1Н,J=7,5 Гц), 1,93 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,40 (м, 1H), 1,24 (м, 1H), 1,17 (т, 3Н,J=6,9 Гц), 0,86 (м, 6H), 0,56 (д, 2Н,J=6,6 Гц), 0,27 (м, 2H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3): δ 172,49, 149,98, 144,40, 135,55, 130,96 (кв.,J=5 Гц), 128,29, 126,77, (кв.,J=31 Гц), 122,37 (кв.,J=272 Гц), 82,03, 61,37, 48,74, 42,66, 26,04, 22,36, 22,32, 14,14, 10,66, 3,39.

Стадия 7

этиловый эфир 2-(3-амино-4-циклопропилметокси-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты

Смесь этилового эфира 2-(4-циклопропилметокси-3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (1,85 г, 4,59 ммоль) и Pd/C (1,85 г) в этаноле и 1 н. HCl (4,60 мл) гидрировали под 36 psiH2 в аппарате Парра. Через 4 часа реакционную смесь фильтровали через Целит 521®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Остаток обрабатывали водным раствором карбоната натрия (3 г в 100 мл воды), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат (от 10:1 до 2:1), получая этиловый эфир 2-(3-амино-4-циклопропилметокси-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,88 г, 51%) в форме светло-розового масла:1H ЯМР (300 МГц,CDCl3): δ 6,83 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,04 (м, 2H), 3,85 (с, 2H), 3,66 (д, 2Н,J=6,9 Гц), 3,45 (т, 1Н,J=7,8 Гц), 1,84 (м, 1H), 1,49 (м, 1H), 1,39 (м, 1H), 1,22 (м, 1H), 1,14 (т, 3Н,J=7,2 Гц), 0,82 (м, 6H), 0,56 (д, 2Н,J=7,5 Гц), 0,27 (д, 2Н,J=4,5 Гц);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3): δ 173,61, 142,71, 141,25, 135,51, 123,75 (кв.,J=30 Гц), 123,52 (кв.,J=271 Гц), 118,46, 115,52 (кв.,J=5 Гц), 77,88, 60,70, 49,03, 42,53, 25,86, 22,40, 22,31, 14,07, 10,98, 3,19.

Стадия 8

этиловый эфир 2-(4-циклопропилметокси-3-йод-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты

К раствору моногидратап-толуолсульфоновой кислоты (0,308 г, 1,62 ммоль) в ацетонитриле (2,3 мл) добавляли этиловый эфир 2-(3-амино-4-циклопропилметокси-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,20 г, 0,54 ммоль). Полученную суспензию соли амина охлаждали в ванне со льдом. Раствор нитрита натрия (0,0745 г, 1,08 ммоль) в воде (0,32 мл) добавляли по каплям с последующим добавлением раствора KI (1,79 г, 10,8 ммоль) в воде (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в ванне со льдом в течение одного часа и затем при температуре окружающей среды в течение одного часа. TLC показала, что реакция была завершена. Добавляли воду (20 мл) и затем водный раствор бикарбоната натрия (1 M), чтобы установить рН 8. Этилацетат (20 мл) добавляли для экстракции. Органический слой промывали водным растворомNa2S2O4 (10%, 20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надNa2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (30:1), получая этиловый эфир 2-(4-циклопропилметокси-3-йод-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,15 г, 57%) в форме желтоватого масла:1H ЯМР (300 МГц,CDCl3): δ 7,93 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 4,11 (м, 2H), 3,83 (д, 2Н,J=7,2 Гц), 3,59 (т, 1Н,J=7,5 Гц), 1,95 (м, 1H), 1,50 (м, 3H), 1,22 (т, 3Н,J=6,9 Гц), 0,91 (д, 3Н,J=6,3 Гц), 0,90 (д, 3Н,J=6,3 Гц), 0,64 (м, 2H), 0,43 (м, 2H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3): δ 172,96, 155,55, 142,66, 136,98, 126,94 (кв.,J=5 Гц), 124,87 (кв.,J=30 Гц), 122,64 (кв., J=272 Гц), 93,73, 79,79, 61,06, 48,53, 42,65, 26,01, 22,39, 14,16, 10,75, 3,36.

Стадия 9

этиловый эфир 2-(6-циклопропилметокси-5,4'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты

Смесь этилового эфира 2-(4-циклопропилметокси-3-йод-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,14 г, 0,29 ммоль), 4-(трифторметил)бензолбороновой кислоты (0,089 г, 0,47 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,023 г, 0,031 ммоль) и водного раствора карбоната натрия (2 М, 0,31 мл, 0,62 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) дегазировали и нагревали при 100°C в течение десяти дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; остаток обрабатывали водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (100:1), получая бесцветное масло (0,11 г), которое затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле 100C18-обратная фаза с элюированием смесью MeOH/H2O (от 5:1 до 20:3), получая этиловый эфир 2-(6-циклопропилметокси-5,4'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,05 г, 34%) в форме твердого вещества белого цвета:1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,73 (м, 4H), 7,58 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 4,13 (м, 2H), 3,70 (т, 1Н,J=7,5 Гц), 3,27 (д, 2Н,J=7,2 Гц), 2,00 (м, 1H), 1,67 (м, 2H), 1,51 (м, 1H), 1,25 (т, 3Н,J=7,2 Гц), 0,93 (м, 8H), 0,45 (д, 2Н,J=7,5 Гц);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 173,35, 153,80, 140,99, 135,48, 135,40, 134,05, 130,05 (кв.,J=32 Гц), 129,88 (кв.,J=32 Гц), 129,42, 126,41 (кв.,J=5 Гц), 125,33 (кв.,J=4 Гц), 124,06 (кв.,J=270 Гц), 123,48 (кв.,J=270 Гц), 79,47, 60,98, 49,21, 42,87, 26,19, 22,46, 14,22.

Стадия 10

2-(6-циклопропилметокси-5,4'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Смесь этилового эфира 2-(6-циклопропилметокси-5,4'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,04 г, 0,08 ммоль) и водного раствора KOH (1,4 М, 0,4 мл) в этаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (30 мл), подкисляли 1 н. HCl до рН 1 и затем экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и высушивали сублимацией в течение ночи, получая желаемую карбоновую кислоту, представляющую собой 2-(6-циклопропилметокси-5,4'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (0,04 г, 100%) в форме твердого вещества белого цвета: Т.пл.=148-149°C; HRMS (ESI-TOF): рассчит. для C24H23O3F6Na2 (M-H + 2 Na)+: 519,1341, найдено 519,1366;1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,72 (м, 4H), 7,59 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,27 (д, 2Н,J=6,9 Гц), 2,02 (м, 1H), 1,69 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,28 (м, 1H), 0,94 (м, 8H), 0,46 (м, 2H); протон COOH не наблюдался;13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 178,95, 154,12, 140,82, 135,61, 134,49, 134,24, 130,18 (кв.,J=32 Гц), 129,44 (кв.,J=32 Гц), 129,40, 126,50 (кв.,J=5 Гц), 125,39 (кв.,J=4 Гц), 124,04 (кв.,J=270 Гц), 123,40 (кв.,J=271 Гц), 79,55, 48,91, 42,35, 26,07, 22,49, 22,35, 10,58, 3,15; чистота ВЭЖХ: 95,2%, время удерживания = 11,78 мин.

Пример 754: 2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-фторфенил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-фторфенил)-4-метилциклопропилметилпентаноат

К раствору циклопропилметилового эфира 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,2 г, 0,43 ммоль) в DME (безводный, 10 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,1 г, 0,53 ммоль), CsF (0,16 г, 1,05 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,015 г, 0,013 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь воды и EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO4 и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонке с градиентом силикагеля, используя гептан-EtOAc (от 60:1 до 9:1), получая 2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-фторфенил)-4-метилциклопропилметилпентаноат в форме желтоватого масла (0,18 г, 90%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,70-7,64 (м, 4H), 7,05 (д,J=10,4 Гц, 1H), 7,01 (д,J=6,1 Гц, 1H), 4,09 (т,J=7,7 Гц, 1H), 4,02-3,87 (м, 2H), 3,78 (д,J=6,6 Гц, 2H), 2,04-1,90 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,25-1,05 (м, 2H), 0,95 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,60-0,40 (м, 4H), 0,30-0,10 (м, 4H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 173,5, 154,3 (д,1JCF = 239,7 Гц), 151,9, 140,7, 132,0, 129,5, 126,6 (д,2JCF = 16,9 Гц), 124,8 (кв.,3JCF = 3,7 Гц), 124,0 (кв.,1JCF = 271,6 Гц), 117,0 (д,2JCF = 24,6 Гц), 113,6, 74,1, 69,6, 41,1, 41,5, 26,1, 22,7, 22,2, 10,2, 9,8, 3,2.

Стадия 2

2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-5-циклопропилметокси-2-фторфенил)-4-метилпентановая кислота

2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-фторфенил)-4-метилциклопропилметилпентаноат (0,14 г, 0,29 ммоль) растворяли в смеси EtOH/H2O (9 мл/1 мл) и добавляли KOH (0,3 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 5, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4 и упаривали при пониженном давлении, получая бесцветное масло. Очистка хроматографией на колонках с градиентом силикагеля с использованием смеси гептан-EtOAc (от 50:1 до 9:1) дала 2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-фторфенил)-4-метилпентановую кислоту в форме твердого вещества белого цвета (0,12 г, количественные); чистая часть (0,03 г, 25%); белые микрокристаллы: Т.пл.=110-111°C,1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 8,99 (ушир.с, 1H), 7,66 (ушир.с, 4H), 7,05 (д,J=9,9 Гц, 1H), 6,94 (д,J=5,2 Гц, 1H), 4,08 (т,J=7,7 Гц, 1H), 3,76 (д,J=6,6 Гц, 2H), 2,04-1,90 (м, 1H), 1,81-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,32-1,05 (м, 2H), 0,94 (д,J=6,0 Гц, 6H), 0,54 (д,J=7,4 Гц, 2H), 0,24 (д,J=3,9 Гц, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 179,2, 154,7 (д,1JCF = 239,8 Гц), 152,0, 140,6, 132,0, 129,9, 129,6, 125,7 (д,2JCF = 16,2 Гц), 124,8 (кв.,3JCF = 3,6 Гц), 124,0 (кв.,1JCF = 270 Гц), 117,2 (д,2JCF = 25,2 Гц), 113,9, 74,2, 41,3, 29,8, 25,9, 22,8, 22,1, 10,3, 3,2.

Пример 2959: 2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

диэтиловый эфир 2-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-изобутилмалоновой кислоты

К раствору диэтилового эфира 2-изобутилмалоновой кислоты (75,0 г, 0,35 моль) в DMF (200 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 13,0 г, 0,57 моль) за 20 мин при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа, затем нагревали до 25°C. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°C, и раствор 2,4-дифторнитробензол (50,0 г, 0,31 моль) в DMF (150 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь лили в воду со льдом (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали (MgSO4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало коричневое масло. Сырой продукт (92,0 г, 82%) использовали для следующей стадии без очистки.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 8,03 (т,J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (дд,J=12,9, 1,7 Гц, 1H), 7,47 (д,J=8,5 Гц, 1H), 4,25-4,18 (м, 4H), 2,28 (д,J=6,3 Гц, 2H), 1,54-1,45 (м, 1H), 1,25 (т,J=7,0 Гц, 6H), 0,82 (д,J=7,0 Гц, 6H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 169,2, 154,5 (д,1JCF = 263,1 Гц), 146,9 (д, неразделенный), 125,3, 124,1 (д,3JCF = 3,6 Гц), 118,6 (д,2JCF = 23,3 Гц), 62,0, 60,3, 44,1, 24,7, 23,6, 13,9.

Стадия 2

2-(3-фтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановая кислота

Диэтиловый эфир 2-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-изобутилмалоновой кислоты (92,0 г, 0,26 моль) растворяли в смеси AcOH/H2O/H2SO4 (96%) (500 мл/200 мл/70 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения и упаривания добавляли воду (300 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали(MgSO4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало коричневое масло (61 г, количественный), которое использовали для следующей стадии без очистки.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 8,07-8,01 (м, 1H), 7,33-7,26 (м, 2H), 3,79-3,73 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,76-1,66 (м, 1H), 1,52-1,43 (м, 1H), 0,95-0,92 (м, 6H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 178,3, 156,0 (д,1JCF = 232,5 Гц), 147,0, 136,0, 126,2, 124,3, 118,1 (д,2JCF = 30 Гц), 49,3, 42,0, 25,8, 22,4, 22,0.

Стадия 3

этиловый эфир 2-(3-фтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты

2-(3-Фтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановую кислоту (29,0 г, 0,12 ммоль) растворяли в EtOH (100 мл) и добавляли H2SO4 (96%, 5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и выпаривали растворитель. Добавляли воду (100 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным растворомNaHCO3 (50 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл) и затем высушивали надMgSO4. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало коричневое масло (31,0 г, 97%), которое использовали для следующей стадии без очистки.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 8,03 (т,J=8,4 Гц, 1H), 7,33-7,26 (м, 2H), 4,17-4,11 (м, 2H), 3,73 (т,J=7,6 Гц, 1H), 2,10-1,94 (м, 1H), 1,71-1,62 (м, 1H), 1,51-1,42 (м, 1H), 1,25 (т,J=7,0 Гц, 3H), 0,95-0,92 (м, 6H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 172,2, 155,3 (д,1JCF = 265,0 Гц), 148,3 (д,3JCF = 8,4 Гц), 136,5, 126,1, 124,1 (д,3JCF = 3,6 Гц), 117,8 (д,2JCF = 21,6 Гц), 61,3, 49,4, 42,3, 25,9, 22,5, 22,1, 14,1.

Стадия 4

циклопропилметиловый эфир 2-(3-циклопропилметокси-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты

Циклопропилметанол (80,0 г, 1,11 моль) обрабатывали n-BuLi (2,5 М в гексане, 9,1 г, 57 мл, 0,14 моль) при температуре в пределах от -15 до 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°C. Затем при 25°C добавляли раствор этилового эфира 2-(3-фтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты в циклопропилметаноле (30 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Добавляли воду (100 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали (MgSO4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 9:1 до 4:1), получая циклопропилметиловый эфир 2-(3-циклопропилметокси-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла (34,0 г, 93%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,78 (д,J=8,4 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,97 (д,J=8,4 Гц, 1H), 4,00-3,83 (м, 4H), 3,69 (т,J=8,0 Гц, 1H), 2,07-1,92 (м, 1H), 1,69-1,60 (м, 1H), 1,52-1,42 (м, 1H), 1,32-1,20 (м, 1H), 1,19-1,00 (м, 1H), 0,92 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,68-0,62 (м, 2H), 0,56-0,48 (м, 2H), 0,42-0,38 (м, 2H), 0,26-0,21 (м, 2H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 172,9, 152,3, 146,2, 138,8, 125,6, 119,8, 114,4, 74,2, 69,8, 49,8, 42,6, 26,0, 22,5, 22,2, 10,0, 9,7, 3,3.

Стадия 5

циклопропилметиловый эфир 2-(4-амино-3-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты

Циклопропилметиловый эфир 2-(3-циклопропилметокси-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты (34,0 г, 94,2 ммоль) растворяли в AcOH (300 мл) и воде (20 мл). Затем частями добавляли порошок цинка (60,0 г, 923 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, и после охлаждения осадок фильтровали. Растворитель выпаривали и добавляли воду (150 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл) и солевым раствором (100 мл). Высушивание органической фазы осуществляли с использованием сульфата магния. Выпаривание растворителя дало сырой продукт в форме коричневого масла, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc, получая циклопропилметиловый эфир 2-(4-амино-3-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла (23 г, 75%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 6,73-6,61 (м, 3H), 3,94-3,78 (м, 6H), 3,53 (т,J=7,7 Гц, 1H), 1,94-1,85 (м, 1H), 1,65-1,56 (м, 1H), 1,52-1,43 (м, 1H), 1,28-1,18 (м, 1H), 1,11-1,03 (м, 1H), 0,90 (д,J=6,6 Гц, 6H), 0,64-0,58 (м, 2H), 0,53-0,47 (м, 2H), 0,36-0,33 (м, 2H), 0,24-0,21 (м, 2H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 174,6, 146,4, 135,3, 129,3, 120,5, 114,6, 111,2, 73,1, 69,0, 49,2, 42,7, 25,8, 22,6, 22,4, 10,4, 9,8, 3,2.

Стадия 6

циклопропилметиловый эфир 2-(4-амино-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты

Циклопропилметиловый эфир 2-(4-амино-3-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты (16,3 г, 49,1 ммоль) растворяли в хлороформе (200 мл) и добавляли N-хлорсукцинимид (5,3 г, 0,75 экв., 39,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа и после охлаждения обрабатывали 10%-ным раствором карбоната калия (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния. Выпаривание растворителя дало сырой продукт в форме коричневого масла, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc, получая циклопропилметиловый эфир 2-(4-амино-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла (5 г, 36%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 6,85 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 3,95-3,80 (м, 4H), 3,49 (т,J=7,7 Гц, 1H), 1,94-1,82 (м, 1H), 1,63-1,52 (м, 1H), 1,50-1,40 (м, 1H), 1,28-1,18 (м, 1H), 1,11-1,03 (м, 1H), 0,90 (д,J=6,6 Гц, 6H), 0,66-0,58 (м, 2H), 0,53-0,47 (м, 2H), 0,37-0,32 (м, 2H), 0,25-0,20 (м, 2H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 174,2, 146,8, 132,6, 128,7, 120,6, 118,3, 109,4, 73,6, 69,3, 49,0, 42,6, 25,9, 22,6, 22,4, 10,4, 9,8, 3,3.

Стадия 7

циклопропилметиловый эфир 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты

Циклопропилметиловый эфир 2-(4-амино-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты (5,0 г, 13,7 ммоль) растворяли в смеси EtOH/H2O/H2SO4 (96%) (65 мл/100 мл/2,5 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. РастворNaNO2 (0,95 г, 13,7 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор KI (7,0 г, 42,2 ммоль) в воде (20 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 50-60°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли и промывали 10%-ным раствором тиосульфата натрия (30 мл), затем солевым раствором (30 мл). Органическую фазу высушивали надMgSO4, и растворитель выпаривали, получая сырое коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая циклопропилметиловый эфир 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла (4,0 г, 62%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,07 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 3,95-3,80 (м, 4H), 3,58 (т,J=7,7 Гц, 1H), 1,96-1,89 (м, 1H), 1,66-1,52 (м, 1H), 1,50-1,40 (м, 1H), 1,28-1,18 (м, 1H), 1,11-1,03 (м, 1H), 0,91 (д,J=6,6 Гц, 6H), 0,67-0,61 (м, 2H), 0,56-0,50 (м, 2H), 0,45-0,40 (м, 2H), 0,26-0,21 (м, 2H);13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 173,2, 159,2, 141,6, 139,4, 121,4, 109,8, 90,4, 74,0, 69,7, 49,4, 42,5, 26,0, 22,6, 22,3, 10,2, 9,8, 3,3.

Стадия 8

циклопропилметиловый эфир 2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты

К раствору циклопропилметилового эфира 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,27 г, 0,57 ммоль) в DME (безводный, 10 мл) в атмосфере аргона добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензо[1,2,5]оксадиазол (0,15 г, 0,61 ммоль), CsF (0,2 г, 1,32 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,021 г, 0,029 ммоль,для завершения реакции необходимо 0,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь вода/EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO4, затем упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля, используя гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая циклопропилметиловый эфир 2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты (0,11 г, 41%) в форме желтоватого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,83 (д,J=9,3 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,02-3,81 (м, 4H), 3,67 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,20-1,05 (м, 2H), 0,96 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,57-0,47 (м, 4H), 0,28 (ушир.с, 2H), 0,19 (ушир.с, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 173,4, 157,0, 149,2, 148,3, 142,0, 138,7, 135,4, 133,5, 126,4, 121,6, 117,4, 114,9, 110,6, 73,4, 69,8, 49,8, 42,8, 26,1, 22,5, 22,4, 10,0, 9,8, 3,3, 3,1.

Стадия 9

2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановая кислота

Циклопропилметиловый эфир 2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты (0,11 г, 0,23 ммоль) растворяли в смеси EtOH/H2O (9 мл/1 мл) и добавляли KOH (0,1 г, 1,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 5, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4 и упаривали при пониженном давлении, получая 2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановую кислоту в форме желтого масла (0,068 г, 70%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 8,40 (ушир.с, 1H), 7,70 (д,J=9,3 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,19 (д,J=9,3 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 3,67 (д,J=6,6 Гц, 2H), 3,52 (т,J=7,7 Гц, 1H), 1,90-1,81 (м, 1H), 1,62-1,53 (м, 1H), 1,50-1,39 (м, 1H), 0,98-0,68 (м, 1H), 0,81 (д,J=6,1 Гц, 6H), 0,37-0,31 (м, 2H), 0,15-0,10 (м, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 179,1, 157,1, 149,1, 148,3, 141,0, 138,6, 135,3, 133,7, 126,8, 121,6, 117,4, 115,0, 110,9, 73,4, 49,4, 41,9, 25,9, 22,6, 22,3, 10,0, 3,1.

