Способ получения производных мевалоновой кислоты, ингибирующих гмг-соа редуктазу - RU2004128256A

Реферат

1. Способ получения соединения формулы

или его соли, или его лактона, где элемент

(а) осуществляют взаимодействие соединения формулы (IIa)

где R¹, R² и R³ независимо друг от друга обозначают фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₇алкил, гидроксигруппу, С₁-С₇алкоксигруппу, С₂-С₈алканоилоксигруппу, галоген, нитрогруппу, цианогруппу и CF₃, а R⁴ обозначает алифатический, циклоалифатический, арилалифатический или ароматический остаток, с соединением формулы R-CH(=O) (IIb), где R обозначает циклический остаток;

(б)восстанавливают полученное соединение формулы (IIc)

где R и R⁴ имеют значения, определенные выше, в присутствии восстанавливающего агента, выбранного из группы, состоящей из соединений формул (IId), (Iid’), (Iid’’), (Iid’’’), (Iid’’’’), (Iid’’’’’), (Iid’’’’’’) и (Iid’’’’’’’)

где М обозначает Ru, Rh, Ir, Fe, Co или Ni;

L₁ обозначает водород;

L₂ обозначает арил или арилалифатический остаток;

Hal обозначает галоген;

R⁵ обозначает алифатический, циклоалифатический, циклоалифатический-алифатический, арильный или арилалифатический остаток, который в каждом случае может быть связан с полимером;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо обозначает алифатический, циклоалифатический, циклоалифатический-алифатический, арильный или арилалифатический остаток;

каждый из остатков R⁸ и R⁹ обозначает фенил или R⁸ и R⁹ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексановое или циклопентановое кольцо; и

R¹⁵ обозначает водород, галоген, амино-, нитро- или С₁-С₇алкоксигруппу;

причем любой ароматический остаток соединения формулы (IId), (IId’), (IId’’), (IId’’’), (IId’’’’), (IId’’’’’), (IId’’’’’’) или (IId’’’’’’’) является незамещенным или замещенным,

при этом для соединений формул (IId’’), (IId’’’), (IId’’’’), (IId’’’’’), (IId’’’’’’) или (IId’’’’’’’) возможны также комбинации с (R)- или (S)-BINAP (2, 2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил); и

(в) конденсируют полученное соединение формулы (IIe)

где R и R⁴ имеют значения, определенные выше,

с соединением формулы (IIf)

в котором R¹⁶ обозначает алифатический остаток;

(г) восстанавливают полученное соединение формулы (IIg)

в котором R и R¹⁶ имеют значения, определенные выше;

(д) гидролизуют полученное соединение формулы (IIh)

в котором R и R¹⁶ имеют значения, определенные выше, и

(е) выделяют полученное соединение формулы (I) или его соль,

и, при необходимости, превращают полученную свободную кислоту формулы (I) в ее соль или лактон формулы (Ia) или (Ib), соответственно, или превращают полученный лактон формулы (Ia) или (Ib) в кислоту формулы (I) или ее соль, либо превращают полученное соединение формулы (I), в котором элемент

2. Способ по п.1, в котором используют соединение формул (IIa), (IIc), (IIe), (IIg) и (IIh), где R⁴ или R¹⁶, соответственно, представляют собой C₁-С₄алкил, прежде всего, метил или этил, либо наиболее предпочтительно трет-бутил.

3. Способ получения соединения формулы (IIe)

в котором R и R⁴ имеют значения, определенные выше, отличающийся тем, что

восстанавливают полученное соединение формулы (IIc)

в котором R и R⁴ имеют значения, определенные выше, в присутствии восстанавливающего агента формулы

где М, L₁, L₂, R⁸ и R⁹ имеют значения, определенные выше, а R⁵ обозначает группу формулы

где n означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

X обозначает О или S;

R¹⁰ представляет собой полистирол;

R¹¹ представляет собой силикагель;

R¹² представляет собой поперечно сшитый полистирол;

R¹³ представляет собой полиэтиленгликоль;

R¹⁴ обозначает C₁-С₆алкил; а

m означает 1, 2 или 3.

4. Соединение формулы (IId), в котором L₁ обозначает водород и L₂ обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью алкильными остатками, предпочтительно одним изопропилом, например, 4-изопропилфенил, a R₅ обозначает остаток, выбранный из группы, содержащей 2- или 3-, или 4-пиридил, 4-хлор-4-феноксифенил, 4-феноксифенил, 5-диметиламино-1-нафтил, 5-нитро-1-нафтил, 2-, 3-, 4-нитрофенил, 4-винилфенил, 4-бифенилил, 9-антраценил, 2-, 3-, 4-гидроксифенил, толил, фенантрил, бензо[1,3]-диоксол, диметил(нафталин-1-ил)амин, от моно- до трис-трифторметилфенил, хризенил, периленил и пиренил или 2-фенилэтен.

5. Соединение формулы (IId’’) и (IId’’’), в котором Hal в каждом случае обозначает хлор, R₆ и R₇ в каждом случае обозначают фенил или фенил, замещенный одним или несколькими С₁-С₇алкилами, в частности, 3,5-диметилфенил.

6. Соединение формулы (IId’’’’) и (IId’’’’’), в котором Hal в каждом случае обозначает хлор, R₆ и R₇ в каждом случае обозначают фенил или фенил, замещенный одним или несколькими С₁-С₇алкилами, в частности, 3,5-диметилфенил.

7. Соединение формулы (IId’’’’’) и (IId’’’’’’), в котором Hal в каждом случае обозначает хлор, R₆ и R₇ в каждом случае обозначают фенил или фенил, замещенный одним или несколькими С₁-С₇алкилами, в частности, 3,5-диметилфенил.