Ингибиторы сфингозинкиназы - RU2447060C2

Код документа: RU2447060C2

Чертежи

Показать все 18 чертежа(ей)

Описание

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Реферат

Настоящее изобретение к новым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать сфингозинкиназу, к фармацевтической композиции на их основе, к способу ингибирования сфингозинкиназы и к способу лечения заболеваний, выбранных из рака молочной железы, диабетической ретинопатии, артрита и колита. ! , ! где X представляет собой -C(R3,R4)N(R5)-, -C(O)N(R4)-; R1 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 галогенами. Значения заместителей R2, R3, R4, R5 такие, как указаны в формуле изобретения. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 табл., 18 ил., 26 пр.

Формула

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой -C(R3,R4)N(R5)-, -C(O)N(R4)-;
R1 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 галогенами;
R2 представляет собой (С36)циклоалкил, фенил, (С16)алкилфенил, (С26)алкенилфенил, (С26)алкенилнафтил, гетероарил, выбранный из бензооксазолила, бензотиазолила, индолила, тетразолила, карбазолила и пуринила, (С16)алкилгетероарила, где гетероарил выбран из бензодиоксолила, пиридила, имидазолила, карбазолила и тиенила, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома азота в качестве гетероатомов, (С16)алкилгетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 атом азота, в качестве гетероатома, который необязательно замещен оксогруппой, или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, -моно(С16)алкиламино(С16)алкил, -(С16)алкил-S-(С16)алкил, -тиазолилфенил, -тиенилфенил, (С26)алкенилгетероарил, где гетероарил выбран из пиридила, имидазолила и карбазолила, или (С26)алкенилтиенилфенил;
R3 представляет собой Н или (С16)алкил;
где алкил и кольцевая часть каждой из указанных выше R2 групп является необязательно замещенной вплоть до 5 группами, которые независимо представляют собой (С16)алкил, галоген, галоген(С16)алкил, -ОС(O)(С16алкил), -С(O)O(С16алкил), -CF3, -OCF3, -ОН, (С16)алкокси, гидрокси(С16)алкил, -CN, -S-(С16)алкил, -SO2R′ или NR′R″, и где каждая алкильная часть заместителя является дополнительно необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из CN, ОН, NH2; и
R4 и R5 независимо представляют собой Н или (С16)алкил,
где R′ и R″ независимо представляют собой Н или (С16)алкил,
2. Соединение по п.1, где R2 представляет собой (С26)алкенилфенил, (С26)алкенилнафтил, (С26)алкенилгетероарил, где гетероарил выбран из пиридила, имидазолила и карбазолила, или -(С26)алкенилтиенилфенил.
3. Соединение по п.1, где R2 представляет собой (С26)алкенилфенил или (С26)алкенилнафтил.
4. Соединение по п.3, где арильная часть (С26)алкенилфенила или (С26)алкенилнафтила необязательно замещена 1 или 2 галогенами, циано или гидрокси.
5. Соединение по п.1, где R2 представляет собой (С36)циклоалкил, фенил, (С16)алкилфенил, гетероарил, выбранный из бензооксазолила, бензотиазолила, индолила, тетразолила, карбазолила и пуринила, (С16)алкилгетероарил, где гетероарил выбран из бензодиоксолила, пиридила, имидазолила, карбазолила и тиенила.
6. Соединение по п.1, где R2 представляет собой фенил или (С16)алкилфенил.
7. Соединение по п.1, где R2 представляет собой гетероарил или (С16)алкилгетероарил.
8. Соединение по п.6 или 7, где арил или гетероарил возможно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, цианоалкила, аминоалкила, трифторметила и алкокси.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где X представляет собой -C(R3,R4)N(R5)-.
10. Соединение по п.9, где R3 представляет собой метил и R4 представляет собой Н.
11. Соединение по п.9, где R5 представляет собой Н.
12. Соединение по любому из пп.1-8, где X представляет собой -C(O)N(R4)-.
13. Соединение по п.9, где R4 представляет собой Н.
14. Соединение по п.1, которое представляет собой:
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты циклопропиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-этилсульфанилэтил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты фениламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (4-гидроксифенил)-амид;
Уксусной кислоты 4-{[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-карбонил]-амино}-фениловый эфир;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2,4-дигидроксифенил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-гидроксиметил-фенил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (4-цианометил-фенил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты бензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-трет-бутилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-метилсульфанилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,5-бис-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-фтор-5-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,5-дифторбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,4-дифторбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,4,5-трифторбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-фторбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-фтор-3-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-фторбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-хлор-3-трифторметилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-аминометил-2,4,5,6-тетрахлорбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [1-(4-хлорфенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [1-(4-бромфенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-метансульфонилбензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-диметиламинобензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-трифторметоксибензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,4-дигидроксибензиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты фенэтиламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(4-фторфенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(4-бромфенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(4-гидроксифенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(4-метоксифенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(3-бром-4-метоксифенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-дигидроксифенил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-бензо[1,3]диоксол-5-илэтил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-фенилпропил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (1-метилпиперидин-4-ил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (4-метилпиперазин-1-ил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-трет-бутиламинопропил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-пирролидин-1-илпропил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [3-(2-оксопирролидин-1-ил)-пропил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-илэтил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-пиперазин-1-илэтил)-амид;
3-(4-Фторфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-пиридин-4-илэтил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-имидазол-1-илпропил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-метил-1Н-индол-5-ил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (1Н-тетразол-5-ил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [4-(4-хлорфенил)-тиазол-2-ил]-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты бензотиазол-2-иламид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (5-хлор-бензооксазол-2-ил)-амид;
3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (9Н-пурин-6-ил)-амид;
4-{[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-амино}-фенол;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(4-трифторметилбензил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(2-фтор-4-трифторметилбензил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(4-фтор-3-трифторметилбензил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(4-трифторметоксибензил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(4-метилпиперазин-1-ил)-амин;
N-трет-Бутил-N′-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-пропан-1,3-диамин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(3-пирролидин-1-илпропил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этил]-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(2-морфолин-4-илэтил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-пиридин-4-илметиламин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-амин;
[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-[5-(4-хлорфенил)-тиазол-2-ил]-амин;
Фенил-[1-(3-фениладамантан-1-ил)-этил]-амин;
{1-[3-(4-Фторфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-фениламин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-фениламин;
Бензил-{1-(3-фениладамантан-1-ил)-этил}-амин;
Бензил-{1-[3-(4-фторфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;
Бензил-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;
(4-трет-Бутилбензил)-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;
[1-(4-Бромфенил)-этил]-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;
[2-(4-Бромфенил)-этил]-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;
(1-Метилпиперидин-4-ил)-[1-(3-фениладамантан-1-ил)-этил]-амин;
{1-[3-(4-Фторфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(4-метилпиперазин-1-ил)-амин;
{1-[3-(Фенил)-адамантан-1-ил]-этил}-пиридин-4-илметиламин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(6-хлорпиридин-3-илметил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(2-пиридин-4-илэтил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(3Н-имидазол-4-илметил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-амин;
{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(9-этил-9Н-карбазол-3-илметил)-амин;
(4-Бромтиофен-2-илметил)-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;
или их фармацевтически приемлемые соли.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать сфингозинкиназу, содержащая эффективное количество соединения по любому из п.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, средой или вспомогательным агентом.
16. Способ ингибирования сфингозинкиназы, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п.15.
17. Способ лечения заболевания, выбранного из рака молочной железы, диабетической ретинопатии, артрита и колита, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-14 или композиции по п.15.

