Композиции полигидроксилированных бензофенонов и способы лечения нейродегенеративных расстройств - RU2018126187A
Код документа: RU2018126187A
Формула
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер, где
R1, R2, R3, R4, R5 и R6- каждый независимо представляет собой H, PO(ORx)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(C2-C6 алкенил), COO(C2-C6 алкинил), COO(C3-C8 циклоалкил), COO(3-8-членный гетероциклил), или COO(арил), COO(гетероарил), при этом каждый PO(ORx)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(C2-C6 алкенил), COO(C2-C6 алкинил), COO(C3-C8 циклоалкил), COO(3-8-членный гетероциклил), COO(арил) или COO(гетероарил) является, необязательно, замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: галогена, OH, NH2, CN, C1-C6 алкила, арила, гетероарила и C1-C6 алкокси;
Rx независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), или CO(гетероарил), при этом каждый C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), или CO(гетероарил) необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, NH2, CN, C1-C6 алкила, арила, гетероарила и C1-C6 алкокси;
Ry независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), или CO(гетероарил), при этом каждый C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), или CO(гетероарил) необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, NH2, CN, C1-C6 алкила, арила, гетероарила и C1-C6 алкокси;
при условии, что соединение не является
2. Соединение по п. 1, имеющее формулу Ia
где R1 - PO(ORx)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(C2-C6 алкенил), COO(C2-C6 алкинил), COO(C3-C8 циклоалкил), COO(3-8-членный гетероциклил), COO(арил), или COO(гетероарил), при этом каждый PO(ORx)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(C2-C6 алкенил), COO(C2-C6 алкинил), COO(C3-C8 циклоалкил), COO(3-8-членный гетероциклил), COO(арил) или COO(гетероарил) необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, NH2, CN, C1-C6 алкила, арила, гетероарила и C1-C6 алкокси;
каждый R2, R3, R4, R5 и R6независимо представляет собой H, PO(ORx)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(C2-C6 алкенил), COO(C2-C6 алкинил), COO(C3-C8 циклоалкил), COO(3-8-членный гетероциклил), COO(арил), COO(гетероарил), при этом каждый PO(ORx)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(C2-C6 алкенил), COO(C2-C6 алкинил), COO(C3-C8 циклоалкил), COO(3-8-членный гетероциклил), COO(арил) или COO(гетероарил) необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, NH2, CN, C1-C6 алкила, арила, гетероарила и C1-C6 алкокси;
при условии, что соединение не является
3. Соединение по п. 1, имеющее формулу Ib
где R1 представляет собой H, PO(ORx)2, C2-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(C2-C6 алкенил), COO(C2-C6 алкинил), COO(C3-C8 циклоалкил), COO(3-8-членный гетероциклил), COO(арил), или COO(гетероарил), при этом каждый PO(ORx)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(C2-C6 алкенил), COO(C2-C6 алкинил), COO(C3-C8 циклоалкил), COO(3-8-членный гетероциклил), COO(арил) или COO(гетероарил) необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, NH2, CN, C1-C6 алкила, арила, гетероарила и C1-C6 алкокси;
каждый R2, R3, R4, R5 и R6независимо представляет собой H, PO(ORx)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(C2-C6 алкенил), COO(C2-C6 алкинил), COO(C3-C8 циклоалкил), COO(3-8-членный гетероциклил), COO(арил), или COO(гетероарил), при этом каждый PO(ORx)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, арил, гетероарил, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(C2-C6 алкенил), COO(C2-C6 алкинил), COO(C3-C8 циклоалкил), COO(3-8-членный гетероциклил), COO(арил) или COO(гетероарил) необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, NH2, CN, C1-C6 алкила, арила, гетероарила и C1-C6 алкокси;
при условии, что соединение не является
4. Соединение по п. 1, имеющее формулу Ic
где каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R6независимо представляет собой PO(ORx)2, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(C2-C6 алкенил), COO(C2-C6 алкинил), COO(C3-C8 циклоалкил), COO(3-8-членный гетероциклил), или COO(арил), COO(гетероарил), при этом каждый PO(ORx)2, CO(C1-C6 алкил), CO(C2-C6 алкенил), CO(C2-C6 алкинил), CO(C3-C8 циклоалкил), CO(3-8-членный гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(C2-C6 алкенил), COO(C2-C6 алкинил), COO(C3-C8 циклоалкил), COO(3-8-членный гетероциклил), COO(арил) или COO(гетероарил) необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, NH2, CN, C1-C6 алкила, арила, гетероарила и C1-C6 алкокси;
при условии, что соединение не является
5. Соединение по п. 4, имеющее формулу Id
где каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R6независимо представляет собой PO(ORx)2, CO(C1-C6 алкил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(арил), COO(гетероарил), при этом каждый PO(ORx)2, CO(C1-C6 алкил), CO(арил), CO(гетероарил), CON(Ry)2, COO(C1-C6 алкил), COO(арил), COO(гетероарил) необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, NH2, CN, C1-C6 алкила, арила, гетероарила и C1-C6 алкокси;
при условии, что соединение не является
6. Соединение по п. 5, имеющее формулу Id-1
где каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R6независимо представляет собой CO(C1-C6 алкил), CO(C3-C6 циклоалкил), CO(C3-C6 гетероциклил), CO(арил), CO(гетероарил), при этом каждый CO(C1-C6 алкил), CO(C3-C6 циклоалкил), CO(C3-C6 гетероцикл), CO(арил) или CO(гетероарил) необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, NH2, CN, C1-C6 алкила, арила, гетероарила и C1-C6 алкокси;
при условии, что соединение не является
7. Соединение по п. 1, имеющее формулу Ie
где каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R6независимо представляет собой CO(C1-C3 алкил), при этом CO(C1-C3 алкил) необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, NH2, CN, C1-C6 алкила, арила, гетероарила и C1-C6 алкокси.
8. Соединение по п. 7, где каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6является CO(C1-C2 алкилом).
9. Соединение по п. 7, где каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6является CO(C1 алкилом).
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой соединение формулы I-1
11. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-11 и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ лечения заболевания, связанного с дефицитом деацетилазной активности HDAC1, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанное соединение активирует деацетилазную активность HDAC1.
15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанное соединение увеличивает экспрессию генов, участвующих в цитокиновых ответах, нейрогенезе и/или развитии центральной нервной системы.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, указанные гены, участвующие в цитокиновых ответах, являются генами, участвующими в ответах интерферона (IFN)-γ и/или IFN-β.
17. Способ по п. 13, отличающийся тем, что заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание, неврологическое расстройство, психическое расстройство или когнитивное расстройство.
18. Способ по п. 13, отличающийся тем, что заболевание представляет собой деменцию или боковой амиотрофический склероз (БАС).
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что деменция представляет собой болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию или болезнь Паркинсона.
20. Способ по п. 13, отличающийся тем, что заболевание представляет собой глубокую депрессию, биполярное расстройство и шизофрению.
21. Способ по п. 13, отличающийся тем, что введение осуществляют перорально, парентерально, интраназально, подкожно, посредством инъекции или посредством инфузии.
22. Способ по п. 13, отличающийся тем, что соединение по п. 1 представляет собой соединение формулы Ih
23. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с дефицитом деацетилазной активности HDAC1.
24. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для лечения заболевания или расстройства, связанного с дефицитом деацетилазной активности HDAC1.
25. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для активации HDAC1.
26. Способ активации активности HDAC1, включающий в себя приведение в контакт клетки с соединением по любому из пп. 1-11.
27. Соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер, где:
каждый R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15и R16 независимо представляет собой H, OH или галоген при условии, что (1) любые два из R7, R8, R9, R10 и R11и любые два из R12, R13, R14, R15и R16 представляют собой 2 смежные группы ОН, и что (2) указанное соединение не является
28. Соединение по п. 23, имеющее формулу IIa
где каждый R9, R10, R11, R12, R13 и R14независимо представляет собой H, OH или галоген, и при условии, что соединение не является:
29. Соединение по п. 23, имеющее формулу IIb
где каждый R7, R10, R11, R12, R13 и R14 независимо представляет собой H, OH или галоген, и при условии, что соединение не является:
30. Соединение по п. 23, имеющеефФормулу IIc
где каждый R7, R10, R11, R12, R13 и R16независимо представляет собой H, OH или галоген, и при условии, что соединение не является
31. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что представляет собой соединение формулы II-1
32. Соединение по п. 23, выбранное из группы, состоящей из
33. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 27-32 и фармацевтически приемлемый носитель.
34. Способ лечения заболевания, связанного с дефицитом деацетилазной активности HDAC1, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп. 27-32.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что указанное соединение активирует деацетилазную активность HDAC1.
36. Способ по п. 34, отличающийся тем, что указанное соединение увеличивает экспрессию генов, участвующих в цитокиновых ответах, нейрогенезе и/или развитии центральной нервной системы.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанные гены, участвующие в цитокиновых ответах, являются генами, участвующими в ответах интерферона (IFN)-γ и/или IFN-β.
38. Способ по п. 34, отличающийся тем, что заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание, неврологическое расстройство, психическое расстройство или когнитивное расстройство.
39. Способ по п. 34, отличающийся тем, что заболевание представляет собой деменцию или боковой амиотрофический склероз (БАС).
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что деменция представляет собой болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию или болезнь Паркинсона.
41. Способ по п. 34, отличающийся тем, что заболевание представляет собой глубокую депрессию, биполярное расстройство и шизофрению.
42. Способ по п. 34, отличающийся тем, что введение осуществляют перорально, парентерально, интраназально, подкожно, посредством инъекции или посредством инфузии.
43. Способ по п. 34, отличающийся тем, что соединение по п. 27 представляет собой соединение формулы IId
44. Соединение по любому из пп. 27-32 для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с дефицитом деацетилазной активности HDAC1.
45. Применение соединения по любому из пп. 27-32 для лечения заболевания или расстройства, связанного с дефицитом деацетилазной активности HDAC1.
46. Применение соединения по любому из пп. 27-32 для активации HDAC1.
47. Способ активации активности HDAC1, включающий в себя приведение в контакт клетки с соединением по любому из пп. 27-32.
48. Набор, содержащий одно или большее количество соединений по любому из пп. 1-11 или 27-32.
49. Набор по п. 48, дополнительно содержащий соединение, эффективное для лечения заболевания, реагирующего на активацию HDAC1.
50. Набор по п. 49, отличающийся тем, что соединение, эффективное для лечения заболевания, реагирующего на активацию HDAC1, выбирают из группы, содержащей: Aricept®, Exelon®, Razadyne®, Cognex® и Namenda®.