Пример 2995: 2-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

циклопропилметиловый эфир 2-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты

К раствору циклопропилметилового эфира 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,18 г, 0,38 ммоль) в DME (безводный, 10 мл) в атмосфере аргона добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензо[1,2,5]тиодиазол (0,15 г, 0,57 ммоль), CsF (0,14 г, 0,92 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,02 г, 0,027 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь воды и EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4 и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая циклопропилметиловый эфир 2-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты (0,08 г, 50%) в форме желтого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,83 (д,J=9,3 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,02-3,81 (м, 4H), 3,67 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,20-1,05 (м, 2H), 0,96 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,57-0,47 (м, 4H), 0,28 (ушир.с, 2H), 0,19 (ушир.с, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 173,5, 157,1, 154,7, 154,0, 141,4, 136,8, 133,7, 132,9, 126,9, 122,8, 121,6, 120,0, 110,8, 73,3, 69,7, 49,7, 42,7, 26,1, 22,5, 22,5, 10,0, 9,8, 3,3, 3,1.

Стадия 2

2-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановая кислота

Циклопропилметиловый эфир 2-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты (0,08 г, 0,19 ммоль) растворяли в смеси EtOH и H2O (9 мл/1 мл), и добавляли KOH (0,1 г, 1,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 5, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4 и упаривали при пониженном давлении, получая 2-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановую кислоту в форме желтого масла (0,038 г, 55%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 8,02 (д,J=9,0 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,53 (д,J=9,0 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 3,81 (д,J=6,4 Гц, 2H), 3,68 (т,J=7,6 Гц, 1H), 2,04-1,96 (м, 1H), 1,78-1,69 (м, 1H), 1,63-1,55 (м, 1H), 1,10-1,00 (м, 1H), 0,97 (д,J=6,4 Гц, 6H), 0,50-0,39 (м, 2H), 0,22-0,12 (м, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 179,1, 157,2, 154,6, 154,0, 140,5, 136,7, 134,0, 132,9, 127,8, 122,9, 121,6, 120,1, 111,0, 73,4, 49,4, 42,0, 25,9, 22,6, 22,3, 10,0, 3,1.

Пример 1904: 2-(2-хлор-6-циклопропилметокси-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

циклопропилметиловый эфир 2-(2-хлор-6-циклопропилметокси-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты

К раствору циклопропилметилового эфира 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,09 г, 0,19 ммоль) в DME (безводный, 10 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,04 г, 0,2 ммоль), CsF (0,07 г, 0,46 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,06 г, 0,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь воды и EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO4, затем упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая циклопропилметиловый эфир 2-(2-хлор-6-циклопропилметокси-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,063 г, 70%) в форме желтоватого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,66 (д,J=8,0 Гц, 2H), 7,43 (д,J=8,0 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,01-3,86 (м, 2H), 3,77 (д,J=6,6 Гц, 2H), 3,65 (т,J=7,9 Гц, 1H), 2,04-1,95 (м, 1H), 1,71-1,62 (м, 1H), 1,59-1,48 (м, 1H), 1,20-1,02 (м, 2H), 0,96-0,94 (м, 6H), 0,56-0,46 (м, 4H), 0,27-0,25 (м, 2H), 0,16-0,15 (м, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 173,5, 157,0, 141,2, 138,9, 133,6, 130,8 (два сигнала), 127,8, 124,5 (кв.), 124,3 (кв.,1JCF = 271,0 Гц), 121,6, 111,0, 73,3, 69,7, 49,6, 42,7, 26,1, 22,6, 22,4, 10,0, 9,8, 3,3, 3,1.

Стадия 2

2-(2-хлор-6-циклопропилметокси-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота

Циклопропилметиловый эфир 2-(2-хлор-6-циклопропилметокси-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,06 г, 0,12 ммоль) растворяли в смеси EtOH и H2O (9 мл/1 мл), и добавляли KOH (0,1 г, 1,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 5, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4 и упаривали при пониженном давлении, получая 2-(2-хлор-6-циклопропилметокси-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановую кислоту в форме твердого вещества желтоватого цвета (0,046 г, 85%). Т.пл.=115-116°C.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,67 (д,J=8,0 Гц, 2H), 7,42 (д,J=8,0 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,77 (д,J=6,4 Гц, 2H), 3,65 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,75-1,66 (м, 1H), 1,60-1,52 (м, 1H), 1,15-0,89 (м, 1H), 0,95 (д,J=6,4 Гц, 6H), 0,54-0,40 (м, 2H), 0,20-0,10 (м, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 179,0, 157,1, 140,3, 138,8, 133,8, 130,8, 129,3 (кв.), 128,2, 124,6, 124,3 (кв.,1JCF = 271,0 Гц), 121,6, 111,2, 73,4, 49,4, 42,0, 25,9, 22,6, 22,3, 10,0, 3,0.

Пример 3200: 2-(2,4'-дихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

циклопропилметиловый эфир 2-(2,4'-дихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты

К раствору циклопропилметилового эфира 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,32 г, 0,67 ммоль) в DME (безводный, 20 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (0,13 г, 0,83 ммоль), CsF (0,24 г, 1,58 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,05 г, 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь воды и EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO4 и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая циклопропилметиловый эфир 2-(2,4'-дихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,26 г, 87%) в форме желтоватого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,37 (д,J=8,0 Гц, 2H), 7,24 (д,J=8,2 Гц, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 3,96-3,89 (м, 2H), 3,76 (д,J=6,3 Гц, 2H), 3,63 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,04-1,95 (м, 1H), 1,71-1,48 (м, 2H), 1,21-1,00 (м, 2H), 0,94 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,55-0,48 (м, 4H), 0,27-0,15 (м, 4H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 173,5, 157,1, 140,8, 133,7, 133,5, 133,0, 131,8, 128,1, 127,8, 121,5, 111,1, 73,2, 69,6, 49,6, 42,6, 26,1, 22,6, 22,5, 10,0, 9,8, 3,3, 3,0.

Стадия 2

2-(2,4'-дихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота

Циклопропилметиловый эфир 2-(2,4'-дихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,18 г, 0,36 ммоль) растворяли в смеси EtOH и H2O (9 мл/1 мл), и добавляли KOH (0,2 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 5, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Органическую фазу высушивали надMgSO4 и упаривали при пониженном давлении, получая 2-(2,4'-дихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-4-метилпентановую кислоту в форме твердого вещества желтоватого цвета (0,15 г, 93%). Т.пл.=52-53°C.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 10,60 (ушир.с, 1H), 7,37 (д,J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д,J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,75 (д,J=6,3 Гц, 2H), 3,63 (т,J=7,3 Гц, 1H), 1,99-1,93 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,59-1,51 (м, 1H), 1,11-1,00 (м, 1H), 0,94 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,54-0,40 (м, 2H), 0,22-0,12 (м, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 179,7, 157,2, 139,7, 134,0, 133,4, 133,1, 131,8, 128,5, 127,9, 121,6, 111,3, 73,3, 49,4, 42,0, 25,9, 22,6, 22,3, 10,0, 3,0.

Пример 3201: 4-метил-2-(2,3',4'-трихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)пентановая кислота

Стадия 1

циклопропилметиловый эфир 4-метил-2-(2,3',4'-трихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-пентановой кислоты

К раствору циклопропилметилового эфира 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,53 г, 1,11 ммоль) в DME (безводный, 20 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (0,25 г, 1,30 ммоль), CsF (0,41 г, 2,70 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,24 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь воды и EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO4 и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая циклопропилметиловый эфир 4-метил-2-(2,3',4'-трихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)пентановой кислоты (0,37 г, 70%) в форме желтоватого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,48-7,42 (м, 2H), 7,17-7,14 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,07-3,87 (м, 2H), 3,78 (д,J=6,3 Гц, 2H), 3,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 2,03-1,93 (м, 1H), 1,70-1,49 (м, 2H), 1,21-1,00 (м, 2H), 0,95-0,93 (м, 6H), 0,56-0,49 (м, 4H), 0,27-0,19 (м, 4H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 173,4, 156,9, 141,3, 134,9, 133,6, 132,5, 131,6, 131,2, 129,9, 129,5, 126,6, 121,5, 110,8, 73,2, 69,6, 49,6, 42,6, 26,1, 22,6, 22,4, 10,0, 9,8, 3,3, 3,1.

Стадия 2

4-метил-2-(2,3',4'-трихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)пентановая кислота

Циклопропилметиловый эфир 4-метил-2-(2,3',4'-трихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)пентановой кислоты (0,37 г, 0,75 ммоль) растворяли в смеси EtOH и H2O (9 мл/1 мл), и добавляли KOH (0,2 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 5, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Органическую фазу высушивали надMgSO4 и упаривали при пониженном давлении, получая 4-метил-2-(2,3',4'-трихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)пентановую кислоту в форме твердого вещества белого цвета (0,30 г, 90%). Т.пл.=118-119°C.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 9,70 (ушир.с, 1H), 7,47 (д,J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (д,J=1,6 Гц, 1H), 7,53 (дд,J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,78 (д,J=6,3 Гц, 2H), 3,63 (т,J=7,3 Гц, 1H), 2,02-1,93 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,59-1,51 (м, 1H), 1,11-1,00 (м, 1H), 0,94 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,54-0,47 (м, 2H), 0,24-0,16 (м, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 179,4, 157,0, 140,3, 134,8, 133,9, 132,5, 131,6, 131,3, 129,9, 129,6, 127,0, 121,5, 111,1, 73,3, 49,4, 42,0, 25,9, 22,6, 22,3, 10,0, 3,1.

Пример 1976: 2-[2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

5-фтор-2-нитро-1,3-бис-(2,2,2-трифторэтокси)бензол

К раствору 2,2,2-трифторэтанола (28,2 г, 282,0 ммоль) в толуоле (120 мл) при 0°C добавляли n-BuLi (1,6 М в гексане, 8,0 г, 80 мл, 125,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 25°C. По каплям добавляли раствор 1,3,5-трифторнитробензола (10,0 г, 56,5 ммоль) в толуоле (50 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 часов и затем вливали в воду (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли и высушивали надMgSO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 5-фтор-2-нитро-1,3-бис-(2,2,2-трифторэтокси)бензол в форме коричневого масла (18,0 г, 95%). Продукт использовали для следующей стадии без очистки.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 6,47 (д,J=9,4 Гц, 2H), 4,40 (кв.,J=8,0 Гц, 4H).

Стадия 2

диэтиловый эфир 2-[4-нитро-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]малоновой кислоты

К раствору диэтилового эфира малоновой кислоты (18,0 г, 114,9 ммоль) в DMF (50 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 3,0 г, 125,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа, и по каплям добавляли раствор 5-фтор-2-нитро-1,3-бис-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (18,0 г, 53,4 ммоль) в DMF (30 мл). Реакционную смесь нагревали 100°C в течение 24 часов. После охлаждения реакционную смесь лили в воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали (MgSO4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало диэтиловый эфир 2-[4-нитро-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]малоновой кислоты в форме коричневого масла (20,8 г, 80%). Сырой продукт использовали для следующей стадии без очистки.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 6,91 (с, 2H), 4,62 (с, 1H), 4,48 (кв., J=8,0 Гц, 4H), 4,28-4,16 (м, 4H), 1,31-1,25 (м, 6H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 166,4, 149,2, 136,7, 132,3, 122,3 (кв.,1JCF = 276,6 Гц), 109,5 (два сигнала), 67,0 (кв.,2JCF = 36,7 Гц), 61,4, 41,6, 14,0.

Стадия 3

этиловый эфир [4-нитро-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты

Сырой диэтиловый эфир 2-[4-нитро-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]малоновой кислоты (20,8 г, 43,6 ммоль) растворяли в смеси AcOH/12н. HCl (150 мл/150 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, и добавляли воду (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (3×100 мл) и высушивали надMgSO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество коричневого цвета, которое промывали смесью гептан/Et2O (100 мл/100 мл), получая этиловый эфир [4-нитро-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты в форме твердого вещества (10,0 г, 57%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 6,71 (с, 2H), 4,45 (кв.,J=7,7 Гц, 4H), 4,18 (кв.,J=7,2 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 1,28 (т,J=7,1 Гц, 6H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 169,7, 149,6, 138,5, 132,4, 122,4 (кв.,1JCF = 277,6 Гц), 109,4 (два сигнала), 67,0 (кв.,2JCF = 37,2 Гц), 61,6, 41,4, 14,2.

Стадия 4

этиловый эфир [4-амино-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты

Этиловый эфир [4-нитро-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты (10,0 г, 24,7 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл) и гидрировали при 50 psi, 25°C в течение 16 часов в присутствии катализатора Pd-C (10%, 1 г). Катализатор отфильтровывали, и растворитель выпаривали, получая сырое коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc, получая этиловый эфир [4-амино-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты в форме желтого масла (8,3 г, 90%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 6,52 (с, 2H), 4,37 (кв.,J=8,0 Гц, 4H), 4,14 (кв.,J=7,2 Гц, 2H), 3,90 (ушир.с, 2H), 3,48 (с, 2H), 1,25 (т,J=7,2 Гц, 3H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 171,4, 145,0, 126,3, 123,2, (кв.,1JCF = 277,6 Гц), 122,6, 110,0, 109,8 (два сигнала), 66,8 (кв.,2JCF = 35,5 Гц), 61,0, 41,0, 14,2.

Стадия 5

этиловый эфир [4-йод-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты

Этиловый эфир [4-амино-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты (7,1 г, 18,9 ммоль) растворяли в MeCN (50 мл), идобавлялип-TsOH×H2O (11,0 г, 57,9 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -15°C и добавлялиNaNO2 (1,6 г, 23,2 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -15°C в течение 0,5 часа; затем добавляли раствор KI (15,0 г, 93,8 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -15°C в течение еще 0,5 часа и гасили 1 н. растворомNaHCO3 до рН 9-10. После добавления 10%-го раствораNaHSO3 (20 мл) реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали(MgSO4) и упаривали, получая сырое коричневое масло (9,0 г), которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля, элюируя смесью гептан-EtOAc (от 9:1 до 3:1), получая этиловый эфир [4-йод-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты в форме твердого вещества белого цвета (3,8 г, 41%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 6,53 (с, 2H), 4,40 (кв.,J=8,0 Гц, 4H), 4,16 (кв.,J=7,1 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 1,26 (т,J=7,2 Гц, 3H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 170,3, 157,7, 136,7, 122,8 (кв.,1JCF = 277,6 Гц), 108,9 (два сигнала), 78,3, 67,0 (кв.,2JCF = 36,0 Гц), 61,3, 41,2, 14,2.

Стадия 6

этиловый эфир [2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]уксусной кислоты

К раствору этилового эфира [4-йод-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты (0,8 г, 1,65 ммоль) в DME (безводный, 15 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,4 г, 2,10 ммоль), CsF (0,6 г, 3,95 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,3 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь воды и EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO4 и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая этиловый эфир [2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]уксусной кислоты (0,54 г, 70%) в форме желтоватого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,64 (д,J=8,2 Гц, 2H), 7,46 (д,J=8,0 Гц, 2H), 6,68 (с, 2H), 4,28-4,16 (6H), 3,63 (с, 2H), 1,29 (т,J=7,2 Гц, 3H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 170,6, 155,3, 136,1, 135,5, 131,0, 129,4, 129,0, 124,4 (кв.,3JCF = 3,9 Гц), 124,2, 122,9, 119,0, 109,2 (два сигнала), 66,5 (кв.,2JCF = 35,5 Гц), 61,3, 41,5, 14,2.

Стадия 7

2-[2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-4-метилпентановая кислота

Этиловый эфир [2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]уксусной кислоты (0,52 г, 1,03 ммоль) растворяли в безводном DMF (5 мл) и при 0°C добавляли гидрид натрия (60% в масле, 0,05 г, 2,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут и добавляли изобутил бромид (0,15 г, 1,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при той же самой температуре и при 25°C в течение 15 мин, после чего добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и высушивали над сульфатом магния. Упаривание дало сырое желтое масло (0,56 г), которое очищали хроматографией на колонках силикагеля со смесью гептан/EtOAc, получая твердое вещество белого цвета (0,24 г). Полученное твердое вещество растворяли в EtOH (10 мл) и добавляли H2O (1 мл) и гидроксид калия (0,2 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и выпаривали растворитель. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 3-5, и смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4 и упаривали, получая 2-[2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-4-метилпентановую кислоту в форме твердого вещества белого цвета (0,2 г, 40%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,65 (д,J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (д,J=8,1 Гц, 2H), 6,72 (с, 2H), 4,24 (кв.,J=8,0 Гц, 4H), 3,69 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,76-1,67 (м, 1H), 1,60-1,52 (м, 1H), 0,96 (д,J=6,3 Гц, 6H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 179,3, 155,4, 140,6, 135,3, 130,9, 129,6, 129,1, 124,5 (кв.,3JCF = 4 Гц), 124,2 (кв.,1JCF = 272 Гц), 122,9 (кв.,1JCF = 278 Гц), 119,8, 107,9, 66,5 (кв.,2JCF = 36 Гц), 49,7, 42,2, 25,9, 22,6, 22,3.

Пример 2420: 2-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовая кислота.

Стадия 1

4-фтор-1-нитро-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол

К раствору 2,4-дифторнитробензола (300,0 г, 1,89 моль) и 2,2,2-трифторэтанола (245,0 г, 2,45 моль) в толуоле (600 мл) добавляли гидроксид натрия (90,5 г, 2,26 моль) частями за 30 минут, поддерживая температуру от 30 до 40°C. После понижения температуры до 30°C реакционную смесь нагревали до 45-50°C с использованием масляной бани в течение дополнительных 16 часов. После охлаждения добавляли воду (500 мл) и 2,5н.H2SO4 (200-300 мл, для подкисления до рН 5), и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) и высушивали над сульфатом магния. Растворитель выпаривали, получая желтое масло, которое отвердевало за 30 минут, образуя твердое вещество желтоватого цвета (450,0 г, количественные). Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 8,03-7,98 (м, 1H), 6,93-6,82 (м, 2H), 4,49 (кв.,J=7,7 Гц, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 165,0 (д,1JCF = 259,6 Гц), 152,3 (д,3JCF = 13,1 Гц), 128,2 (д,3JCF = 11,9 Гц), 122,4 (д,1JCF = 273,4 Гц), 110,1 (д,2JCF = 22,5 Гц), 105,9 (кв.,1JCF = 242,6 Гц), 104,3 (д,2JCF = 26,1 Гц), 67,6 (кв.,1JCF = 36,7 Гц).

Стадия 2

[4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусная кислота

Гидроксид калия (≥85%, 176 г, ≥2,67 ммоль) добавляли частями к раствору 4-фтор-1-нитро-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (412 г, чистота ~90%, 1,56 ммоль) и диэтилмалоната (503,0 г, 3,14 ммоль) в ДМСО (700 мл), поддерживая температуру ~40°C. Реакционная смесь приобрела глубокий красный цвет. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Контроль осуществляли с помощью TLC (EtOAc:гепт., 1:3).

Уксусную кислоту (1 л) добавляли к теплой реакционной смеси, после чего добавляли смесь концентрированной серной кислоты (325 мл) в воде (1 л) в виде одной части. Осадок, образующийся сначала, растворяли в конце добавления. Для этой реакции необходимо эффективное перемешивание. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли EtOAc (1000 мл) и воду (1000 мл). Органический слой (нижний слой) отделяли. Водный раствор экстрагировали EtOAc (500 мл), органические фазы объединяли, промывали водой (3×2000 мл), солевым раствором (500 мл) и высушивали надMgSO4 с активированным углем. Растворитель выпаривали, и твердый остаток промывали, перемешивая со смесью гептан/EtOAc (20:1, 500 мл). Твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакууме. Выход 2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)уксусной кислоты составил 256 г (65%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,80 (д,J=8,3 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,10 (д,J=8,3 Гц, 1H), 5,07 (с, 1H), 4,67 (кв.,J=8,2 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 175,0, 151,5, 144,0, 140,3, 126,4, 125,0, 122,2 (д,1JCF = 273,0 Гц), 118,0, 67,6 (кв.,1JCF = 36,0 Гц), 42,5.

Стадия 3

метиловый эфир [4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты

Концентрированную серную кислоту (50 мл) медленно добавляли к раствору 2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)уксусной кислоты (180 г, 0,64 моль) в MeOH (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Метанол выпаривали и добавляли EtOAc (500 мл). Раствор промывали водой (2×200 мл) и солевым раствором и высушивали надMgSO4. Растворитель выпаривали, твердый остаток перемешивали с гептаном (200 мл), и твердое вещество отфильтровывали. Выход 182,2 г (96%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,82 (д,J=8,7 Гц, 1H), 7,07-7,05 (м, 2H), 4,47 (кв.,J=8,0 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,67 (с, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 170,1, 150,4, 141,2, 139,4, 125,9, 123,9, 122,6 (д,1JCF = 277,6 Гц), 117,5, 67,6 (кв.,1JCF = 36,7 Гц), 52,4, 41,0.

Стадия 4

метиловый эфир 3-циклобутил-2-[4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир [4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты (33 г, 94,5 ммоль) и (бромметил)циклобутан (17 г, 114,1 ммоль) смешивали в ДМСО (50 мл), и KOH (6,4 г, 114,1 ммоль) добавляли частями за 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов и добавляли воду (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4 и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля, используя смесь гептан-EtOAc (от 9:1 до 4:1), получая 15 г (40%) продукта в форме желтого масла. (Синтез повторяли, поддерживая температуру 40°C в течение 16 часов, получая продукт с количественным выходом). 1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,86 (д,J=8,0 Гц, 1H), 7,12-7,09 (м, 2H), 4,50 (кв.,J=7,7 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,55 (т,J=7,3 Гц, 1H), 2,22-2,10 (м, 2H), 2,03-1,75 (м, 5H), 1,70-1,55 (м, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 172,9, 150,5, 146,4, 139,4, 126,0, 122,7, 122,6 (д,1JCF = 277,6 Гц), 116,0, 67,5 (кв.,1JCF = 36,7 Гц), 52,3, 49,6, 40,7, 33,9, 28,2, 27,9, 18,4.

Стадия 5

метиловый эфир 2-[4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3-циклобутилпропионовой кислоты.

Раствор метилового эфира 3-циклобутил-2-[4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропионовой кислоты (15 г, 36,0 ммоль) в EtOH (150 мл) гидрировали при 50 psi и 25°C в течение 16 часов в присутствии катализатора Pd-C (10%, 1,5 г). На следующий день катализатор отфильтровывали, и растворитель выпаривали, получая сырой продукт (12,3 г, 88%) в форме желтого масла, которое использовали без очистки для следующей стадии.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 6,79-6,73 (м, 2H), 6,66 (д,J=8,0 Гц, 1H), 4,36 (кв.,J=8,3 Гц, 2H), 3,80 (ушир.с, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,35 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,20-1,86 (м, 4H), 1,85-1,70 (м, 3H), 1,67-1,51 (м, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 174,7, 146,7, 135,7, 129,1, 123,3 (д,1JCF = 277,6 Гц), 122,7, 115,4, 112,2, 66,4 (кв.,1JCF = 35,4 Гц), 51,9, 48,9, 40,8, 34,0, 28,3, 28,1, 18,5.

Стадия 6

метиловый эфир 2-[4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3-циклобутилпропионовой кислоты

К раствору метилового эфира 2-[4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3-циклобутилпропионовой кислоты (12,3 г, 31,8 ммоль) в хлороформе (150 мл) добавляли N-бромсукцинимид (7 г, 39,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов и добавляли смесь воды и метиленхлорида (100 мл/100 мл). Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×50 мл), и органические фазы разделяли. Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4 и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на коротких колонках с силикагелем, элюируя смесью гептан-EtOAc (4:1), получая продукт (13,9 г, 94%) в форме желтоватого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,06 (д,J=1,1 Гц, 1H), 6,70 (д,J=1,2 Гц, 1H), 4,37 (кв.,J=8,0 Гц, 2H), 4,21 (ушир.с, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,31 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,20-1,89 (м, 4H), 1,81-1,75 (м, 3H), 1,67-1,51 (м, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 174,2, 144,6, 134,4, 128,9, 125,7, 123,0 (д,1JCF = 277,6 Гц), 110,9, 108,7, 66,5 (кв.,1JCF = 36,0 Гц), 52,0, 48,6, 40,7, 33,9, 28,3, 28,0, 18,5.

Стадия 7

метиловый эфир 2-[6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовой кислоты

К раствору метилового эфира 2-[4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3-циклобутилпропионовой кислоты (13,8 г, 29,6 ммоль) в DME (безводный, 100 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (6,8 г, 35,8 ммоль), CsF (11 г, 72,3 ммоль) и Pd(PPh3)4 (3,4 г, 2,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). На следующий день добавляли смесь воды и EtOAc (100 мл/100 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO4 и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на коротких колонках с силикагелем при помощи смеси гептан-EtOAc (4:1), получая продукт (14,7 г, 94%) в форме желтоватого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,70 (д,J=8,2 Гц, 2H), 7,59 (д,J=8,0 Гц, 2H), 6,78 (дд,J=9,6, 1,4 Гц, 2H), 4,43 (кв.,J=8,0 Гц, 2H), 3,95 (ушир.с, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,39 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,25-2,07 (м, 2H), 2,03-1,91 (м, 2H), 1,88-1,75 (м, 3H), 1,69-1,52 (м, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 174,6, 144,8, 133,1, 129,2, 128,6, 126,3, 125,7 (кв.,3JCF = 3,6 Гц), 123,8, 123,3 (кв.,1JCF = 277,6 Гц), 111,4, 66,5 (кв.,1JCF = 35,4 Гц), 52,0, 49,0, 40,9, 34,1, 28,3, 28,1, 18,5.

Стадия 8

метиловый эфир 2-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовой кислоты

К раствору метилового эфира 2-[6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовой кислоты (14,7 г, 27,7 ммоль) в смеси MeCN и H2O (120 мл/120 мл) добавляли концентрированную HCl (25 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0-5°C и по каплям добавляли растворNaNO2 (2,9 г, 42,0 ммоль) в воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 40 минут и сразу добавляли CuCl(I) (27 г, 272,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение дополнительных 3 часов, и растворитель выпаривали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (200 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу высушивали надMgSO4 и упаривали, получая продукт (14,5 г, 95%) в форме желтого масла.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,70 (д,J=8,2 Гц, 2H), 7,53 (д,J=8,0 Гц, 2H), 6,98 (дд,J=6,1, 1,6 Гц, 2H), 4,47 (кв.,J=8,0 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,48 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,20-2,10 (м, 2H), 2,03-1,75 (м, 5H), 1,70-1,52 (м, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 173,6, 153,5, 142,2, 141,0, 138,9, 129,7, 125,0 (кв.,3JCF = 3,6 Гц), 124,8, 124,0 (кв.,1JCF = 271,6 Гц), 126,6 (кв.,1JCF = 278,8 Гц), 121,4, 114,0, 67,3 (кв.,1JCF = 35,4 Гц), 52,2, 49,3, 40,8, 34,0, 28,3, 28,0, 18,5.

Стадия 9

2-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовая кислота

К раствору метилового эфира 2-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовой кислоты (8,0 г, 14,5 ммоль) в смеси EtOH (100 мл) и H2O (15 мл) добавляли гидроксид калия (10 г, 178,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и выпаривали растворитель. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 3-5, и смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4 и упаривали, получая 2-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовую кислоту в форме твердого вещества белого цвета (7,0 г, 90%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,70 (д,J=8,2 Гц, 2H), 7,53 (д,J=8,2 Гц, 2H), 6,98 (с, 2H), 4,47 (кв.,J=8,0 Гц, 2H), 3,49 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,27-2,13 (м, 2H), 2,06-1,73 (м, 5H), 1,71-1,52 (м, 2H).13C ЯМР (75 МГц,CDCl3/TMS): δ 179,1, 153,6, 142,1, 141,2, 138,0, 129,7, 125,0 (кв.,3JCF = 3,6 Гц), 124,9, 124,0 (кв.,1JCF = 262,5 Гц), 123,0 (кв.,1JCF = 277,6 Гц), 121,8, 114,3, 67,3 (кв.,1JCF = 36,0 Гц), 49,3, 40,3, 33,9, 28,3, 28,0, 18,5.

Пример 415: 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Стадия 1

2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(4-гидроксифенил)этилацетата (20 г, 0,076 моль) в 200 мл DCM добавляли MeOH (3,4 мл, 0,84 моль). Смесь нагревали с обратным холодильником, и за 10 минут медленно добавляли сульфурил хлорид (6,8 мл 0,846 моль), растворенный в DCM (50 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще 5 ч, после чего реакционную смесь лили на измельченный лед и экстрагировали DCM (x2). Объединенные органические слои промывали10% раствором NaHCO3 и водой. Органический слой высушивали надNa2SO4, фильтровали и упаривали под вакуумом, получая 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат с 60%-ным выходом (13,6 г).

Стадия 2

2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этилацетата (11 г, 51 ммоль) в 200 мл CCl4 медленно добавляли бром (8,22 г, 51 ммоль) в виде раствора в CCl4 (100 мл) при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 минут при 0°C. После этого реакционную смесь лили на измельченный лед и экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем 10%-ным раствором бисульфита натрия, высушивали надNa2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат (12,2 г) в форме твердого вещества белого цвета с 80%-ным выходом.1H ЯМР(CDCl3): 7,37 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 5,68 (ушир.с, 1H), 4,16 (кв., 2H), 3,48 (с, 2H), 1,29 (т, 3H).

Стадия 3

2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетата(2 г, 6,8 ммоль), карбоната калия (2,35 г, 17,0 ммоль) в сухом DMF (20 мл) при температуре окружающей среды медленно добавляли трифторэтилйодид (8,58 г, 4,0 мл, 40,8 ммоль), реакционную смесь медленно нагревали до 100°C, и нагревание продолжали в течение 4 ч. После этого реакционную смесь лили на воду и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали надNa2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc) дала 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат (0,750 г, 30%-ый выход).1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,43 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 4,4 (кв., 2H), 4,13 (кв., 2H), 3,55 (т, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,45 (м, 1H), 1,24 (т, 3H), 0,92 (д, 6H).

Стадия 4

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат

Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетата (0,750 г, 2,0 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,567 г, 3,0 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,231 г, 0,2 ммоль), фторида цезия (0,604 г, 4,0 ммоль) в DME (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C, после чего осадки удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем солевым раствором и высушивали надNa2SO4. Сырой остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат(0,525 г, 73,6%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

Стадия 5

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат

2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (1,0 г, 2,27 ммоль) растворяли в безводном DMF (80 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,109 г, 2,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, после чего циклопропилметилбромид (0,24 мл, 2,5 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C, после чего добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надNa2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая бесцветное масло, которое очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,68 г).

Стадия 6

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (0,68 г, 0,4 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (100 мг, 4,6 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (15 мл/15 мл/15 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту с 88%-ным выходом (0,4 г). 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,43 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 3,72 (т, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 0,71 (м, 1H), 0,46 (м, 2H), 0,02-0,19 (м, 2H).

Пример 1269: 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота

Стадия 1

1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат

2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (1,5 г, 3,4 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,163 г, 6,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и 1,3-дибромпропан (0,757 г, 3,7 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (400 мг).

Стадия 2

1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота

Смесь 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилата (400 мг, 0,83 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,2 г, 8,3 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту с 88%-ным выходом (0,21 г). 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 2,86 (м, 2H), 2,52 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 1,91 (м, 1H).

Пример 419: 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновая кислота

Стадия 1

1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат

2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,8 г, 1,81 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,109 г, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и 1,4-дибромбутан (0,432 г, 1,99 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C, после чего добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (400 мг) в форме вязкой жидкости.

Стадия 2

1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновая кислота

Смесь 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилата (100 мг, 0,21 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (96 мг, 2,1 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (5 мл/5 мл/5 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновую кислоту (0,05 г). 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 2,68 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,78 (м, 4H).

Пример 3202: 4-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота

Стадия 1

4-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-этилкарбоксилат

2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,4 г, 3,4 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,163 г, 6,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и 1-йод-2-(2-йодэтокси)этан (1,2 г, 3,7 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 4-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-этилкарбоксилат (400 мг).

Стадия 2

4-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота

Смесь 4-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-этилкарбоксилата (400 мг, 0,78 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,188 г, 7,8 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (5 мл/5 мл/5 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 4-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновую кислоту (100 мг).1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 3,61 (т, 2H), 2,53 (дд, 2H), 1,99 (м, 2H).

Пример 3203: 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогексанкарбоновая кислота

Стадия 1

1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогексанэтилкарбоксилат

2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,5 г, 1,13 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,113 г, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и 3,3-диметил-1,5-дибромпентан (0,322 г, 1,25 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогексанэтилкарбоксилат (230 мг).

Стадия 2

1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогексанкарбоновая кислота

Смесь 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогексанэтилкарбоксилата (200 мг, 0,37 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (88 мг, 3,7 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (5 мл/5 мл/5 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогексанкарбоновую кислоту с 67%-ным выходом (150 мг).1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 2,48 (дд, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,41 (м, 4H), 0,98 (с, 3H), 0,91 (с, 3H).

Пример 1270: 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклогексанкарбоновая кислота

Стадия 1

1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклогексанэтилкарбоксилат

2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,5 г, 1,13 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,113 г, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и 1,5-дибромпентан (0,19 г, 1,24 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-циклогексанэтилкарбоксилат (0,37 г) в форме вязкой жидкости.

Стадия 2

1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклогексанкарбоновая кислота

Смесь 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-циклогексанэтилкарбоксилата (0,37 г, 0,72 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,174 г, 7,28 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-циклогексанкарбоновую кислоту (0,25 г) в форме твердого вещества белого цвета.1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 2,48 (дд, 2H), 1,52-1,81 (м, 6H), 1,33 (м, 2H).

Пример 1271: 5-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-спиро[2,3]гексан-5-карбоновая кислота

Стадия 1

5-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-спиро[2,3]гексан-5-этилкарбоксилат

2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,6 г, 1,36 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,136 г, 3,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и 1,1-бис(бромметил)циклопропан (0,482 г, 1,4 ммоль, в отношении получения см. J. Org. 1993 Chem, 58, 4122-26) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 5-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-спиро[2,3]гексан-5-этилкарбоксилат (150 мг) в форме твердого вещества с низкой температурой плавления.

Стадия 2

5-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-спиро[2,3]гексан-5-карбоновая кислота

Смесь 5-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-спиро[2,3]гексан-5-этилкарбоксилата (0,5 г, 0,9 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,415 г, 9,88 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 5-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-спиро[2,3]гексан-5-карбоновую кислоту (0,29 г).1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 2,95 (д, 2H), 2,75 (д, 2H), 0,58 (т, 2H), 0,48 (т, 2H).

Пример 1268: 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота

Стадия 1

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилэтилпропаноат

2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,6 г, 0,49 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,039 г, 1,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и циклобутилметил бромид (0,223 г, 1,49 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилэтилпропаноат (0,25 г) в форме бесцветной жидкости.

Стадия 2

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота

Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилэтилпропаноата (0,25 г, 0,49 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,206 г, 4,9 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановую кислоту (0,106 г) в форме твердого вещества белого цвета.1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 3,51 (т, 1H), 2,15-2,28 (м, 2H), 1,55-2,15 (м, 7H).

Пример 1272: 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота

Стадия 1

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилэтилацетат

2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,8 г, 1,8 ммоль) растворяли в безводном DMF (40 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,052 г, 2,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и циклопентилбромид (0,298 г, 1,99 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилэтилацетат (0,4 мг) в форме вязкой жидкости.

Стадия 2

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота

Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилэтилацетата (400 мг, 0,78 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,330 г, 7,87 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусную кислоту (0,08 г).1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 12,5 (с, 1H), 7,84 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 4,22 (кв., 2H), 3,3,35 (д, 1H), 1,82 (м, 1H), 1,18-1,68 (м, 7H), 1,08 (м, 1H).

Пример 3204: 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-(4-фторфенил)пропановая кислота

Стадия 1

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-(4-фторфенил)этилпропаноат

2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,6 г, 1,36 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,039 г, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и циклопентилбромид (0,283 г, 1,49 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-(4-фторфенил)этилпропаноат (0,29 г) в форме бесцветной жидкости.

Стадия 2

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-(4-фторфенил)пропановая кислота

Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-(4-фторфенил)этилпропаноата (400 мг, 0,719 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,306 г, 7,29 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-(4-фторфенил)пропановую кислоту (0,1 г).1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,55-7,78 (м, 4H), 7,42 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,92-7,16 (м, 4H), 3,98 (кв., 2H), 3,84 (т, 1H), 3,41 (дд, 1H), 3,02 (дд, 1H).

Пример 1905: 2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Стадия 1

2-(циклопропилметокси)-4-фтор-1-нитробензол

Циклопропилметанол (15 г, 207 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии NaH (60% в минеральном масле, 8,37 г) в 200 мл THF в течение 15 минут при 0°C в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям раствор 2,4-дифтор-1-нитробензол (30 г, 187 ммоль) в 200 мл THF. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем лили на воду со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали надMgSO4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 22,0 г 2-(циклопропилметокси)-4-фтор-1-нитробензола в форме оранжевого масла (86%).

Стадия 2

2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)диэтилмалонат

Диэтилмалонат (9,8 г, 1,1 экв.) добавляли за 15 минут при 0°C под азотом к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 2,09 г) в DMF (88 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Раствор 2-циклопропилметокси-4-фтор-1-нитробензол (10 г, 1 экв.) в DMF (88 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, вливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивали (MgSO4) и фильтровали. Выпаривание летучих компонентов при пониженном давлении дало 10,0 г сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)диэтилмалоната (7,0 г).1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 0,4 (м, 2H), 0,71 (м, 2H), 1,3 (м, 1H), 1,3 (т, 6H), 3,96 (д, 2H), 4,25 (кв., 4H), 4,5 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,81 (д, 2H).

Стадия 3

2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)уксусная кислота

2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)диэтилмалонат (10 г) растворяли в 100 мл этанола и охлаждали до 0°C, к реакционной смеси приблизительно за 15 минут медленно добавляли раствор (4 экв.) NaOH. Реакционную смесь мягко нагревали до 60°C в течение 5 часов. Развитие реакции проверяли анализом TLC. После полного преобразования исходного материала растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли вH2O, подкисляли с использованием 6н. HCl до рН 2. Отфильтрованный твердый материал промывали водой, высушивали при пониженном давлении, получая 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)уксусную кислоту (6,5 г) в форме твердого вещества желтого цвета.1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 0,36 (м, 2H), 0,58 (м, 2H), 1,28 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 4,01 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,81 (д, 1H).

Стадия 4

2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат

2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)уксусную кислоту (40 г, 143 ммоль) растворяли в 20%-ном растворе (200 мл) EtOH-HCl и нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, чтобы преобразовать исходный материал в сложный эфир. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенные органические экстракты промывали водой, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали перекристаллизацией, получая 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат (38 г) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.

Стадия 5

2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетата (10 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН)2 (2 г), и смесь восстанавливали в атмосфереH2 в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через Целит™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (7,5 г) в форме вязкой жидкости.1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 0,38 (м, 2H), 0,61 (м, 2H), 1,23 (м, 1H), 1,23 (т, 3H), 3,51 (с, 2H), 3,80 (д, 2H), 4,16 (кв., 2H), 6,72 (м, 3H).

Стадия 6

2-(4-амино-3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)этилацетата (1,2 г, 4,0 ммоль) в сухомCCl4 (60 мл) при 0°C добавляли NCS (0,427 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенные органические слои высушивали надNa2SO4, фильтровали, и летучие компоненты удалялив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (920 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 7

2-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-йодфенил)этилацетат

2-(4-Амино-3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (2,5 г, 10,0 ммоль) растворяли в смеси EtOH/H2O/H2SO4 (96%) 200 мл/400 мл/10 мл при 0°C. РастворNaNO2 (3,2 г, 1,16 экв.) в воде (40 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор KI (30 г, 30,1 ммоль) в воде (80 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2,5 часов, после чего летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (2×50 мл), водой (300 мл) и солевым раствором (300 мл). Органический раствор высушивали надNa2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-йодфенил)этилацетат в форме желтого масла (8,7 г).

Стадия 8

2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат

Смесь 2-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-йодфенил)этилацетата (5,1 г, 14 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (3,36 г, 17 ммоль), CsF (0,28 г, 1,84 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,410 г, 0,4 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 75 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (4,6 г) в форме желтого масла.1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 0,41 (м, 2H), 0,62 (м, 2H), 1,22 (т, 3H), 1,23 (м, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,89 (д, 2H), 4,17 (кв., 2H), 6,96 (м, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,64 (м, 4H).

Стадия 9

2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

2-(2-Хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (1,1 г, 2,4 ммоль) растворяли в 10 мл безводного DMF и при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в масле, 0,9 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и циклопропилметилбромид (1,25 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч при 0°C, после чего добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4, фильтровали, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая 0,85 г бесцветного масла. Масло растворяли в 10 мл смеси EtOH/H2O (9:1, об./об.) и добавляли (1,0 г) LiOH. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4 и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (0,42 г) в форме твердого вещества белого цвета, L-21-1 (56%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3): δ 7,65 (д, 2H), 7,38 (д, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,75 (д, 2H), 3,62 (т, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,08 (м, 1H), 0,84 (м, 1H), 0,44 (м, 4H), 0,16 (м, 4H).

Пример 1908

1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-циклобутанкарбоновая кислота

2-(2-Хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (0,5 г) растворяли в 10 мл безводного DMF и при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в масле, 0,13 г, ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и 1,3-дибромпропан (1,5 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и после этого добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 240 мг бесцветного масла. Масло растворяли в 10 мл смеси EtOH/H2O (9:1, об./об.) и добавляли 0,42 г LiOH. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищалихроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1), получая 1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-циклобутанкарбоновую кислоту (0,210 г) в форме твердого вещества белого цвета (выход 52%).1H ЯМР (300 МГц,CDCl3): δ 7,68 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,06 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 3,78 (д, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,03 (м, 1H), 0,46 (м, 2H), 0,18 (м, 2H).

Пример 1909

1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанкарбоновая кислота

2-(2-Хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (0,5 г) растворяли в 10 мл безводного DMF и добавляли при 0°C NaH (60 вес.% в масле, 0,13 г, ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и 1,4-дибромбутан (0,24 г) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и добавляли насыщенный раствор NH4Cl (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 380 мг бесцветного масла. Масло растворяли в 10 мл смеси EtOH/H2O (9:1, об./об.) и добавляли 1,0 г LiOH. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-циклопентанкарбоновую кислоту (0,210 г) в форме твердого вещества белого цвета (60%).1H ЯМР (500 МГц,CDCl3): δ 7,68 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 3,78 (д, 2H), 2,66 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,79 (м, 4H), 1,03 (м, 1H), 0,46 (д, 2H), 0,18 (д, 2H).

Пример 2491: 2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Стадия 1

3-циклопропил-2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилпропаноат

2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат (5 г, 17,9 ммоль) растворяли в безводном DMF (50 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в масле, 0,475 г, 19,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и циклопропилметилбромид (2,67 г, 19,7 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-циклопропил-2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилпропаноат (4 г) в форме бесцветного масла.

Стадия 2

2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат

К перемешиваемому раствору 3-циклопропил-2-(3 (циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилпропаноата (4,0 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН)2 (2 г), и смесь восстанавливали в атмосфереH2 в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (3,5 г) в форме вязкой жидкости.

Стадия 3

2-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат

К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (3,0 г, 9,8 ммоль) в сухомCHCl3 (50 мл) добавляли при 0°C NBS (1,4 г, 7,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (1,5 г) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 4

2-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат

Смесь 2-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (2,8 г, 7,2 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (2,05 г, 18,8 ммоль), CsF (2,19 г, 14,5 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,837 г, 0,72 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 75 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (2,5 г) в форме желтого масла.

Стадия 5

2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат

2-(6-Амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (1 г, 2,2 ммоль) растворяли в смеси MeCN/H2O/HCl 30 мл/30 мл/2 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,200 г, 2,9 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (1,1 г, 11,1 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 2,0 часов, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл), высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая сырое черное масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (1,1 г) в форме желтого масла.

Стадия 6

2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

2-(6-Хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропаноат (80 мг) растворяли в 10 мл MeOH/THF/H2O (10 мл/10 мл/5 мл) и добавляли LiOH (57 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (45 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H-ЯМР (500 МГц,CDCl3): 7,71 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 3,97 (д, 2H), 3,64 (т, 1H), 2,55 (м, 2H), 1,96 (м, 1H), 1,08 (м, 1H), 0,84 (м, 1H), 0,44 (м, 4H), 0,16 (м, 4H).

Пример 2494: 1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота

Стадия 1

1-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)циклобутанэтилкарбоксилат

2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат (5 г, 17,9 ммоль) растворяли в безводном DMF (50 мл), NaH (60 вес.% в масле, 1,43 г, 35,9 ммоль) добавляли при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и 1,3-дибромпропан (1,91 мл, 17,9 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)циклобутанэтилкарбоксилат (2,8 г) в форме бесцветного масла.

Стадия 2

1-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)циклобутанэтилкарбоксилата (2,8 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН)2 (1,2 г), и реакционную смесь восстанавливали в атмосфереH2 в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (2,4 г) в форме вязкой жидкости.

Стадия 3

1-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (2,4 г, 8,3 ммоль) в сухомCHCl3 (50 мл) добавляли NBS (1,4 г, 7,8 ммоль) 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические экстракты высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 1-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (1,5 г) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 4

1-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат

Смесь 1-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (0,32 г, 0,86 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,246 г, 1,3 ммоль), CsF (0,262 г, 1,7 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,1 г, 0,08 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 25 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,290 г) в форме желтого масла.

Стадия 5

1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат

1-(6-Амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,280 г, 0,64 ммоль) растворяли в смеси MeCN/H2O/HCl 10 мл/10 мл/4 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,066 г, 0,96 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (0,32 г, 3,2 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 1 часа, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Раствор высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,110 г) в форме желтого масла.

Стадия 6

1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота

1-(6-Хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,1 г) растворяли в смеси MeOH/THF/H2O (10 мл/10 мл/5 мл) и добавлялии LiOH (70 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали надMgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (75 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H-ЯМР (500 МГц,CDCl3): 7,71 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 6,86 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,97 (д, 2H), 2,85 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,13 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,35 (т, 1H), 0,47 (м, 2H), 0,41 (м, 2H).

Пример 2495: 1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновая кислота

Стадия 1

1-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)циклопентанэтилкарбоксилат

2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат (0,5 г) растворяли в 10 мл безводного DMF и добавляли при 0°C NaH (60 вес.% в масле, 0,13 г, ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C и 1,4-дибромбутан (0,24 г, ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)циклопентанэтилкарбоксилат (380 мг) в форме бесцветного масла.

Стадия 2

1-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)циклопентанэтилкарбоксилата (10 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН)2 (2 г), и смесь восстанавливали в атмосфереH2 в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (7,5 г) в форме вязкой жидкости.

Стадия 3

1-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилата (1,2 г, 4,0 ммоль) в сухомCCl4 (60 мл) добавляли при 0°C NBS (0,427 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические экстракты высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 1-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (920 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 4

1-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат

Смесь 1-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (5,1 г, 14 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (3,36 г, 17 ммоль), CsF (0,28 г, 1,84 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,410 г, 0,4 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 75 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (4,6 г) в форме желтого масла.

Стадия 5

1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат

1-(6-Амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (1 г, 2,2 ммоль) растворяли в смеси MeCN/H2O/HCl 30 мл/30 мл/2 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,200 г, 2,9 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (1,1 г, 11,1 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 2,0 часов, и растворитель выпаривали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Раствор высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая сырое черное масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат в форме желтого масла (1,1 г).

Стадия 6

1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновая кислота

1-(6-Хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (80 мг) растворяли в 10 мл MeOH/THF/H2O (10 мл/10 мл/5 мл) и добавляли LiOH (57 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновую кислоту (45 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H-ЯМР (500 МГц,CDCl3): 7,68 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 3,97 (д, 2H), 2,64 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,77 (м, 4H), 1,21 (м, 1H), 0,45 (м, 2H), 0,18 (м, 2H).

Пример 2419: 2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Стадия 1

3-циклопропил-2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилпропаноат

2-(4-Нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат (2 г, 6,5 ммоль) растворяли в безводном DMF (50 мл), добавляли при 0°C NaH (60 вес.% в масле, 0,171 г, 7,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и циклопропилметилбромид (0,967 г, 7,16 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-циклопропил-2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилпропаноат (1,05 г) в форме бесцветного масла.

Стадия 2

2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат

К перемешиваемому раствору 3-циклопропил-2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилпропаноата (1,0 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН)2 (500 мг), и смесь восстанавливали в атмосфереH2 в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,9 г) в форме вязкой жидкости.

Стадия 3

2-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат

К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (0,9 г, 2,7 ммоль) в сухомCHCl3 (50 мл) добавляли при 0°C NBS (0,412 г, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (1,02 г) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 4

2-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат

Смесь 2-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (1,1, 3,3 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (1,26 г, 6,7 ммоль), CsF (1,26 г, 8,3 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,38 г, 0,33 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 50 мл EtOAc и 50 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,85 г, 82%-ый выход) в форме твердого вещества белого цвета.

Стадия 5

2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат

2-(6-Амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,85 г, 1,78 ммоль) растворяли в смеси MeCN/H2O/HCl 15 мл/15 мл/2 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,185 г, 2,68 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (1,8 г, 17,8 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Раствор высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,528 г) в форме желтого масла.

Стадия 6

2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

2-(6-Хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (500 мг, 1,01 ммоль) растворяли в 20 мл MeOH/THF/H2O (10 мл/10 мл/5 мл) и добавляли LiOH (57 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-циклопропилпропановую кислоту (250 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H-ЯМР (500 МГц,CDCl3): 7,72 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 7,02 (д, 2H), 4,44 (кв., 2H), 3,72 (т, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,79 (м, 1H), 1,08 (м, 1H), 0,66 (м, 1H), 0,44 (м, 2H), 0,16 (м, 2H).

Пример 2422: 1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат

Стадия 1

1-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат

2-(4-Нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат (3 г, 9,7 ммоль) растворяли в безводном DMF (50 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в масле, 0,514 г, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часов при 25°C, и 1,3-дибромпропан (1,03 мл, 9,7 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (900 мг) в форме бесцветного масла.

Стадия 2

1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (900 мг) в сухом MeOH (50 мл) добавляли Pd(ОН)2 (400 мг), и смесь восстанавливали в атмосфереH2 в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH, объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (800 мг) в форме вязкой жидкости.

Стадия 3

1-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (2,4 г, 8,3 ммоль) в сухомCHCl3 (50 мл) добавляли при 0°C NBS (1,4 г, 7,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 1-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (1,5 г) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 4

1-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат

Смесь 1-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (0,32 г, 0,86 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,246 г, 1,3 ммоль), CsF (0,262 г, 1,7 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,1 г, 0,08 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 25 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,290 г) в форме желтого масла.

Стадия 5

1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат

1-(6-Амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,280 г, 0,64 ммоль) растворяли в смеси MeCN/H2O/HCl 10 мл/10 мл/4 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,066 г, 0,96 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (0,32 г, 3,2 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 1 часа, и растворитель выпаривали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Раствор высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали, получая масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат в форме желтого масла (0,110 г).

Стадия 6

1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота

1-(6-Хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,1 г) растворяли в MeOH/THF/H2O (10 мл/10 мл/5 мл) и добавляли LiOH (70 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (75 мг) продукта в форме твердого вещества белого цвета.1H-ЯМР (500 МГц,CDCl3): 7,74 (д, 2H), 7,53 (д, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,43 (кв., 2H), 2,88 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,15 (м, 1H), 1,93 (м, 1H).

Пример 2423: 1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновая кислота

Стадия 1

1-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат

2-(4-Нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат (0,5 г, ммоль) растворяли в 10 мл безводного DMF и добавляли при 0°C NaH (60 вес.% в масле, 0,13 г, ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и 1,4-дибромбутан (0,24 г, ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (380 мг) в форме бесцветного масла.

Стадия 2

1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилата (10 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН)2 (2 г) и восстанавливали в атмосфереH2 в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (7,5 г) в форме вязкой жидкости.

Стадия 3

1-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилата (1,2 г, 4,0 ммоль) в сухомCCl4 (60 мл) добавляли при 0°C NBS (0,427 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 1-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (920 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 4

1-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат

Смесь 1-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилата (5,1 г, 14 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (3,36 г, 17 ммоль), CsF (0,28 г, 1,84 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,410 г, 0,4 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 75 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (4,6 г) в форме желтого масла.

Стадия 5

1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат

1-(6-Амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (1 г, 2,2 ммоль) растворяли в смеси MeCN/H2O/HCl 30 мл/30 мл/2 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,200 г, 2,9 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (1,1 г, 11,1 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 2,0 часов, и растворитель выпаривали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Раствор высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (1,1 г) в форме желтого масла.

Стадия 6

1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновая кислота

1-(6-Хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (80 мг) растворяли в 10 мл MeOH/THF/H2O (10 мл/10 мл/5 мл) и добавляли LiOH (57 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновую кислоту (45 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H-ЯМР (500 МГц,CDCl3): 7,74 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 7,08 (с, 1H), 4,44 (кв., 2H), 2,66 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,78 (м, 4H).

Пример 2418: 2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

4-метил-2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилпентаноат

2-(4-Нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат (4 г, 16,2 ммоль) растворяли в безводном DMF (50 мл) и добавляли при 0°C NaH (60 вес.% в масле, 0,846 г, 21,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и изобутилбромид (2,12 мл, 19,5 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный растворNH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-метил-2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилпентаноат (1,5 г) в форме бесцветного масла.

Стадия 2

2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 4-метил-2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилпентаноата (1,5 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН)2 (500 мг), и смесь восстанавливали в атмосфереH2 в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (1,2 г) в форме вязкой жидкости.

Стадия 3

2-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,750 г, 2,2 ммоль) в сухомCHCl3 (100 мл) при 0°C добавляли NBS (0,320 г, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (700 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 4

2-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

Смесь 2-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,70 г, 1,6 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,642 г, 3,39 ммоль), CsF (0,641 г, 4,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,196 г, 0,16 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 35 мл EtOAc и 35 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (650 мг) в форме бесцветной жидкости.

Стадия 5

2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

2-(6-Амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (640 мг, 1,3 ммоль) растворяли в смеси MeCN/H2O/HCl 15 мл/15 мл/1 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,138 г, 2,0 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (1,32 г, 13,4 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 часов, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Раствор высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (380 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 6

2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

2-(6-Хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (320 мг, 0,647 ммоль) растворяли в смеси MeOH/THF/H2O (10 мл/10 мл/5 мл), добавляли LiOH (163 мг, 3,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистку завершали перекристаллизацией в смеси гексан/простой эфир, получая 2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (220 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H-ЯМР (500 МГц,CDCl3): 7,74 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 7,01 (с, 2H), 4,44 (кв., 2H), 3,68 (т, 1H), 1,98 (м, 2H), 1,61 (м, 1H), 1,54 (м, 1H), 0,95 (д, 6H).

Пример 1277: 2-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Стадия 1

2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(4-гидроксифенил)этилацетата (25 г, 138 ммоль) в 375 мл DCM в течение 30 минут при 0°C медленно добавляли сульфурилхлорид (9,48 мл 118 ммоль). Простой диэтиловый эфир (19,6 мл) медленно добавляли к реакционной смеси при 0°C, и перемешивание продолжали в течение 30 минут при 0°C. Реакционную смесь медленно нагревали до 15°C в течение 1 ч. После завершения реакции смесь лили на измельченный лед и экстрагировали DCM (x2). Объединенные органические слои промывали 10%-ным растворомNaHCO3, затем водой. Органический слой высушивали надNa2SO4, фильтровали и упаривали под вакуумом, получая 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат (15 г) в форме густого масла.

Стадия 2

2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этилацетата (15 г, 69 ммоль) вCCl4 (270 мл) медленно добавляли бром (11,1 г, 69 ммоль) (растворенный в 140 млCCl4) при -10°C в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа при -10°C. После завершения реакции смесь лили на измельченный лед и экстрагировали DCM (x2). Объединенные органические слои промывали насыщенным растворомNa2S2O3, водой, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое соединение очищали перекристаллизацией, используя гексан, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат (7 г, 7 г рекуперируемых исходных материалов) в форме твердого вещества белого цвета.

Стадия 3

2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетата(6,5 г, 22 ммоль) в DMF (100 мл) добавлялиK2CO3 (7,67 г, 55,6 ммоль). Трифторэтилйодид (13,16 мл, 133 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси при температуре окружающей среды. Смесь затем нагревали при 60°C в течение 4 ч. После завершения реакции смесь лили в воду и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали надNa2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырое соединение очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат (6,5 г) в форме твердого вещества белого цвета.

Стадия 4

2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат

К суспензии NaH (0,327 г, 60% в парафиновом масле, 8,1 ммоль) в DMF (100 мл) при 0°C за 15 минут в атмосфере азота медленно добавляли смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетата(3,0 г, 6,8 ммоль) и циклопропилметилбромида (0,718 мл, 7,5 ммоль), растворенных в DMF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, после чего смесь лили на измельченный лед и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNa2SO4 и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (2,35 г) в форме густого сиропа.

Стадия 5

2-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат

Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (500 мг, 1,15 ммоль), 4-метилфенилбороновой кислоты (0,237 г, 1,74 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (375 мг) в форме густого масла.

Стадия 7

2-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Смесь 2-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (370 мг, 0,84 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (282 мг, 6,7 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10/ мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (200 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР(CDCl3): 7,21-7,42 (м, 6H), 3,87 (кв., 2H), 3,65 (т, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,93 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 0,66 (м, 1H), 0,42 (м, 2H), 0,12 (м, 1H), 0,1 (м, 1H).

Пример 1289: 2-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Стадия 1

2-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат

Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (500 мг, 1,15 ммоль), 4-этилфенилбороновой кислоты (225 мг, 1,74 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторид цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (400 мг) в форме густого масла.

Стадия 2

2-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Смесь 2-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (400 мг, 0,88 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (222 мг, 5,2 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (200 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР(CDCl3): 7,42 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,20 (с, 1H), 3,85 (кв., 2H), 3,66 (т, 1H), 2,73 (кв., 2H), 1,93 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,29 (т, 3H), 0,66 (м, 1H), 0,42 (м, 2H), 0,12 (м, 1H), 0,05 (м, 1H).

Пример 1313: 2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Стадия 1

2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат

Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (500 мг, 1,15 ммоль), 4-тиометилфенилбороновой кислоты (293 мг, 1,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (360 мг) в форме густого масла.

Стадия 2

2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Смесь 2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (350 мг, 0,74 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (186 мг, 4,44 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (310 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР(CDCl3): 7,46 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,22 (с, 1H), 3,93 (кв., 2H), 3,68 (т, 1H), 2,56 (с, 3H), 1,93 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,29 (т, 3H), 0,65 (м, 1H), 0,42 (м, 2H), 0,12 (м, 1H), 0,05 (м, 1H).

Пример 1325: 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Стадия 1

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат

Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (500 мг, 1,15 ммоль), 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты (310 мг, 1,65 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (260 мг) в форме густого масла.

Стадия 2

2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (260 мг, 0,50 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (186 мг, 4,44 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (180 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР(CDCl3): 7,56 (д, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,25 (м, 3H), 3,98 (кв., 2H), 3,68 (т, 1H), 2,56 (с, 3H), 1,913 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,29 (т, 3H), 0,62 (м, 1H), 0,41 (м, 2H), 0,12 (м, 1H), 0,05 (м, 1H).

Пример 1301: 2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Стадия 1

2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат

Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (500 мг, 1,15 ммоль), 4-изопропилфенилбороновой кислоты (225 мг, 1,74 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (400 мг) в форме густого масла.

Стадия 2

2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Смесь 2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (400 мг, 0,85 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (215 мг, 5,1 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (180 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР(CDCl3): 7,44 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,21 (с, 1H), 3,86 (кв., 2H), 3,67 (т, 1H), 2,98 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,28 (д, 6H), 0,66 (м, 1H), 0,43 (м, 2H), 0,12 (м, 1H), 0,05 (м, 1H).

Пример 1280: 1-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота

Стадия 1

1-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат

К суспензии NaH (0,65 г, 60% в парафиновом масле) в DMF (100 мл) при 0°C за 15 минут в атмосфере азота медленно добавляли смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетата(3,0 г, 6,8 ммоль) и 1,3-дибромпропана (1,61 г, 8,0 ммоль), растворенных в DMF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, после чего реакционную смесь лили на измельченный лед и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNa2SO4 и концентрировалив вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (2,12 г) в форме густого сиропа.

Стадия 2

1-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат

Смесь 1-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (500 мг, 1,2 ммоль), 4-метилфенилбороновой кислоты (0,237 г, 1,68 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 1-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (325 мг) в форме густого масла.

Стадия 3

1-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота

Смесь 1-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилата (300 мг, 0,70 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (280 мг, 11,6 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (185 мг, 66%) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР(CDCl3): 7,42 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,18 (с, 1H), 3,87 (кв., 2H), 2,85 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,12 (м, 1H), 1,83 (м, 1H).

Стадия 4

1-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат

Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетата (500 мг, 1,2 ммоль), 4-этилфенилбороновой кислоты (225 мг, 1,74 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 1-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (360 мг) в форме густого масла.

Стадия 5

1-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота

Смесь 1-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилата (350 мг, 0,84 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (222 мг, 9,2 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая1-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (260 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,42 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,20 (с, 1H), 3,85 (кв., 2H), 2,82 (м, 2H), 2,71 (кв., 2H), 2,52 (м, 2H), 2,15 (м, 1H), 1,91 (м, 1H), 1,27 (т, 3H).

Пример 1316: 1-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота

Стадия 1

1-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат

Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетата (500 мг, 1,2 ммоль), 4-тиометилфенилбороновой кислоты (293 мг, 1,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 1-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (342 мг) в форме густого масла.

Стадия 2

1-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота

Смесь 1-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилата (325 мг, 0,70 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (186 мг, 4,44 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (265 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР(CDCl3): 7,46 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 3,93 (кв., 2H), 2,83 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,32 (м, 2H), 2,13 (м, 1H), 1,93 (м, 1H).

Пример 1304: 1-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота

Стадия 1

1-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат

Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетата (500 мг, 1,2 ммоль), 4-изопропилфенилбороновой кислоты (245 мг, 1,68 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 1-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (425 мг) в форме густого масла.

Стадия 2

1-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота

Смесь 1-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилата (400 мг, 0,88 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (215 мг, 5,1 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (289 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР(CDCl3): 7,44 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,21 (с, 1H), 3,86 (кв., 2H), 2,99 (м, 1H), 2,86 (м, 2H), 2,52 (м, 2H), 2,13 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,28 (д, 6H).

Пример 1833: 2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

Стадия 1

2-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат

К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (1,2 г, 4,0 ммоль) в сухомCCl4 (60 мл) при 0°C добавляли NCS (0,427 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,920 г) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 2

2-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат

2-(4-Амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,9 г, 2,6 ммоль) растворяли в смеси AcCN/H2O/HCl (96%) 25 мл/25 мл/1 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,277 г, 4,02 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор KI (4,5 г, 26,8 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (2×50 мл), водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Раствор высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 2-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (1,1 г, 90,9%) в форме желтого масла.

Стадия 3

2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат

Смесь 2-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (1,1 г, 2,4 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,928 г, 4,9 ммоль), CsF (0,926 г, 6,1 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,283 г, 0,245 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 40 мл EtOAc и 40 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,650 г) в форме желтого масла.

Стадия 4

2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановая кислота

2-(2-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,65 г, 1,31 ммоль) растворяли в 25 мл смеси MeOH/THF/H2O (10:10:5, об./об.), добавляли LiOH (0,252 г, 10,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надNa2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (DCM/MeOH, 95:5) дала 2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (0,585 г) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР (500 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,71 (д, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,23 (кв., 2H), 3,72 (т, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 0,81 (м, 1H), 0,52 (м, 2H), 0,15 (м, 2H).

Пример 1836: 1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанкарбоновая кислота

Стадия 1

1-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (2,0 г, 6,3 ммоль) в сухомCHCl3 (30 мл) при 0°C добавляли NCS (0,842 г, 6,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×100 мл), объединенные органические растворители высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,4 г) в форме густого сиропа.

Стадия 2

1-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат

1-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,45 г, 1,27 ммоль) растворяли в смеси AcCN/H2O/HCl (96%) 15 мл/10 мл/3,1 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,132 г, 1,91 ммоль) в воде (1 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор KI (2,11 г, 12,7 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (2×50 мл), водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Раствор высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 1-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,350 г) в форме желтого масла.

Стадия 3

1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанэтилкарбоксилат

Смесь 1-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (0,35, 7,35 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,277 г, 1,47 ммоль), CsF (0,277 г, 1,83 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,084 г, 0,36 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 20 мл EtOAc и 20 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,182 г) в форме бесцветного масла.

Стадия 4

1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанкарбоновая кислота

1-(2-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,2 г, 0,41 ммоль) растворяли в 25 мл смеси MeOH/THF/H2O (10:10:5, об./об.), добавляли LiOH (0,10 г, 4,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надNa2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (DCM/MeOH, 95:5) дала 1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (0,06 г) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР (500 МГц,CDCl3/TMS): δ 7,72 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,23 (кв., 2H), 3,92 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 2,19 (м, 1H), 1,97 (м, 1H).

Пример 1837: 1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанэтилкарбоксилат

Стадия 1

1-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилата (1,2 г, 3,6 ммоль) в сухомCHCl3 (60 мл) при 0°C добавляли NCS (0,411 г, 3,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×100 мл), объединенные органические растворители высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (0,860 г) в форме густого сиропа.

Стадия 2

1-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат

1-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (0,86 г, 2,3 ммоль) растворяли в смеси AcCN/H2O/HCl (96%) 10 мл/8 мл/2,1 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,243 г, 3,5 ммоль) в воде (1 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор KI (3,9 г, 23,5 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (2×50 мл), водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Раствор высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 1-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (0,580 г) в форме светло-желтого масла.

Стадия 3

1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанэтилкарбоксилат

Смесь 1-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилата (0,58, 1,2 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,56 г, 2,4 ммоль), CsF (0,46 г, 3,0 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,14 г, 0,12 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 25 мл EtOAc и 25 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (0,480 г) в форме бесцветного масла.

Стадия 4

1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанкарбоновая кислота

1-(2-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (0,32 г, 0,64 ммоль) растворяли в 25 мл MeOH/THF/H2O (10:10:5, об./об.), добавляли LiOH (0,163 г, 3,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надNa2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (DCM/MeOH, 95:5) дала 1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанкарбоновую кислоту (0,220 г, 73%) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,69 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,26 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 4,22 (кв., 2H), 3,71 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,81 (м, 4H).

Пример 1832: 2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,25 г, 0,75 ммоль) в сухомCHCl3 (20 мл) при 0°C добавляли NCS (0,08 г, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×100 мл), объединенные органические растворители высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (0,15 г) в форме густого сиропа.

Стадия 2

2-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат

2-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (0,7 г, 1,9 ммоль) растворяли в смеси AcCN/H2O/HCl (96%) 20 мл/20 мл/1,3 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,197 г, 2,8 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор KI (3,16 г, 19,0 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл), и объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (2×50 мл), водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Раствор высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 2-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (0,35 г) в форме светло-желтого масла.

Стадия 3

2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилэтилпентаноат

Смесь 2-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,5, 1,04 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,96 г, 2,09 ммоль), CsF (0,395 г, 2,6 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,121 г, 0,104 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 25 мл EtOAc и 25 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,265 г,) в форме бесцветного масла.

Стадия 4

2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота

2-(2-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,35 г, 0,733 ммоль) растворяли в 25 мл MeOH/THF/H2O (10:10:5, об./об.), добавляли LiOH (0,176 г, 7,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надNa2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (DCM/MeOH, 95:5) дала 2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилпентановую кислоту (0,085 г) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,69 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,20 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,23 (кв., 2H), 3,71 (т, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,73 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 0,98 (д, 6H).

Пример 1908: 1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанкарбоновая кислота

Стадия 1

2-(циклопропилметокси)-4-фтор-1-нитробензол

К перемешиваемой суспензии NaH (60% в минеральном масле, 8,37 г) в 200 мл THF за 15 минут при 0°C под азотом добавляли циклопропилметанол (15 г, 207 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Раствор 2,4-дифтор-1-нитробензол (30 г, 187 ммоль) в 200 мл THF добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем вливали в воду со льдом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали надMgSO4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 22,0 г продукта в форме оранжевого масла (86%).

Стадия 2

2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)диэтилмалонат

Диэтилмалонат (9,8 г, 1,1 экв.) добавляли за 15 минут при 0°C под азотом к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 2,09 г) в DMF (88 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Раствор 2-циклопропилметокси-4-фтор-1-нитробензол (10 г, 1 экв.) в DMF (88 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, вливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали (MgSO4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало 10,0 г сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), дало 7,0 г желаемого продукта (42%)

1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 0,4 (м, 2H), 0,71 (м, 2H), 1,3 (м, 1H), 1,3 (т, 6H), 3,96 (д, 2H), 4,25 (кв., 4H), 4,5 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,81 (д, 2H).

Стадия 3

2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат

i) 2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)диэтилмалонат (10 г) растворяли в 100 мл этанола и охлаждали до 0°C, к реакционной смеси приблизительно за 15 минут медленно добавляли раствор (4 экв.) NaOH. Реакционную смесь мягко нагревали до 60°C в течение 5 часов. Развитие реакции проверяли анализом TLC. После полного преобразования исходного материала растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток, растворенный вH2O, подкисляли с использованием 6н. HCl до рН 2. Твердый материал собирали фильтрацией, промывали водой, высушивали при пониженном давлении, получая 6,5 г (90%) 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)уксусной кислоты в форме твердого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 0,36 (м, 2H), 0,58 (м, 2H), 1,28 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 4,01 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,81 (д, 1H).

ii) 2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)уксусную кислоту (6,5 г) забирали в этанольный раствор HCl (50 мл, 25%) и нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, и проверяли TLC. Реакционную смесь концентрировалив вакууме досуха и растворяли в этилацетате. Смесь промывали растворомNaHCO3, высушивали надNaSO4 и концентрировалив вакууме, получая сырое твердое вещество желтого цвета, которое очищали перекристаллизацией, получая желаемый продукт (4,2 г).

1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 0,36 (м, 2H), 0,58 (м, 2H), 1,12 (т, 3H), 1,28 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 4,01 (д, 2H), 4,21 (кв., 2H), 7,02 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,81 (д, 1H).

Стадия 4

2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетата (10 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН)2 (2 г). Смесь гидрировали в атмосфереH2 в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 7,5 г желаемого продукта в форме масла.

1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 0,38 (м, 2H), 0,61 (м, 2H), 1,23 (м, 1H), 1,23 (т, 3H), 3,51 (с, 2H), 3,80 (д, 2H), 4,16 (кв., 2H), 6,72 (м, 3H).

Стадия 5

2-(4-амино-3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)этилацетата (1,2 г, 4,0 ммоль) в сухомCCl4 (60 мл) при 0°C добавляли NCS (0,427 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (920 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 6

2-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-йодфенил)этилацетат

2-(4-Амино-3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (2,5 г, 10,0 ммоль) растворяли в смеси AcCN/H2O/HCl (96%) 50 мл/50 мл/25 мл при 0°C. РастворNaNO2 (3,2 г, 1,16 экв.) в воде (40 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор KI (30 г, 30,1 ммоль) в воде (80 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2,5 часов, и растворитель выпаривали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (2×50 мл), водой (300 мл), затем солевым раствором (300 мл). Раствор высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировалив вакууме, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-йодфенил)этилацетат (1,2 г).

Стадия 7

2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат

Смесь 2-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-йодфенил)этилацетата (5,1 г, 12,9 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (3,66 г, 19 ммоль), CsF (3,9 г, 25,8 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,5 г, 1,3 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 75 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc), получая 2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (3,2 г) в форме желтого масла.

Стадия 8

1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанкарбоновая кислота

2-(2-Хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (0,5 г, 1,2 ммоль) растворяли в 10 мл безводного DMF, при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в масле, 0,058 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и 1,3-дибромпропан (1,5 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (320 мг) бесцветного масла. Масло растворяли в 10 мл смеси EtOH/H2O (9:1, об./об.) и добавляли 0,163 г LiOH. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (0,210 г) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР (300 МГц,CDCl3): δ 7,68 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,06 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 3,78 (д, 2H), 2,86 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,03 (м, 1H), 0,46 (м, 2H), 0,18 (м, 2H).

Пример 1909: 1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанкарбоновая кислота

1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанкарбоновая кислота

2-(2-Хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (0,5 г,) растворяли в 10 мл безводного DMF и при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в масле, 0,058 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и 1,4-дибромбутан (0,24 г) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (320 мг, 0,64 ммоль) бесцветного масла. Масло растворяли в 10 мл EtOH/H2O (9:1, об./об.) и добавляли LiOH (0,163 г, 3,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очисткой хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) получали 1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанкарбоновую кислоту (220 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H ЯМР (500 МГц,CDCl3): δ 7,68 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 3,78 (д, 2H), 2,66 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,79 (м, 4H), 1,03 (м, 1H), 0,46 (д, 2H), 0,18 (д, 2H).

Пример 2418: 2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноат

2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат (2,2 г, 7,8 ммоль) растворяли в 20 мл безводного DMF и добавляли при 0°C NaH (60 вес.% в масле, 0,189 г, 7,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и изобутил бромид (1,08 г, 7,8 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноат (2,06 г) в форме бесцветного масла.

Стадия 2

2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноата (2,0 г, 5,9 ммоль) в сухом MeOH (50 мл) добавляли Pd(ОН)2 (1,1 г). Смесь восстанавливали в атмосфереH2 в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (1,69 г) в форме вязкой жидкости.

Стадия 3

2-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (1,65 г, 5,4 ммоль) в сухомCCl4 (60 мл) при 0°C добавляли NBS (0,96 г, 5,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (1,5 г) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 4

2-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

Смесь 2-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (1,5 г, 3,9 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (1,1 г, 5,8 ммоль), CsF (1,47 г, 7,8 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,45 г, 0,39 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 75 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (1,2 г) в форме желтого масла.

Стадия 5

2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

2-(6-Амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,2 г, 0,44 ммоль) растворяли в смеси AcCN/H2O/HCl 10 мл/10 мл/1 мл при 0°C. РастворNaNO2 (0,039 г, 0,53 ммоль) в воде (1 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (0,22 г, 2,2 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 40°C в течение 2,0 часов, и растворитель выпаривали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (30 мл), затем солевым раствором (20 мл). Раствор высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировалив вакууме, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,12 г) в форме густого масла.

Стадия 6

2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

2-(6-Хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (120 мг, 0,255 ммоль) растворяли в 10 мл смеси MeOH/THF/H2O (10 мл/10 мл/5 мл) и добавляли LiOH (30 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (DCM:MeOH 9:1) дала 2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (89 мг) в форме твердого вещества белого цвета.1H-ЯМР (500 МГц,CDCl3): 7,68 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 6,92 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,96 (д, 2H), 3,64 (т, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,32 (м, 1H), 0,91 (д, 6H), 0,64 (м, 2H), 0,42 (м, 2H).

Пример 3205: 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метоксибутановая кислота

Стадия 1

2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетата (12 г, 40,816 ммоль) в ДМСО (80 мл) при температуре окружающей среды под инертной атмосферой добавляли K2CO3 (14,08 г, 102,020 ммоль) и циклопропилметилбромид (5 мл, 4,880 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили водой, и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×75 мл), солевым раствором и высушивали надNa2SO4. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (10 г) в форме твердого вещества желтого цвета.

Стадия 2

2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метоксиэтилбутаноат

К перемешиваемому раствору NaH (0,3 г, 12,5 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C добавляли 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (2,0 г, 5,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (0,87 г, 6,25 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), подкисляли с помощью 1 н. HCl (pH=5) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×25 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNa2SO4. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метоксиэтилбутаноат (560 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

Стадия 3

2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метоксиэтилбутаноат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метоксиэтилбутаноата (2,3 г, 5,660 ммоль) в смеси DMF (50 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфереN2 добавляли Cs2CO3 (6,4 г, 19,815 ммоль), Pd(TPP)4 (1,3 г, 1,120 ммоль) и 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (1,29 г, 6,780 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) отфильтровывали катализатор, и слой целита промывали EtOAc и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNa2SO4. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метоксиэтилбутаноат (1,2 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

Стадия 4

2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метоксибутановая кислота

К перемешиваемому раствору 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метоксиэтилбутаноата (0,3 г, 0,638 ммоль) в смеси THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH(H2O (53 мг, 12,030 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала, по результатам TLC, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метоксибутановую кислоту (100 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.1H ЯМР (500 МГц)(CDCl3): δ м.д. 7,68 (м, 4H), 7,40 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 3,80 (т, 1H), 3,41 (д, 2H), 3,25 (м, 5H), 2,39 (м, 1H), 1,99 (м, 1H), 0,95 (м, 1H), 0,4 (д, 2H), 0,0 (м, 2H).

Пример 3206: 2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору NaH (0,76 г, 15,82 ммоль) в DMF (50 мл) при 0°C добавляли 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)-4-метилпентановую кислоту (5,0 г, 14,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли изобутилбромид (2,93 г, 21,57 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) разбавляли водой (40 мл), подкисляли с использованием 1 н. HCl (pH=5) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNa2SO4. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (5,0 г) в форме жидкости.

Стадия 2

2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,5 г, 1,239 ммоль) в смеси DMF (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфереN2 добавляли Cs2CO3 (1,4 г, 4,325 ммоль), Pd(TPP)4 (286 мг, 2,475 ммоль) и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазол (355 мг, 1,363 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) твердые частицы удалялифильтрацией через слой Целита™, промывая EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (100 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

Стадия 3

2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота

К перемешиваемому раствору 2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,1 г, 0,218 ммоль) в смеси THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH·H2O (45 мг, 1,090 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала по результатам проверки TLC реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводнымNa2SO4, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановую кислоту (39 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.1H ЯМР (500 МГц)(CDCl3): δ (м.д.) 9,05 (с, 1H), 8,2 (м, 2H), 7,73 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 3,63 (т, 1H), 3,40 (д, 2H), 1,99 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 0,93 (м, 7H), 0,38 (д, 2H), -0,5 (д, 2H).

Пример 514: 2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,5 г, 1,240 ммоль) в смеси DMF (20 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфереN2 добавляли Cs2CO3 (1,4 г, 4,342 ммоль), Pd(TPP)4 (286 мг, 2,480 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазол (355 мг, 1,364 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) твердые частицы удалялифильтрацией через слой Целита™, промывая EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (250 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота

К перемешиваемому раствору 2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,25 г, 0,565 ммоль) в смеси THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH·H2O (118,7 мг, 2,828 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала по результатам проверки TLC реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводнымNa2SO4, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановую кислоту (152 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.1H ЯМР (500 МГц)(CDCl3): δ (м.д.) 7,92 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 3,65 (т, 1H), 3,48 (д, 2H), 1,95 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,22 (м, 1H), 0,93 (д, 6H), 0,39 (д, 2H), 0,0 (м, 2H).

Пример 524: 2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,5 г, 1,239 ммоль) в смеси DMF (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфереN2 добавляли Cs2CO3 (1,4 г, 4,325 ммоль), Pd(TPP)4 (286 мг, 2,475 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол (355 мг, 1,363 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC), твердые частицы удалялифильтрацией через слой Целита™, промывая EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNa2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (222 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

Стадия 2

2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота

К перемешиваемому раствору 2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,22 г, 0,479 ммоль) в смеси THF (5 мл), метанола (5 мл) и воды (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH·H2O (60,3 мг, 1,438 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала по результатам проверки TLC, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводнымNa2SO4 и концентрировалив вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановую кислоту (105 мг, 50,0%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.1H ЯМР (500 МГц)(CDCl3): δ (м.д.) 8,18 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 3,68 (т, 1H), 3,43 (д, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 0,98 (д, 6H), 0,88 (м, 1H), 0,38 (д, 2H), 0,0 (м, 2H).

Пример 3207: 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(3-бром-5-(хлорсульфонил)-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому 2-(3-бром-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноату (1,0 г, 3,174 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли хлорсульфоновую кислоту (2 мл, 28,571 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов при 80°C в атмосфереN2. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь гасили растворомNaHCO3 и экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×75 мл), солевым раствором и высушивали надNa2SO4, фильтровали и концентрировалив вакууме, получая 2-(3-бром-5-(хлорсульфонил)-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат (0,5 г) в форме жидкости.

Стадия 2

2-(3-бром-5-(N,N-диметилсульфамоил)-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-(хлорсульфонил)-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноата (0,73 г, 1,765 ммоль) в THF (20 мл) при температуре окружающей среды под инертной атмосферой добавляли раствор N,N-диметиламина (5,2 мл, 10,592 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×75 мл), солевым раствором и высушивали над Na2SO4. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-5-(N,N-диметилсульфамоил)-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат (0,6 г) в форме светло-желтой жидкости.

Стадия 3

2-(3-бром-4-(циклопропилметокси)-5-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-(N,N-диметилсульфамоил)-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноата (0,75 г, 1,77 ммоль) в ДМСО (25 мл) при температуре окружающей среды под инертной атмосферой добавляли K2CO3 (367 мг, 2,106 ммоль) и циклопропилметилбромид (0,2 мл, 2,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили водой и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×75 мл), солевым раствором и высушивали надNa2SO4. После фильтрации и упаривания сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-4-(циклопропилметокси)-5-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-4-метилэтилпентаноат (350 мг) в форме жидкости.

Стадия 4

2-(6-(циклопропилметокси)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-4-(циклопропилметокси)-5-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-4-метилпентаноата (0,5 г, 1,049 ммоль) в смеси DMF (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфереN2 добавляли Cs2CO3 (1,19 г, 3,670 ммоль), Pd(TPP)4 (243 мг, 0,209 ммоль) и 4-(трифторметил)фенилборнат (220 мг, 1,150 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) отфильтровывали катализатор, и слой целита промывали EtOAc и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNa2SO4. После фильтрации и концентрациив вакууме сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (100 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.1H ЯМР (500 МГц)(CDCl3): δ (м.д.) 7,83 (с, 1H), 7,72 (м, 4H), 7,51 (с, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,38 (д, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 2,01 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,51 (м, 1H), 0,91 (м, 7H), 0,40 (д, 2H), 0,00 (м, 2H).

Стадия 5

2-(6-(циклопропилметокси)-5-йод-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(5-амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (1,0 г, 2,227 ммоль) в смеси HCl:H2O (0,81 мл, 6,681 ммоль) добавлялиNaNO2 (0,180 г, 2,672 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при 0°C добавляли при 0°C под инертной атмосферой KI (3,69 г, 22,271 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×75 мл), солевым раствором и высушивали надNa2SO4. После фильтрации и концентрациив вакууме сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(6-(циклопропилметокси)-5-йод-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,93 г) в форме твердого вещества.

Пример 3210: 2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(6-(циклопропилметокси)-5-йод-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (0,25 г, 0,447 ммоль) в NMP (10 мл) при температуре окружающей среды под инертной атмосферой добавляли CuCN (50 мг, 0,536 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 200°C в течение 2 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×15 мл), солевым раствором и высушивали надNa2SO4. После фильтрации и упаривания сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,125 г) в форме твердого вещества.

Стадия 2

2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

К перемешиваемому раствору 2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (0,125 г, 0,272 ммоль) в смеси THF (5 мл), метанола (5 мл) и воды (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH·H2O (34 мг, 0,816 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала по результатам проверки TLC, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводнымNa2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (50 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.1H ЯМР (500 МГц)(CDCl3): δ (м.д.) 7,70 (м, 4H), 7,61 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 3,71 (т, 1H), 3,55 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,51 (м, 1H), 1,02 (м, 1H), 0,91 (д, 6H), 0,45 (м, 2H), 0,05 (м, 2H).

Пример 3208: 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(метилтио)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Стадия 1

2-(6-(циклопропилметокси)-5-(метилтио)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат

К перемешиваемому раствору 2-(5-амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (1,0 г, 2,604 ммоль) в смеси HCl:H2O (0,86 мл, 10,4 ммоль) и THF (10 мл) добавлялиNaNO2 (0,215 г, 3,92 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при 0°C добавляли NaSMe (368 мг, 0,260 ммоль) при 0°C под инертной атмосферой. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. После полного расхода исходного материала (TLC) реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×75 мл), солевым раствором и высушивали надNa2SO4. После фильтрации и концентрации в вакууме сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(метилтио)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,93 г) в форме твердого вещества.

Стадия 2

2-(6-(циклопропилметокси)-5-(метилтио)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

К перемешиваемому раствору 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(метилтио)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (80 мг, 0,166 ммоль) в смеси THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH(H2O (20 мг, 0,832 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала по результатам проверки TLC, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(метилтио)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (38 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.1H ЯМР (500 МГц)(CDCl3): δ (м.д.) 7,75 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 3,65 (т, 1H), 3,60 (д, 2H), 2,82 (с, 3H), 1,98 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,5 (м, 1H), 1,22 (м, 1H), 0,9 (д, 6H), 0,38 (д, 2H), 0,01 (д, 2H).

Пример 3209: 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-метилбутановая кислота

Стадия 1

2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-3-метилэтилбутаноат

К перемешиваемому раствору NaH (40 мг, 0,830 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (300 мг, 0,728 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К реакционной смеси при 0°C добавляли изопропилбромид (0,08 мл, 0,880 ммоль) и продолжали перемешивать при 0°C в течение 30 мин. После полного расхода исходного материала (TLC) реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), подкисляли с помощью 1 н. HCl (pH=5) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×15 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNa2SO4. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-3-метилэтилбутаноат (120 мг) в форме жидкости.

Стадия 2

2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-метилбутановая кислота

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-3-метилэтилбутаноата (0,12 г, 0,260 ммоль) в смеси THF (5 мл), метанола (5 мл) и воды (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH·H2O (75 мг, 1,320 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала, по результатам проверки TLC, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-метилэтилбутаноат (100 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.1H ЯМР (500 МГц)(CDCl3): δ (м.д.) 7,66 (м, 4H), 7,41 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 3,41 (д, 2H), 3,15 (д, 1H), 2,3 (м, 1H), 1,12 (д, 3H), 0,97 (м, 1H), 0,72 (д, 3H), 0,40 (д, 2H), 0,00 (д, 2H).

Пример 482: 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4,4-трифторбутановая кислота

Стадия 1

2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4,4-трифторэтилбутаноат

К перемешиваемому раствору NaH (64 мг, 0,13 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°C добавляли 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (500 мг, 0,12 ммоль) и 1,1,1-трифтор-2-йодэтан (0,304 мл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) разбавляли водой (20 мл), подкисляли с использованием 1 н. HCl (pH=5) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×15 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNa2SO4. После фильтрации и упаривания сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4,4-трифторэтилбутаноат (300 мг) в форме жидкости.

Стадия 2

2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4,4-трифторбутановая кислота

К перемешиваемому раствору 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4,4-трифторэтилбутаноата (0,1 г, 0,404 ммоль) в смеси THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH·H2O (85 мг, 2,024 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала по результатам проверки TLC, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл), объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и упаривали под вакуумом. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4,4-трифторбутановую кислоту (38 мг) в форме липкого сиропа.1H ЯМР (500 МГц)(CDCl3): δ (м.д.) 7,71 (м, 4H), 7,39 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,41 (д, 2H), 3,08 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 0,96 (м, 1H), 0,40 (д, 2H), 0,00 (м, 2H).

Следующие примеры могут также быть осуществлены с использованием процедур, аналогичных описанным выше, с заменой соответствующих реагентов на известные специалисту в данной области техники.

Пример 3211: 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Пример 3212: 2-(5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Пример 3213: 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-3'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Пример 3214: 2-(5-бром-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

Пример 3215: 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-метилпентановая кислота

Пример 3216: 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-фенилпропановая кислота

Пример 3217: 2-(3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота

Следующие примеры могут также быть осуществлены с использованием процедур, аналогичных описанным выше, с заменой соответствующих реагентов на известные специалисту в данной области техники.

Примеры 464, 474, 480, 481, 483, 485, 488, 489, 494, 504, 1292, 1334, 2490, 2708, 3211, 3212, 3213, 3214, 3215, 3216 и 3217

Экспериментальная фармакология

Измерение Aβ in vitro

Пептид Aβ протеолитически получали из большего интегрального мембранного амилоидного белка-предшественника (АРР). Продукция Aβ происходит в результате протеолитических расщеплений по его N- и C-концам в пределах β-АРР активностями β- и γ-секретазы, соответственно. Трансфицированные клетки, суперэкспрессирующие β-АРР или его эквиваленты, продуцирующие пептид Aβ, могут использоваться для мониторинга эффектов синтетических соединений на продукцию Aβ.

Для анализа эффектов соединений на концентрации различных продуктов расщепления γ-секретазной активности, пептидов Aβ, доступны различные способы, известные специалисту. Примеры таких способов, но не ограничиваясь ими, включают масс-спектрометрическую идентификацию, как описано Wang et al., 1996, J. Biol. Chem. 271:31894-31902, или детекцию с использованием специфических антител, например, методом ELISA.

Примеры таких тестов для измерения продукции Aβобщего, Aβ40 и Aβ42 методом ELISA включают, но не ограничены ими, описанные Vassar et al., 1999, Science 286:735-741. Подходящие наборы, содержащие необходимые антитела и реактивы для такого анализа, доступны, например, но не ограничиваясь ими, от Genetics Company, Wako, Covance и Innogenetics. Эти наборы по существу используются согласно рекомендациям изготовителей, подобно тесту, который описан Citron et al., (1997) Nature Medicine 3:67-72, и оригинальному тесту, описанному Seubert et al., (1992) Nature 359:325-327.

Скрининг осуществляли, используя линию клеток почки эмбриона человека HEK-293, суперэкспрессирующую трансген амилоидного белка-предшественника (АРР), выращиваемую в среде Pro-293a CDM (BioWhittaker). Клетки выращивали до приблизительно 70-80% слияния после добавления тестируемых соединений. Среды для выращивания отсасывали или удаляли, клетки промывали и заменяли 100 мкл соединения, соответственно разбавленного в бессывороточной среде. Планшеты затем инкубировали в течение 16-18 часов при 37°C.

Образцы кондиционированной среды удаляли для анализа/количественной оценки различных уровней пептида Aβ дифференциальным методом ELISA, как описано в сопутствующих инструкциях к наборам. Те исследованные соединения, которые не демонстрируют никакой явной токсичности или неспецифических ингибирующих свойств, исследовали далее в отношении их Aβ-ингибирующих эффектов, и они составляют базу для исследований в области лекарственной химии и для изучения эффекта соединений в различных экспериментальных условиях и конфигурациях.

Таблица 14 показывает репрезентативные данные in vitro (HEK 293) EC50 для соединений по изобретению, где:

А показывает, что соединение имеетEC50 для понижения Aβ42<1 мкМ;

B показывает, что соединение имеетEC50 для понижения Aβ42>1 мкМ, но <5 мкМ;

C показывает, что соединение имеетEC50 для понижения Aβ42>5 мкМ.

Таблица 14Пример #Активность264A414A415A419A464A474A480A481A482A483A

484A485A488A489A494A504A514A524A534A554A724A754B1055A1268A1269A1270A1271A1272A1277A1280A1289A1292A1301A1304A1313A1316A1325A1334A1832A1833A1836A1837A1904A1905A1908A

1909A1976A2418A2419A2422A2423A2490A2491A2494A2495A2708A2959A2995A3200A3201A3202B3203A3204A3205A3206A3207B3208A3209A3210A3211A3212A3213A3214A3215A3216A3217B

Таблица 15 показывает индивидуальные значенияEC50 для репрезентативных соединений по изобретению.

Таблица 15Пример #Название соединенияEC50 (Aβ42) HEK 293 (мкМ)4842-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота0,0695142-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота0,27429592-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-3-хлор-5-(2-циклопропилэтил)фенил)-4-метилпентановая кислота0,29829952-(4-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-3-хлор-5-(2-циклопропилэтил)фенил)-4-метилпентановая кислота0,22032102-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота0,275

Экспериментальные процедуры для Aбета1→42/1→x ELISA на основе первичной культуры коры крысы

Первичные неокортикальные культуры крыс получали рассечением неокортексов от 10-12 эмбрионов E17, отобранных от беременных крыс SD (Sprague Dawley) (Charles River Laboratories). После иссечения комбинированный объем гистологического препарата неокортекса дополняли до 5 мл средой для иссечения (DM; 1xHBSS (Invitrogen Corp., кат.№ 14185-052)/10 мМ HEPES (Invitrogen Corp., кат.№ 15630-080)/1 мМ пирувата натрия (Invitrogen Corp., кат.№ 11360-070)), дополненной 100 мкл трипсина (0,25%; Invitrogen Corp., кат.№ 15090-046) и 100 мкл дезоксирибонуклеазы I (сток-раствор 0,1% в DM, Roche Diagnostics Corp., кат.№ 0104159), и подвергали расщеплению путем инкубации при 37°C в течение 10 минут. Расщепленную ткань промывали один раз в среде для чашек Петри (PM; NeuroBasal (Invitrogen Corp., кат.№ 21103-049)/10% конской сыворотки (Sigma-Aldrich Co., кат.№ H1138)/0,5 мМ L-глутамина (Invitrogen Corp., кат.№ 25030-081)), затем повторно суспендировали в новом объеме 10 мл РМ для растирания. Растирание состоит из 18 циклов с 5-мл серологической пипеткой, сопровождаемых 18 циклами с полированной пламенем стеклянной пипеткой Пастера. Объем увеличивали до 50 мл с использованием РМ, содержимое затем пропускали через 70-мкм клеточное сито (BD Biosciences, кат.№ 352350) и переносили непосредственно во влажную ванну со льдом. Плотность клеток определяли количественно, используя гемацитометр, и разбавляли для обеспечения высевания в количестве 50000 клеток/лунка/100 мкл в предварительно покрытые PDL планшеты с 96 лунками (Corning, Inc., кат.№ 3665). Клетки инкубировали в течение 4-5 часов при 37°C/5%CO2, после чего весь объем заменяли питательной средой (FM; NeuroBasal/2% B-27 бессывороточной добавки (Invitrogen Corp., кат.№ 17504-044)/0,5 мМ L-глутамина/1% пенициллина-стрептомицина (Invitrogen Corp., кат.№ 15140-122)). Культуры подвергают двум обменам на 50% свежего FM после 3 дней in vitro (DIV3) и еще раз в DIV7.

Человеческие иммобилизованные антитела, распознающие С-концевой сайтAбета1→42, и крысиные иммобилизованные антитела, распознающие N-концевой сайтAбета1→x, разбавленные 1:300 в 0,05M карбонатно-бикарбонатном буфере (Sigma-Aldrich Co., C-3041), использовали, чтобы покрыть (100 мкл/лунка) плоскодонные F96 MicroWell™ (поверхность MaxiSorp™) планшеты (Nalge Nunc International, кат.№ 439454), и инкубировали в течение ночи при 4°C для возможного использования в тесте ELISA. Соединения для скрининга солюбилизировали в диметилсульфоксиде (ДМСО, Sigma-Aldrich Co., кат.№ 15493-8) и затем разбавляли в ДМСО в восьмиточечном формате доза-ответ. В планшетах с 96 лунками осуществляли разведения соединения доза-ответ (1000x желаемая конечная концентрация) в количестве 2 мкл/лунка, в двойном экземпляре (до 3 соединений/планшет), получая дочерний планшет. Кроме того, ДМСО и трет-бутиловый эфир N-[N-(3,5-дифторфенацетил)-L-аланил]-S-фенилглицина (DAPT), ингибитор гамма-секретазы (GSI), включали в качестве растворителя и позитивных контролей, соответственно. С помощью автоматической жидкостной пипетки соединение на дочернем планшете разбавляли 1:500 нагретым FM, и два культуральных планшета DIV8 выравнивали до 60 мкл/лунка и немедленно покрывали 60 мкл/лунка 2x разбавленным дочерним планшетом. Планшеты возвращали в термостат для инкубации при 37°C/5%CO2в течение 24 часов.

Каждый покрытый иммобилизованным антителом планшет ELISA подвергали промывке 4×250 мкл/лунка фосфатно-буферным солевым раствором с 0,05% Tween®-20 SigmaUltra (PBS-T; Fluka, кат.№ 79383/Sigma-Aldrich Co., кат.№ P7949). Планшеты ELISA затем покрывали 120 мкл/лунка PBS-T, дополненной 1%-ным разбавляющим/блокирующим раствором бычьего сывороточного альбумина (BSA; Kirkegaard & Perry Laboratories (KPL), Inc., кат.№ 50-61-01), и инкубировали при температуре окружающей среды на орбитальном встряхивателе минимум 2 часа.

Сток-растворы пептидаAбета1→42 и пептидаAбета1→40 крысы (American Peptide Co., кат.№ 62-0-84/62-0-86A) в ДМСО последовательно разбавляли 1:2 в FM, получая диапазон конечной концентрации 0-500 пг/мл, для высевания на соответствующие планшеты ELISA для определения соответствующей стандартной кривой, на основании которой могут быть вычислены концентрации специфических или полных пептидов Aбета в присутствии специфической концентрации лекарственного средства. Кондиционированную среду от двойных культуральных планшетов собирали и объединяли в один промежуточный 96-луночный круглодонный планшет, который инкубировали на влажном льду. Культуральные планшеты промывали один раз 120 мкл/лунка FM и немедленно пополняли 100 мкл/лунка FM, после чего возвращали в термостат на 10 минут. Жизнеспособность клеток оценивали, добавляя 20 мкл/лунка нагретого CellTiter 96® Aqueous One Solution (MTS/PES; Promega Corp., кат.№ G3581), и планшеты возвращали в термостат на 30-90 минут. Поглощение света планшетов при 492 нм считывали на спектрофотометре, и на основании этого вычисляли отношение поглощения обработанных соединением клеток к поглощению обработанных растворителем (ДМСО) контрольных клеток. Вычисление соответствующих значенийEC50 осуществляли согласно построению нелинейной кривой, используя программное обеспечение GraphPad Prism®.

Для каждого планшета ELISA создают соответствующий промежуточный планшет, содержащий 120 мкл/лунка титрованных растворов пептидаAбета1→42 или пептидаAбета1→40крысы, в двойном экземпляре, и планшет, содержащий 110-115 мкл/лунка собранной кондиционированной среды, половина которого предназначена дляELISA Aбета1→42, а другая половина - дляELISA Aбета1→х. Планшеты ELISA подвергают второй серии промывок 4×250 мкл/лунка PBS-T, после чего немедленно покрывают соответствующим промежуточным планшетом. Планшеты ELISA инкубируют на орбитальном встряхивателе в течение 16-18 часов при 4°C.

Раствор для детекции антител получают, разбавляя бета-амилоид 17-24 (4G8) биотинилированное моноклональное антитело (Covance, Inc, кат.№ SIG-39240-200) 1:1500 в PBS-T, дополненном 0,67% BSA. Планшеты ELISA подвергают промывке 4×250 мкл/лунка PBS-T и покрывают 100 мкл/лунка 4G8 разбавленным раствором для детекции антител. ПланшетыELISA Aбета1→42 инкубируют на орбитальном встряхивателе при температуре окружающей среды в течение 90 минут, планшеты ELISA Aбета1→x - в течение 60 минут.

Для того чтобы конъюгировать биотинилированное моноклональное 4G8 антитело, после промывки 4×250 мкл/лунка PBS-T, планшеты ELISA подвергают одночасовой инкубации в количестве 100 мкл/лунка с разбавлением 1:15000 конъюгата стрептавидин-HRP (Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc, кат.№ 016-030-0840) на орбитальном встряхивателе при температуре окружающей среды.

После последней промывки 4×250 мкл/лунка PBS-T планшеты ELISA покрывают 100 мкл/лунка раствором субстрата пероксидазы для микролунок SureBlue 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (TMB) (Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc., кат.№ 52-00-02), защищают от света и инкубируют в течение 20-45 минут при температуре окружающей среды. В момент достижения желаемого уровня проявления, добавляют 100 мкл/лунка стоп-раствора TMB (Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc., кат.№ 50-85-05), и планшет интенсивно встряхивают для подготовки к считыванию на спектрофотометре. Субстрат для микролунок SureBlue TMB проявляет глубокий синий цвет в присутствии меченного пероксидазой конъюгата и становится желтым при остановке путем подкисления, позволяя осуществить считывание поглощения планшета при 450 нм. На основании расчета стандартной кривой, кривые доза-ответ соединения, нормализованные к выполнению DAPT, выстраивают как % ДМСО, используя программное обеспечение GraphPad Prism®, и вычисляют соответствующие значенияEC50.

Измерение Aβ 42 in vivo

Соединения по изобретению могут использоваться для лечения AD у млекопитающего, такого как человек, или, альтернативно, на апробированной модели животных, такой как мышь, крыса или морская свинка. У млекопитающего может не быть диагностирована AD, или оно может не иметь генетической предрасположенности к AD, но может быть трансгенным, таким, в котором суперпродуцируется и возможно откладывается Aβ, подобно тому, как это происходит у человека. Дополнительно, нетрансгенные животные могут также использоваться для определения биохимической эффективности соединения с помощью подходящего теста.

Соединения могут вводиться в любой стандартной форме с использованием любого стандартного метода. Например, но не ограничиваясь этим, соединения могут быть в форме жидкости, таблеток или капсул, которые принимают перорально или вводят инъекцией. Соединения могут вводиться в любой дозе, которая является достаточной, чтобы значительно снизить, например, уровниAβобщего или более конкретноAβ42 в плазме крови, спинномозговой жидкости (CSF) или мозге.

Чтобы определить, уменьшило ли острое введение соединения уровниAβ42 in vivo, могут использоваться двух-трехмесячные трансгенные мыши Tg2576, экспрессирующиеAPP695, содержащий "шведский" вариант, или любая другая соответствующая апробированная трансгенная модель. Эти трансгенные мыши демонстрируют спонтанное прогрессивное накопление β-амилоида (Aβ) в мозге, в конечном счете, приводящее к амилоидным бляшкам в основании гиппокампа, гиппокампе и коре. Животные этого возраста имеют высокие уровни Aβ в мозге, но не имеют обнаружимых отложений Aβ. Мышей, обработанных соединением, исследуют и сравнивают с необработанными или обработанными носителем, и уровни растворимого Aβ42 и общего Aβ в мозге количественно определяют стандартными методиками, например, используя ELISA. Лечения могут быть острыми или подострыми, и периоды лечения могут варьировать от нескольких часов до нескольких дней или дольше и могут быть отрегулированы на основании биохимических результатов, как только динамика начала эффекта может быть установлена.

Показан типичный протокол измерения уровней Aβ или Aβ42 образцов in vivo, но он является только одним из многих вариантов, которые могут быть использованы для детекции уровней Aβ. Например, аликвоты соединений могут быть растворены в ДМСО (объем, равный 1/10 конечного объема состава), центрифугированы в вортексе и далее разбавлены (1:10) с использованием 10% (вес./об.) раствора гидроксипропил β циклодекстрина (HBC, Aldrich, Ref N° 33,260-7) в PBS, после чего их обрабатывают ультразвуком в течение 20 секунд.

Соединения могут вводиться в форме единственной пероральной дозы, которую вводят за три-четыре часа до умерщвления и последующего анализа, или, альтернативно, могут вводиться курсом в течение нескольких дней, и животных умерщвляют спустя три-четыре часа после введения последней дозы.

Мыши Tg2576 могут быть анестезированы смесью кетамин/ксилазин (80/16 мг/кг внутрибрюшинно). Когда достигнут глубокий уровень анестезии, голову мышей фиксируют в стереотаксической рамке. Кожу задней поверхности шеи отводят, и мышцы задней поверхности удаляют, чтобы обнажить мостомозжечковую цистерну. CSF собирают из мостомозжечковой цистерны с использованием микропипетки на 10 мл, следя за тем, чтобы не загрязнить CSF кровью. CSF немедленно разбавляют 1:10 в 1%-ном 3-[3-холамидопропил)диметил-аммонио]-1-пропан сульфонате (CHAPS) [вес на объем в фосфатном буферном солевом растворе (вес./об. в PBS)], содержащем ингибиторы протеазы (PI) (полный, коктейль ингибитора мини-протеазы в таблетках, Roche), быстро замораживают в жидком азоте и сохраняют при -80°C до использования в биохимическом анализе.

Кровь собирают через кардиальную пункцию, используя иглу калибра 25, соединенную со шприцем на 1 мл, и распределяют в пробирки microtainer на 0,6 мл, содержащие этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA). Кровь центрифугируют немедленно при 4°C в течение 5 минут при 1500×g. Полученную плазму разделяют на аликвоты в пробирки на 0,5 мл для микроцентрифуги, аликвоты быстро замораживают в жидком азоте и сохраняют при -80°C.

Мозг удаляют после удаления черепа и промывают PBS. Мозжечок/ствол удаляют, замораживают и сохраняют для анализа воздействия лекарственного средства; оставшуюся часть мозга разделяют на четыре части. Заднюю правую четверть, которая содержит кору и гиппокамп, взвешивают, замораживают в жидком азоте и сохраняют при -80°C до анализа ELISA. Оставшуюся мозговую ткань замораживают в жидком азоте и сохраняют при -80°C.

Для анализа общего Aβ или Aβ40 мозговую ткань гомогенизируют в объеме 24 мл/г в холодном 1%-ном CHAPS, содержащем ингибиторы протеазы, и полученные гомогенаты центрифугируют в течение 1 часа при 100000×g при 4°C. Супернатант удаляют и переносят в новую пробирку и далее разбавляют до 240 мл/г в CHAPS с ингибиторами протеазы.

Для анализаAβ42 мозговую ткань гомогенизируют в объеме 50 мл/г в холодном 1%-ном CHAPS, содержащем PI. Гомогенаты центрифугируют в течение 1 часа при 100000×g при 4°C. Супернатант удаляют и переносят в новую пробирку и далее разбавляют до конечного объема 66,7 мл/г в 1%-ном CHAPS с ингибиторами протеазы.

Для определения количества человеческого Aβ42 в растворимой фракции гомогенатов мозга могут использоваться коммерчески доступные наборы Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay (ELISA), (h Amyloid Aβ42 ELISA high sensitive, The Genetics Company, Цюрих, Швейцария, является только одним из многих примеров). ELISA осуществляют согласно протоколу изготовителя. Кратко, стандарт (разбавление синтетического Aβ1-42) и образцы получали в полипропиленовом планшете с 96 лунками без протеин-связывающей способности (Greiner bio-one, Frickenhausen, Германия). Стандартное разбавление с конечными концентрациями 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 и 15,6 пг/мл и образцы получали в типовом разбавителе, поставляемом с набором ELISA, до конечного объема 60 мкл. Образцы, стандарты и контроли (50 мкл) добавляли к полистирольному планшету с покрытием анти-Aβ (иммобилизованное антитело селективно распознает С-конец антигена) в дополнение к селективному конъюгату анти-Aβ-антитела (биотинилированное антитело для обнаружения) и инкубировали в течение ночи при 4°C, чтобы обеспечить формирование комплекса антитело-амилоид-антитело. На следующий день добавляли конъюгат стрептавидин-пероксидаза и 30 минут спустя добавляли смесь TMB/пероксид, приводя к преобразованию субстрата в цветной продукт. Эту реакцию останавливали добавлением серной кислоты (1M), и интенсивность цвета измеряли посредством фотометрии с ELISA-ридером с фильтром 450 нм. Количественный анализ содержания Aβ в образцах проводили, сравнивая поглощение со стандартной кривой, полученной с синтетическим Aβ1-42.

Подобный анализ, с незначительной модификацией, может быть выполнен с CSF (разбавленной 1:10 (для конечного разбавления загрузки 1:100)) в 1%-ном CHAPS, содержащем PI, и образцами плазмы (разбавленной 1:15 в 0,1% CHAPS [вес./об. в PBS]).

Некоторые соединения раскрытия могут понизить Aβ42>15%, в некоторых случаях некоторые соединения могут понизить Aβ42>25%, и в других случаях некоторые соединения могут понизить Aβ42>40% относительно основных уровней.

Исследования in vivo (крысы)

Для исследований использовали самцов крыс Sprague Dawley от Harlan, 230-350 г. Крысам натощак пероральным скармливанием вводили носитель (15% Solutol HS 15, 10% EtOH, 75% воды) или соединение, в объеме 10 мл/кг. Для исследований PK в фиксированные моменты времени после введения крыс умерщвляли избыткомCO2. Терминальную кровь собирали через кардиальную пункцию, смешивали в пробирках с EDTA, немедленно центрифугировали (3 минуты при 11000 об/мин при 4°C) и подвергали шоковой заморозке для получения коллекции плазмы. Часть фронтальной коры собирали и подвергали шоковой заморозке для определения уровня соединения. Для исследований снижения A-бета, в определенный момент времени после введения (Cmax, если это ≥3 часов) крыс умерщвляли, как в исследованиях PK, и плазму собирали, как описано выше. Мозжечок удаляли и сохраняли для определения уровня соединения, и оставшуюся часть мозга разделяли на 4 квадранта, подвергали шоковой заморозке и сохраняли для исследования уровней пептида A-бета.

Solutol HS 15 был получен от Mutchler Inc.

Практикам также известно, что подобные способы могут также быть применены к другим видам, таким как мыши (включая трансгенные штаммы, такие как Tg2576), морская свинка, собака и обезьяна.

Анализ снижения Aβin vivo

Соединения по изобретению могут использоваться для лечения AD у млекопитающего, такого как человек, или, альтернативно, на апробированной модели животных, такой как мышь, крыса или морская свинка. У млекопитающего может не быть диагностирована AD, или оно может не иметь генетической предрасположенности к AD, но может быть трансгенным, таким, в котором суперпродуцируется и возможно откладывается Aβ, подобно тому, как это происходит у человека. Альтернативно нетрансгенные животные могут также использоваться для определения биохимической эффективности соединения, то есть эффект на биомаркер Aβ, с помощью подходящего теста.

Соединения могут вводиться в любой стандартной форме, с использованием любого стандартного метода. Например, но не ограничиваясь этим, соединения могут быть в форме жидкости, таблеток или капсул, которые принимают перорально или вводят инъекцией. Соединения могут вводиться в любой дозе, которая является достаточной, чтобы значительно снизить, например, уровниAβобщего или более специфичноAβ42 в плазме крови, спинномозговой жидкости (CSF) или мозге.

Чтобы определить, уменьшило ли острое введение соединения уровниAβ42 in vivo, использовались двух-трехмесячные нетрансгенные крысы Sprague-Dawley. Крыс, обработанных соединением, исследовали и сравнивали с необработанными или обработанными носителем, и уровни растворимогоAβ42 иAβобщего в мозге количественно определяли стандартными методиками, например, используя иммунологический анализ, такой как ELISA. Лечения могут быть острыми или подострыми, и периоды лечения могут варьировать от нескольких часов до нескольких дней или дольше и могут быть отрегулированы на основании биохимических результатов, как только динамика начала эффекта может быть установлена.

Показан типичный протокол измерения уровней Aβ или Aβ42 образцов in vivo, но он является только одним из многих вариантов, которые могут быть использованы для детекции уровней Aβ.

Соединения могут вводиться в форме единственной пероральной дозы, которую вводят за три-четыре часа до умерщвления и последующего анализа, или, альтернативно, могут вводиться курсом в течение нескольких дней, и животных умерщвляют спустя три-четыре часа после введения последней дозы.

Для анализа общего Aβ или Aβ42 мозговую ткань гомогенизировали в десяти объемах ледяной смеси 0,4% DEA/50 мМ NaCl, содержащей ингибиторы протеазы, например, на 0,1 г мозга добавляли 1 мл буфера гомогенизации. Гомогенизацию осуществляют либо обработкой ультразвуком в течение 30 секунд при мощности 3-4 Вт, либо с использованием политронного гомогенизатора на скорости три четверти в течение 10-15 секунд. Гомогенаты (1,2 мл) переносят в предварительно охлажденные пробирки для центрифугирования (поликарбонатные пробирки Beckman 343778), помещают в ротор Beckman TLA120.2. Гомогенаты центрифугируют в течение 1 часа при 100000 об/мин (355040×g) при 4°C. Полученные супернатанты переносят в новые типовые пробирки и помещают на лед (осадок после центрифугирования отбрасывают).

Образцы затем концентрируют и очищают на колонках Waters 60 мг HLB Oasis согласно описанным способам (Lanz and Schachter (2006) J. Neurosci Methods. 157(1):71-81; Lanz and Schachter (2008). J. Neurosci Methods. 169(1):16-22). Кратко, используя вакуумный трубопровод (Waters # WAT200607), колонки соединяют и кондиционируют с помощью 1 мл метанола при объемной скорости потока 1 мл/мин. Затем колонки уравновешивают с помощью 1 мл воды. Образцы загружают (800 мл) на индивидуальные колонки (Aβ присоединится к смоле колонке). Колонки последовательно промывают 1 мл 5%-го метанола, затем 1 мл 30%-го метанола. После последней промывки экстракты из адсорбента собирают в пробирки 13×100 мм, пропуская 800 мкл раствора (90% метанол/2% гидроксида аммония) через колонки со скоростью 1 мл/мин. Образцы переносят в несиликоновые пробирки на 1,5 мл, высушивают в концентраторе speed-vac при средней температуре в течение по крайней мере 2 часов или до сухости.

Высушенные образцы либо сохраняют при -80°C, либо используют немедленно, повторно суспендируя осадки после центрифугирования в 80 мкл бессывороточной среды Ultra-Culture (Lonza), дополненной ингибиторами протеазы, путем центрифугирования в вортексе в течение 10 секунд. Шестьдесят микролитров каждого образца переносят на планшет для иммунологического анализа, предварительно покрытый аффинно очищенным поликлональным антителом кролика, специфичным дляAβ42 (x-42). Шестьдесят микролитров свежей, соответствующим образом дополненной ультракультуры добавляют к оставшемуся образцу, и 60 микролитров переносят на предварительно покрытый и блокированный BSA планшет для иммунологического анализа, покрытый аффинно-очищенным поликлональным антителом кролика, специфичным для общего Aβ грызунов (1-x). Дополнительные эталоны Aβ грызуна/Aβ42 грызуна также добавляют к планшетам с конечными концентрациями 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 и 15,6 пг/мл. Образцы инкубируют в течение ночи при 4°C, чтобы обеспечить формирование комплекса антитело-амилоид-антитело. На следующий день планшеты промывают 3-4 раза с помощью 150 микролитров фосфатного буферного солевого раствора, содержащего 0,05% Tween 20. После удаления последней порции промывочного раствора добавляют 100 мл моноклонального антитела 4G8, конъюгированного с биотином (Covance), разбавленного 1:1000 в PBS-T, содержащей 0,67% BSA, и планшеты инкубируют при температуре окружающей среды в течение 1-2 часов. Планшеты снова промывают 3-4 раза PBS-T и добавляют 100 мл конъюгата стрептавидин-пероксидаза, разбавленного 1:10000 из стока 0,5 мг/мл в PBS-T, содержащем 0,67% BSA, и планшеты инкубируют в течение по меньшей мере 30 минут. После последней серии промывок в PBS-T добавляют смесь TMB/пероксид, что приводит к преобразованию субстрата в цветной продукт. Эту реакцию останавливают добавлением серной кислоты (1M), и интенсивность цвета измеряют посредством фотометрии со считывателем микропланшетов с фильтром 450 нм. Количественный анализ содержания Aβ образцов получают, сравнивая поглощение со стандартной кривой, полученной с синтетическим Aβ. Это является одним примером из множества возможных измеряемых результатов для иммунологического анализа, который мог бы дать подобные результаты.

Фигура 1 демонстрирует желаемый эффект в отношении Aβ после введения примера 1301 (2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота) мышам C57BL/6, при введении одной дозы 30 мг/кг в составе Solutol HS 15:этанол:вода (15:10:75) (измерение Aβ в момент времени 3 часа).

Фармакокинетический анализ

Получение пробы

Образцы плазмы и стандарты получали для анализа путем обработки 3x объема ацетонитрила, содержащего 500 нг/мл внутреннего стандарта (выбранная арилпропионовая кислота). Обычно 150 мл ацетонитрила с внутренним стандартом добавляли к 50 мл плазмы. Ацетонитрил добавляли сначала в каждую лунку 96-луночного фильтровального планшета для осаждения белка Phenomenex Strata Impact с последующим добавлением образца плазмы или стандарта. Фильтровальный планшет оставляли для отстаивания в течение по меньшей мере 15 минут при температуре окружающей среды, после чего использовали вакуум для фильтрации образцов в чистый планшет с 96 лунками.

Если наблюдали или были предсказаны концентрации образца более 1000 нг/мл, образцы плазмы разбавляли с чистой плазмой в 10-150 раз в зависимости от ожидаемой концентрации и верхнего предела количественной оценки аналитического способа.

Образцы фронтальной коры или мозжечка гомогенизировали, затем обрабатывали подобным образом. К каждому образцу мозга добавляли 4X объема буфера PBS (рН 7,4) вместе с 15X объема ацетонитрила (содержащего внутренний стандарт) в пластмассовой пробирке на 2 мл с навинчивающейся пробкой. Пробирки затем наполняли на одну треть гранулами диоксида циркония/диоксида кремния диаметром 1 мм (Biospec) и помещали в Mini Bead Beater на 3 минуты. Образцы осматривали, и если оставались какие-нибудь видимые части мозга, их возвращали в Bead Beater еще на 2-3 минут взбалтывания. Полученная суспензия предположительно представляла собой 5-кратное разведение, обработанное 3X объемами ацетонитрила (с внутренним стандартом). Стандарты калибровки получали в 5-кратном разбавленном чистом мозговом гомогенате и осаждали 3X объемами ацетонитрила сразу после добавления подходящего раствора активного вещества (см. ниже). Все мозговые стандарты и образцы отстаивали в течение по меньшей мере 15 минут, после чего их пропускали через фильтровальный планшет для осаждения белка Phenomenex Strata Impact в чистый планшет с 96 лунками.

Растворы активного вещества для калибровочных стандартов плазмы и мозга получали в концентрациях 0,02, 0,1, 0,2, 1, 2, 10, 20, 100 и 200 мкг/мл в смеси 50:50 ацетонитрил/вода. Стандарты калибровки получали, беря 190 мл чистого матрикса (плазменный или мозговой гомогенат) и добавляя 10 мл раствора активного вещества, получая конечные концентрации 1, 5, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 и 10000 нг/мл.

Анализ LC-MS/MS

Осажденные плазменные и мозговые образцы анализировали с помощью LC-MS/MS с использованием системы LC Shimadzu, состоящей из двух насосов LC-10AD и автоматической пипетки SIL-HTc, связанной с масс-спектрометром Applied Biosystems MDS/Sciex API 3200 QTRAP.

Для хроматографического разделения использовали колонку Phenomenex Luna C-18 3 мкМ (2×20 мм) с мобильной фазой градиента на основе ацетонитрила. Компоненты обеих мобильных фаз были следующими:

Мобильная фаза A: вода 0,05% (об./об.) муравьиной кислоты и 0,05% (об./об.) 5н. гидроксида аммония.

Мобильная фаза B: 95:5 ацетонитрил/вода 0,05% (об./об.) муравьиной кислоты и 0,05% (об./об.) 5н. гидроксида аммония.

Градиент для каждого анализа оптимизировали для определенного соединения, но обычно разгон начинали с концентрацией мобильной фазы B от 0% до 40%, затем до 100% мобильной фазы B за 1-2 минуты, затем поддерживали на этом уровне в течение 2-3 минут перед возвращением к начальным условиям в течение 4 минут для повторного уравновешивания.

Масс-спектрометр API 3200 QTRAP использовали в способе MRM с отрицательной ионизацией электрораспылением. Переходы MRM и настройки масс-спектрометра оптимизировали для каждого соединения.

Стандартные кривые выстраивали с помощью квадратичной или линейной регрессии с утяжелением 1/x*x. Стандарты калибровки получали 1-10000 нг/мл, но самые высокие (и иногда самый низкий) стандарты были часто неприемлемы для количественной оценки, и только стандарты с приемлемой точностью обратного расчета были включены в калибровочную кривую. Идеально, только стандарты с +/-15% номинальной концентрации были включены в выстраиваемую калибровочную кривую, но иногда большие отклонения принимали после тщательного рассмотрения. Концентрации образца ниже диапазона количественной оценки обозначены как “BQL”. Концентрации выше кривой обычно вторично использовали с большим разбавлением образца.

Протоколы глюкуронидирования

Реакции глюкуронидирования микросом проводили, используя растворы UGT Reaction Mix (A и B) от BD Biosciences и согласно протоколам изготовителя. 10 мкМ тестируемого продукта или контрольного соединения инкубировали с 0,5 мг/мл человеческих или крысиных микросом печени. Образцы отбирали в моменты времени 0 и 60 минут, и ацетонитрил добавляли, чтобы завершить реакции. Образцы анализировали LC/MS, контролируя потерю родительского соединения и появление глюкуронида. Для каждого соединения проводили контрольные реакции, заменяя раствор глюкуроновой кислоты водой, чтобы контролировать потерю родительского соединения вследствие разложения или непредвиденных микросомальных реакций.

Эксперименты с гепатоцитами проводили, используя сохраненные замораживанием человеческие гепатоциты (единственный донор), полученные от Celsis/In Vitro Technologies. Клетки размораживали и рассчитывали согласно протоколам изготовителя, используя способ исключения рипанового синего, чтобы получить индекс живых клеток. Тестируемый продукт и контрольное соединение инкубировали в концентрации 5 мкМ в буфере KHB (Celsis/In Vitro Technologies), содержащем 1 миллион клеток на мл. Образцы собирали в моменты времени 0, 60 и 120 минут. Реакции завершали добавлением ацетонитрила. Образцы анализировали LC/MS, контролируя потерю родительского соединения и появление глюкуронида.

Фармакология

Соединения по изобретению представляют собой модуляторы гамма-секретазы (GSM), то есть соединения, действие которых заключается в изменении относительных уровней пептидов Aβ, продуцируемых γ-секретазой. В некоторых случаях соединения изменяют относительные уровни пептидов Aβ, продуцируемых γ-секретазой, значительно не изменяя общий уровень продуцированных пептидов Aβ. Некоторые соединения по изобретению модулируют активность γ-секретазы в отношении протеолитического процессинга АРР и при этом понижают продукциюAβ42 как in vitro в клетках, так и in vivo у животных. В некоторых случаях этот эффект наблюдается при концентрациях, которые не снижают значительно жизнеспособность клеток in vitro, и в дозах, которые хорошо переносятся in vivo. Некоторые соединения по изобретению понижают секрециюAβ42 в тестовых системах нативных нейронных и клеточных конструкций со значениямиEC50 ниже 1 микромоль (соединения класса А, таблица 14), в то время как другие имеют значенияEC50 от 1 до 5 микромоль (соединения класса B, таблица 14), и другие имеют значенияEC50 больше 5 микромоль (соединения класса C). Некоторые соединения по изобретению, по-видимому, не препятствуют в значительной степени родственной γ-секретазе активности процессинга Notch. Соединения, которые препятствуют в значительной степени родственной γ-секретазе активности процессинга Notch, были связаны с токсическими побочными эффектами. Некоторые соединения по изобретению имеют благоприятные фармакокинетические (PK) свойства у животных. Таким образом, некоторые из соединений являются биодоступными перорально, проникают в мозг и имеют благоприятные параметры PK, включая период полужизни и клиренс, позволяющие их фармацевтическое применение на человеке. В свою очередь, некоторые соединения по изобретению значительно снижают продукциюAβ42 в мозге нетрансгенных и трансгенных животных после перорального введения единственной дозы и множества доз без явных побочных эффектов. Для некоторых соединений по изобретению единственные пероральные дозы <30 миллиграмм/килограмм эффективны в отношении снижения продукцииAβ42 в мозге крыс (например, Sprague-Dawley) и мышей дикого типа (например, C57BL/6). Некоторые соединения по изобретению, которые понижаютAβ42 в дозах <30 миллиграмм/килограмм, по-видимому, хорошо переносятся и не демонстрируют видимой или клинической химической токсичности после подострого 14-дневного введения в дозах >30 миллиграмм/килограмм/сутки. Некоторые соединения по изобретению имеют благоприятные свойства абсорбции-распределения-метаболизма и экскреции (ADME). Кроме того, некоторые соединения по изобретению не имеют тенденции к значительной биоаккумуляции в тканях, особенно в мозге. Соединения Формул I-IX, в которых А =CO2H, показывают благоприятные профили относительно формирование метаболитов ацилглюкуронида (А =CO2Glu). Способность метаболитов ацилглюкуронида вызывать токсичность была описана особенно для нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), содержащих группы карбоновой кислоты (Ebner et al. Drug Metabolism and Disposition 1999, 27(10), 1143-49). Некоторые такие NSAID были удалены с рынка вследствие идиосинкратической токсичности для человека, и было сделано предположение, что идиосинкратическая токсичность NSAID связана с относительной нагрузкой и относительной реакционной способностью метаболитов ацилглюкуронида. Поэтому соединения карбоновой кислоты, которые менее склонны к образованию ацилглюкуронида, как ожидают, будут менее токсичными. Как измерено с использованием апробированных тестовых систем in vitro, некоторые желаемые соединения по изобретению менее склонны к ацилглюкуронидированию, чем соединения NSAID, которые остаются на рынке как считающиеся безопасными (например, флурбипрофен).

Дозировка и введение

Настоящее раскрытие включает фармацевтическую композицию для лечения пациента, имеющего неврологическое нарушение, содержащую терапевтически эффективное количество соединения Формул I-IX, его производного или фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.

Фармацевтические композиции могут вводиться в различных лекарственных формах, включая, но не ограничиваясь ими, твердые лекарственные формы или в жидкой лекарственной форме, пероральной лекарственной форме, парентеральной лекарственной форме, внутриносовой лекарственной форме, суппозитории, таблетке для рассасывания, пастилке, щечной, лекарственной форме контролируемого высвобождения, лекарственной форме импульсного высвобождения, лекарственной форме немедленного высвобождения, внутривенном растворе, суспензии или их комбинациях. Доза может быть пероральной лекарственной формой, которая является лекарственной формой контролируемого высвобождения. Пероральная лекарственная форма может быть таблеткой или каплетой. Соединения могут вводиться, например, пероральным или парентеральным путями, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное, чрескожное, через дыхательные пути (аэрозоль), ректальное, влагалищное и топическое (включая щечное и подъязычное) введение. В одном варианте осуществления соединения или фармацевтические композиции, включающие соединения, доставляют к желаемому участку, такому как мозг, непрерывной инъекцией через шунт.

В другом варианте осуществления соединение может вводиться парентеральным, например, внутривенным (в/в) введением. Составы для введения обычно включают раствор соединения Формул I-IX, растворенного в фармацевтически приемлемом носителе. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут использоваться, можно назвать воду и раствор Рингера, изотонический хлорид натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла могут традиционно использоваться как растворитель или суспендирующая среда. С этой целью может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут аналогично использоваться в получении форм для инъекций. Эти растворы являются стерильными и обычно не содержат нежелательных веществ. Эти составы могут стерилизоваться обычными известными методиками стерилизации. Составы могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для придания соответствия физиологическим условиям, такие как регуляторы рН и буферизующие средства, агенты, регулирующие токсичность, например, ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, лактат натрия и т.п. Концентрация соединения Формул I-IX в этих составах может широко варьировать, и ее выбирают, прежде всего, на основании объема жидкости, вязкости, массы тела и т.п., в соответствии с конкретным выбранным способом введения и потребностями пациента. Для в/в введения состав может представлять собой стерильный препарат для инъекций, такой как стерильная водная или масляная суспензия для инъекций. Эта суспензия может быть составлена согласно известному уровню техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор 1,3-бутандиола.

В одном варианте осуществления соединение Формул I-IX может вводиться в центральную нервную систему пациента, например, в спинномозговую жидкость пациента. Составы для введения обычно включают раствор соединения Формул I-IX, растворенного в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых аспектах, соединение Формул I-IX вводят внутриоболочечно, например, в желудочек мозга, поясничную область или мостомозжечковую цистерну. В другом аспекте соединение Формул I-IX вводят внутриглазным путем для обеспечения, таким образом, контакта с клетками ганглиев сетчатки.

Фармацевтически приемлемые составы могут быть легко суспендированы в водных носителях и введены через обычные иглы шприца или с использованием насосов для вливаний. До введения составы могут стерилизоваться, предпочтительно гамма-облучением или путем стерилизации электронным лучом.

В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формул I-IX, вводят пациенту внутриоболочечно. В рамках изобретения термин "внутриоболочечное введение" включает доставку фармацевтической композиции, содержащей соединение Формул I-IX, непосредственно в спинномозговую жидкость пациента, методиками, включающими боковую церебровентрикулярную инъекцию через трепанационное отверстие или цистернальную или поясничную пункцию и т.п. (описанные в Lazorthes et al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192 и Omaya et al., Cancer Drug Delivery, 1:169-179, содержание которых включено в настоящее описание путем ссылки). Термин "поясничная область" включает область между третьим и четвертым поясничным (нижняя часть спины) позвонками. Термин "мостомозжечковая цистерна" включает область окончания черепа и начала спинного мозга позади головы. Термин "желудочек мозга" включает полости в мозге, которые являются неразрывными с центральным каналом спинного мозга. Введение соединения Формул I-IX в любой из указанных участков может быть осуществлено прямой инъекцией фармацевтической композиции, содержащей соединение Формул I-IX, или при помощи насосов для вливаний. Для инъекции фармацевтические композиции могут быть составлены в жидких растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса или раствор Рингера. Кроме того, фармацевтические композиции могут быть составлены в твердой форме и повторно растворены или суспендированы непосредственно перед использованием. Лиофилизированные формы также включены в рамки изобретения. Инъекция может быть осуществлена, например, в форме болюсного вливания или непрерывной инфузии (например, с использованием насосов для вливаний) фармацевтической композиции.

В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формул I-IX, вводят боковой церебровентрикулярной инъекцией в мозг пациента. Инъекция может быть осуществлена, например, через трепанационное отверстие, сделанное в черепе пациента. В другом варианте осуществления инкапсулированное терапевтическое средство вводят через хирургически вставленный шунт в желудочек мозга пациента. Например, инъекция может быть осуществлена в самые крупные боковые желудочки, однако также может быть сделана инъекция в третий и четвертый желудочки, имеющие меньшие размеры.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят инъекцией в мостомозжечковую цистерну или в поясничную область пациента.

Для перорального введения соединения обычно находятся в стандартных лекарственных формах в виде таблетки, пилюли, драже, таблетки для рассасывания или капсулы; в форме порошка или гранул; или в форме водного раствора, суспензии, жидкости, гелей, сиропа, кашицы и т.д., подходящих для проглатывания пациентом. Таблетки для перорального использования могут включать активные ингредиенты, смешанные с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как инертные разбавители, дезинтеграторы, связующие, лубриканты, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Подходящие инертные разбавители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция и лактозу, в то время как кукурузный крахмал и альгиновая кислота являются подходящими дезинтеграторами. Связующие могут включать крахмал и желатин, в то время как лубрикант, если он присутствует, обычно является стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Если желаемо, таблетки могут быть покрыты такими материалами, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, для задержки абсорбции в желудочно-кишечном тракте.

Фармацевтические препараты для перорального использования могут быть получены путем комбинации соединения Формул I-IX с твердым эксципиентом, в случае необходимости размалывания полученной смеси и обработкой смеси гранул, после добавления подходящих дополнительных соединений, если желаемо, с получением сердцевин драже или таблетки. Подходящими твердыми эксципиентами, в дополнение к указанным выше, являются углеводные или белковые наполнители, которые включают, но не ограничены ими, сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; крахмал из кукурузы, пшеницы, риса, картофеля или других растений; целлюлозу, такую как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или натрий карбоксиметилцеллюлоза; и смолы, включая гуммиарабик и трагакант; а также белки, такие как желатин и коллаген. Если желаемо, могут быть добавлены дезинтеграторы или солюбилизаторы, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар-агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.

Капсулы для перорального использования включают твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с твердым разбавителем, и мягкие желатиновые капсулы, в которых активные ингредиенты смешаны с водой или маслом, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

Сердцевины драже получают с подходящими покрытиями. С этой целью могут использоваться концентрированные растворы сахаров, которые могут в случае необходимости содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбопол гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены к таблеткам или покрытиям драже для идентификации или охарактеризовывания различных комбинаций активных доз соединения.

Для введения через слизистые оболочки (например, щечного, ректального, носового, глазного и т.д.) в составе используют смачивающие реагенты, адаптированные к барьеру, который необходимо преодолеть. Такие смачивающие реагенты являются общеизвестными в данной области техники.

Составы для ректального введения могут быть представлены в форме суппозитория с подходящей основой, включающей, например, масло какао или салицилат. Составы, подходящие для влагалищного введения, могут быть представлены в форме пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, составов в виде пены или спрея, содержащих, в дополнение к активному ингредиенту, носители, такие, которые известны в данной области техники как подходящие. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного использования соединения обычно представлены в стерильных водных растворах или суспензиях, буферизованных для соответствующего рН и изотоничности. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Водные суспензии могут включать суспендирующие агенты, такие как производные целлюлозы, альгинат натрия, поливинилпирролидон и трагакант, и смачивающее вещество, такое как лецитин. Подходящие консерванты для водных суспензий включают этил- и н-пропил-п-гидроксибензоат.

Суппозитории для ректального введения лекарственного средства могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при температурах прямой кишки и поэтому плавится в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.

Соединения могут быть доставлены чрескожно, топическим путем, составлены в виде аппликатора в форме карандаша, растворов, суспензий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, лекарственных форм в вязком носителе, порошков или аэрозолей.

Соединения могут также быть представлены как водные или липосомные составы. Водные суспензии могут содержать соединение Формул I-IX в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и гуммиарабик, и диспергаторы или смачивающие вещества, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, стеарат полиоксиэтилена), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтилен оксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром многоатомного спирта, полученным из жирной кислоты и гексита (например, полиоксиэтилен сорбит моноолеат) или продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром многоатомного спирта, полученным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза, аспартам или сахарин. Составы могут быть отрегулированы в отношении осмолярности.

Масляные суспензии можно составлять, суспендируя соединение Формул I-IX в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин; или в их смеси. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для того чтобы получить приемлемый пероральный препарат, можно добавлять подсластители, такие как глицерин, сорбит или сахароза. Эти составы могут быть законсервированы добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. В отношении примера масляного носителя для инъекций см. Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Фармацевтические составы могут также быть в форме эмульсий типа "масло в воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло, описанные выше, или их смесь. Подходящие эмульгаторы включают природные смолы, такие как гуммиарабик и трагакант, природные фосфатиды, такие как лецитин сои, сложные эфиры или неполные эфиры многоатомного спирта, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитан моноолеат, и продукты конденсации этих неполных эфиров многоатомного спирта с этиленоксидом, такие как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы, как в составе сиропов и эликсиров. Такие составы могут также содержать смягчающее средство, консервант или краситель.

В дополнение к составам, описанным выше, соединения могут также быть составлены в форме препаратов депо. Такие составы длительного действия могут вводиться имплантацией или чрескожной доставкой (например, подкожной или внутримышечной), внутримышечной инъекцией или с помощью трансдермального пластыря. Таким образом, например, соединения могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в форме эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или как умеренно растворимые производные, например, как умеренно растворимая соль.

Фармацевтические композиции также могут включать подходящие твердые или гелеобразные носители или эксципиенты. Примеры таких носителей или эксципиентов включают, но не ограничены ими, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

Для введения ингаляцией соединения обычно доставляют в форме аэрозольного спрея в герметичных упаковках или распылителях, с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае герметичного аэрозоля единица дозировки может быть определена с помощью клапана, выдающего отмеренное количество. Могут быть составлены капсулы и картриджи из, например, желатина для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящей основы порошка, такой как лактоза или крахмал.

Обычно подходящая доза находится в диапазоне от 0,01 до 100 мг на кг массы тела реципиента в сутки, предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 10 мг на кг массы тела в сутки. Желаемую дозу предпочтительно принимают один раз в сутки, но ее можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или больше поддоз, вводимых через подходящие интервалы в течение дня.

Соединения могут вводиться как единственный активный агент или в комбинации с другим известным терапевтическим средством, пригодным в лечении неврологических нарушений. В любом случае лечащий врач может подобрать способ лечения, который будет являться профилактическим или терапевтическим, приспосабливая количество и рассчитывая введение лекарственного средства на основе наблюдений за одним или более симптомами (например, моторной или когнитивной функцией, измеряемыми стандартными клиническими оценками или исследованиями) подвергаемого лечению нарушения.

Детали относительно методик получения состава и введения подробно описаны в научной и патентной литературе, см., например, последний выпуск Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa. После составления фармацевтической композиции в приемлемом носителе, она может быть помещена в подходящий контейнер и маркирована для лечения обозначенного состояния. Для введения соединений Формул I-IX такая маркировка может включать, например, инструкции относительно количества, частоты и способа введения.

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям Формулы III или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой: Rи Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C-C)алкила, (c) C-Cалкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C-C)алкил-(C-C)циклоалкила и (e) (CH)Q, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что Rи Rодновременно не обозначают H, причем каждый алкил Rи Rможет быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CFили C-Cалкила, или Rи Rвместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода и которое в случае необходимости несет C-Cалкильный заместитель, или Rи Rвместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное Rи R, причем Rи Rвместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; Rобозначает C-Cалкил; каждый Rнезависимо обозначает C-Cалкил; Y обозначает -O-; Rвыбран из группы, состоящей из: (a) (C-C)алкил-(C-C)циклоалкила, (b) трифторэтила, и (c) трифторпропила; Z обозначает фенил или бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R, CFи SR; и Rвыбран из группы, состоящей из NO, NH, F, Cl, Br

Формула

1. Соединение Формулы III

или его фармацевтически приемлемая соль,
в которой:
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила, (c) C1-C6 алкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (e) (CH2)nQ, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H,
причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 или C1-C4 алкила, или
R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель,
или
R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;
R6 обозначает C1-C6 алкил;
каждый R7 независимо обозначает C1-C6 алкил;
Y обозначает -O-;
R4 выбран из группы, состоящей из:
(a) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила,
(b) трифторэтила, и
(c) трифторпропила;
Z обозначает фенил или бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6; и
R5 выбран из группы, состоящей из NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, SR6, S(O)2N(R7)2 и (C1-C4)алкила, причем каждый алкил может быть независимо замещен одним или более галогенами или CF3.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из (a) H, (b) (C2-C6)алкила и (c) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, при условии, что R1 и R2 не обозначают одновременно H, и причем каждый алкил в R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена и C1-C4 алкила.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода, и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R20 и R21 присоединены к одному и тому же углероду.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Z обозначает бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6.
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Z обозначает фенил.
8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Z обозначает фенил, несущий до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R5 обозначает CF3, F, Cl или Br.
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R5 обозначает F или Cl.
11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором один из R1 и R2 обозначает (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил, причем каждый алкил в R1 и R2 может быть независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и C1-C4 алкила.
12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 534, 554, 484, 264, 485, 1055, 1269, 419, 1270, 1271, 1277, 1289, 1325, 1280, 1316, 1304, 514, 524, 482, 464, 474, 480, 481, 483, 488, 489, 494, 504, 1292, 1334 и 2708

СоединениеR1R2YR4R5Z264CH2CH(CH3)2OCH2-c-PrF4-трифторметилфенил419(CH2)4HOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил464CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-фторфенил474CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-хлорфенил480CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил481CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил482CH2CF3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил483CH2CH2CH3HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил484CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил485циклопропилметилHOCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил488(CH2)2OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил489(CH2)4OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил

494CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl4-метоксифенил504CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl3,4-дихлорфенил514CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[с][1,2,5]оксадиазолил524CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCl5-бензо[с][1,2,5]тиадиазолил534CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrNO24-трифторметилфенил554CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrNH24-трифторметилфенил1055CH2CH(CH3)2HOCH2-c-PrCF34-трифторметилфенил1269(CH2)3OCH2CF3Cl4-трифторметилфенил1270(CH2)5OCH2CF3Cl4-трифторметилфенил12715,5-спиро[2.3]гексанOCH2CF3Cl4-трифторметилфенил1277циклопропилметилHOCH2CF3Cl4-толил1280(CH2)3OCH2CF3Cl4-толил1289циклопропилметилHOCH2CF3Cl4-этилфенил1292(CH2)3OCH2CF3Cl4-этилфенил1304(CH2)3OCH2CF3Cl4-изопропилфенил1316(CH2)3OCH2CF3Cl4-тиометилфенил1325циклопропилметилHOCH2CF3Cl4-трифторметоксифенил1334(CH2)3OCH2-c-PrCl4-трифторметилфенил2708циклопропилметилHOCH2CH2CF3Cl4-трифторметилфенил

или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила, (c) C1-C6 алкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (e) (CH2)nQ, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H.
14. Соединение по п.1 или 13 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Q обозначает фенил.
15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R6 обозначает C1-C6 алкил.
16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила и (c) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 и C1-C4 алкила, или
R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода, и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель, или
R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;
Z обозначает фенильное кольцо, которое может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6; и
R5 выбран из группы, состоящей из F, Cl и Br.
17. Соединение по п.1 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R4 выбран из группы, состоящей из трифторэтила и трифторпропила.
18. Соединение по п.17 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R4 обозначает трифторэтил.
19. Соединение по п.1 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z обозначает фенил, который может быть замещен заместителями числом до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из R6 и CF3.
20. Соединение по п.1 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 выбран из группы, состоящей из F, Cl и Br.
21. Соединение по п.20 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 выбран из группы, состоящей из F и Cl.
22. Соединение по п.1 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C4-C6)алкила и (с) (C0-C1)алкил-(C3-C5)циклоалкила, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 и C1-C4 алкила.
23. Соединение по п.22 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H и (b) (C0-C1)алкил-(C3-C5)циклоалкила, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил или циклоалкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 или C1-C4 алкила.
24. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4′-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота;
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4′-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота;
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4′-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота;
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4′-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота;
4-метил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)-4′,5-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пентановая кислота;
3-циклопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)-4′,5-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пропановая кислота;
2-(5-хлор-4′-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота;
2-(5-хлор-4′-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота;
2-(5-хлор-4′-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота;
2-(5-хлор-4′-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота;
2-(5-хлор-4′-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота;
2-(5-хлор-4′-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота;
2-(5-хлор-4′-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота;
2-(5-хлор-4′-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота;
2-(3-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота;
2-(3-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота;
2-(3-(бензо[с][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота; и
2-(3-(бензо[с][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота;
или его фармацевтически приемлемая соль.
25. 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4′-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой (C2-C6)алкил, замещенный галогеном или (C1-C4)алкилом.
27. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил, и (C3-C7)циклоалкильная часть (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила замещена галогеном или (C1-C4)алкилом.
28. Соединение по п.1 или 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 обозначает (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкил.
29. Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративного нарушения или улучшения когнитивной функции, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
30. Способ лечения нейродегенеративного нарушения или улучшения когнитивной функции, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по одному из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемую соль.
31. Способ по п.30, в котором нейродегенеративное нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.

Патенты аналоги

Авторы

ШАПИРО Гидеон (US)
ЧЕСУОРТ Ричард (US)
SHAPIRO GIDEON
CHESUORT RICHARD
SHAPIRO GIDEON
CHESUORT RICHARD

Патентообладатели

EHNVIVO FARMAS JUTIKALZ INK
EHNVIVO FARMAS'JUTIKALZ, INK.

Заявители

EHNVIVO FARMAS JUTIKALZ INK
EHNVIVO FARMAS'JUTIKALZ, INK.
0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам
Добавить свой товар
Сообщества
Товары
Участники
Патенты
Запросов

Поставщикам
О сервисе
Блогерам
Помощь
Представьтесь