Патенты аналоги

Авторы

Патентообладатели

Заявители

СПК: A61P1/00 A61P1/02 A61P1/04 A61P9/00 A61P9/02 A61P9/10 A61P11/00 A61P11/06 A61P13/12 A61P17/00 A61P17/02 A61P17/06 A61P19/02 A61P19/06 A61P27/02 A61P27/06 A61P29/00 A61P35/00 A61P35/02 A61P37/06 A61P37/08 A61P43/00 C07C49/323 C07C49/563 C07C49/567 C07C49/573 C07C61/26 C07C61/39 C07C61/40 C07C69/738 C07C69/753 C07C211/27 C07C211/29 C07C211/48 C07C211/52 C07C215/76 C07C217/58 C07C217/60 C07C233/06 C07C233/49 C07C233/59 C07C233/60 C07C233/62 C07C255/44 C07C255/56 C07C275/30 C07C317/32 C07C323/40 C07C2601/02 C07C2603/74 C07D207/09 C07D207/27 C07D209/08 C07D209/86 C07D209/88 C07D211/58 C07D213/38 C07D213/40 C07D213/89 C07D233/24 C07D233/64 C07D257/04 C07D263/58 C07D277/42 C07D277/46 C07D277/82 C07D295/027 C07D295/13 C07D295/30 C07D317/58 C07D333/20 C07D333/22 C07D333/28 C07D487/04

МПК: A61K31/16 A61K31/13 A61K31/33 A61P1/00 A61P27/02 A61P35/00 A61P19/02

Публикация: 2012-04-10

Дата подачи заявки: 2006-06-15

0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам