Способ получения аминоалкилспироалканов - SU432711A3

Описание

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе 1-аминоалкилбензоциклоалкан - 2 - спироциклоалифатических соединений, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения диаминов алифатического ряда из соответствующих дигалоидпроизводных и аминов в различных растворителях .

Предлагаемым способом, основанным на известной реакции замены галоида алкиламиногруппой , получают новые соединения.

Предлагается способ получения аминоалкилспироалканов общей формулы

2

В низший алкилен или низщий алкенилен , который 4-6 атомами углерода участвует в образовании цикла,

alk2 - низший алкилен, Am - аминогруппа или

alk2 - Am вместе - азациклоалкил, азациклоалкил - низший алкил,

R - водород, оксигруппа,

или их производных, заключающихся в том, что в соединении общей формулы

R X Ч

P/V

alkj

арклфосфоиайгалогенид) -алкклгрупну, (ниlUUj UJv ii-ViiiliU, iiAiiiiiOj UiiaiiOj А:..ро . iioO

цианато лли терйфицпроьаннуы li с.-ижныи с.фйр ivupuuKcna.ii-iiioj-алкил-, а.Лсеннл-, алкаионЛ- ,i«iii Ид J-Jli.LliaЛAK.Upyliliy, a-.iiiaO-a.iKuHl-Ijl- , ibviliJ.Oa iiidriOibi- is.iii iliViibiOiiiApUKv i-iiiiкилгруиау , liiiipiLU- ИЛИ Kapua.vioii.iipyiiiiy. KuiiACi-iCaUiiH pcaKUriuiUiuciiCcouiiOi и up jibjВОДНи о иСХиДН01и iJCu,t;Crijcl с a.iA;;laKO.i ii.iil

aiviHiia.viii iitiii 1 pальЗиЦиИ nUjiN iCiiiibiX is.iicЛОТ ИриИЗБОДИТСЯ iipeHJ.iyii CCTBCiijiO 13 lip,i ;yiСТВИИ ИоОЫТКа Э.ИХ UCiiOBUbiX рОаКТиВОП. IIA

MOJiiHO однако исио.иьзов лТо также в SKijHijaлент11В1Х О;л-1чсствах в 11рисутсГилп Др)- лх кокденсациоыных средств, например меорга1-шчееких или органических основании.

иолученнв1е С1 еди11е:1Ия обладают це:1н.л:,1ц фарГаалОлогичеекй-Ли eBOhCiBa-viu.

lip им ер 1. iv раствору о г i-OKcu-i-(,3тозилоксинронил ) -1,2,3,4-те1ра1идроиафта.1ин2-с11ироциклогексана в иО льт ацегол лрила нриоавляют ;-ри ьерел1ел1ивании нри -iu 3,t) г безоОДлого днл;етИо:а:11л а. uaipeвают носле этого в тече11ие ь чае лри -SuC в нереходнол /ipybKe, ее охлаждают, фильтруют и фильтрат испаряю ири yiiciibmeiiHOM давлении. Остаток рас1воряют в ело/кном уксусном зфире, через раствор ироиускают хлористоводородный газ, нолученныи осад;;к отфильтровывают и нерекристаллизовывают из изо11ронанола. Получают 1-окен-1-(-ди;.1етиламинонроннл ) - 1,2,3,4 - тетрагндро;1а1рталин-2-енироциклогекеан-гндрохлорнд , ivOiopuii плавится нрн 2i -ziaC нри разлож 1иНд. ответетвуюш ,ее евободное основание илазится нри 90-dzC.

пример 2. К раствору 7,6 г 1-(3-тоз:1локсииронил ) - 6 - метокси-1,2,3,4 тетрагидронафталин-2-енироциклогекеана в 5 мл aUdOHirrрила нрибавляют нрн нере1.1сшава 1ни при - 3,5 г безводного ди;,1стнламнна и смеев нагревают в нереходной трубке в тсченне }6 час до . Реакционную смесь нослс этого охлаждают, фильтруют и фильтрат нснаряют нри уменьшенной давлеанн. Остаток дистиллируют , кннящудО ири iu2-iooC 0,3 мм рт. ст.) фракцию улавливают, ее растьоряют в сложниги уксусном зфнре. Через paciiiop нронускают хлорнстоводородньн газ и нолученный осадок отфильтровывают. 1д0луча от 1-(3-диметиламинснронил) - 6 - MeiOKeii-i,2,3, 4-тетрагидронафталин - 2 - еиироцнклогекеаигндрохлорид , который нлавнтся ири ;3/--141 0 .

Пример 3. Раствор 1 г i-(1,К-ди:метилкарбамоилэтил ) - 6 - метокси-1,2,3,4-тс:траг ;Дронафталин-2-снироциклогексана в b мл диэтилового нростого эфира но каиля.м доиав.гяют нри неремешиваннн в смесь С,5 г о нтийалюминийгидрида -и 25 мл бч;зводного длзтилового нростого эфира; реакционную смесь перемешивают в течение ночн нри колыатноГ температуре. Затем добавляют 1,о мл этилацетата ,U,5 мл ВОДВ1, 1 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 1,5 мл воды.

Полученный осадок отфильтровывают, вымв1иают днэтиловыы нростым эфиром, фильтрат высушивают н ввн1аривают. Остаток растворяюг в л1инимальном количестве диэтилового иростого эфира, раствор нейтрализуют хлористым водородом в этиJIaцeтaтe, -полу-ченный осадок о1фильтровывают и вымывают просгым эфиром, иоразуется 1-(3-диметиламиноьронил; - о - метокси-1,2,3,4-тетрагидронафтаjnHi-2-снироциклогекеаи - гидрохлорид с т. ил. i3d-139О.

Пример 4. Раствор 3 г 1-(2-нитроэтенил)1 ,2,3,4-тетрагидронафталин - 2 - спироциклоиентана в i5 мл тетрагидрофурана добавляют но канлям ири неремешивании в емесь и,/ г литийалюминийгндрида в 1 / мл нростоio эфира, х-еакционную смесь затем кипятят в течение о час с обратным холодильником, охлаждают, добавляют 0,7 мл воды, 1,4 мл

Lzio-noro водного раствора гидроокиси натрия и 2,1 мл воды (в этой носледовательности ). Затем фильтруют, фильтрат вымывают иодо11, иыеушивают, вынаривают и остаток расгворяют в этилацетате. Раствор подкисляlOT хлориетьнм, водородом в этилацетате, нолученныи осадок отфильтровывают и нерекристаллизовывают из ацетона. Образуется 1-(2-аминоэтил) - 1,2,3,4 - тетрагидронафталин-2-снироцнклоиентан-гндрохлорид е нолосами в инфракрасном сиектре нри 750, 1250, ioOO и 25uu .

Пример 5. К раствору 3,2 г 1-(бромме1илиден )-6-метокси - 1,2,3,i - тетрагидронаф1а„1Ии-2-сннроциклонентана в 30 мл сложного

уксусного эфира ирнбавляют нри неремешивании раствор 1,й г диметиламина в 20 мл сложного уксусного эфира и затем 1 г карбамата натрия. Смесь иеремешивают в теченне 4 час нри 50С, охлаладают и к ней нриоавляют lOj мл воды. Органический слой выделяю г, иромывают водой, сушат и иснаряют нрн уменьшенном давлении. Остаток растворяют в сложнол уксусном эфире, раствор нидкисляют хлористым водородом в сложном

yi-xycHOM эфире и нолученный осадок отфильтровывают . Получают 1-(2-диметиламиноэтилен ) - 5 - метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-сннроциклонентан-гидрохлорид , который в инфракрасном сиектре ноказывает сильные

нолоеы ири 1032, 1246, 1315, 1502 и 1602 C.M-I.

Пример 6. Смесь 8 г 1-(2-изоцианатоэтнлнден ) - 6 - метокси-1,2,3,4-тетрагидронафтьлнн-2-сиироциклоиентана , 25 мл воды, 25 мл

метанола и 1,5 г гидроокиси натрия неремешивают нри 60°С в течение 1 час и оставляют стоять в течение 3 час ири ко.мнатной темиературе. Смесь после этого концентрируют нри уменьшенном давлении, концентрат сгкстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт

иромывают водой, еушат и испаряют при у;иеньшенном давлении. Получают 1-(2-аминозтилиден ) - 6 - метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-сиироциклоиентан , который в инфракрасном снектре имеет полосы при 810, 1150,

1590 и 1620 см-Ч

Пример 7. Раствор 4 г 1-окси-1-(3-диметиламиноироиил ) - 1,2,3,4 - тетрагидронафталин-2-спироцикло-3-гексаг1а в 50 л;л хлороформа и 3,35 мл ацетилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение /О мин и затем выпаривают при пониженном давлении.

Остаток растворяют в воде, раствор сильно подкисляют ,ОНЦеНТрИрОВаННОН СОЛЯНО

кислотой и вы.нывают простым эфиром. Водный раствор доводят до основной и н. водным раствором гидроокиси натрия, экстрагируют простым эфиром, экстракт вымываюг водой, высушивают п выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, раствор подкисляют хлористым водородом в этилацетате, полученный осадок отфильтровывают п вымывают этилацетачом. Образуется 1-(3-дпметиламинопропилиден ) - 1,2,3,4 - тетрагидронафталин-2-спироцикло-З-гексан-гидрохлорпд с т. пл. IdTC (с разложением).

Пример 3. Смесь 42 г 1,6-дигидрокси-1 (3-дпметиламинопропил) - 1,2,3,4 - тетрагидронафталин-2-спироциклогексана , 250 мл хлороформа и 38 мл ацетилхлорида в течение 70 мин нагревают на паровой ванне и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют Б воде, раствор вымывают простым эфиром и водный слой доводят до основной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия. Его трижды экстрагирую; простым эфирОдМ, экстракт вымывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток pacrLK) ряют в этилацетате, раствор подкисляют хлористым водородом в этилацетате, иолучепный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из пзопропанола. Образуется 1-(3-дпметиламинопропилиден) - о-ацето1сси1 ,2,3,4-тетрагидронафталин - 2 - спироциклогексан-гидрохлорид с т. пл. 188-189,.

Пример 9. Через раствор 3,5 г 1-(3-диметиламинопропилидеп ) - 6 - метокси-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-спироциклопентана в 35 мл этанола при комнатной температуре при перемешивании пропускают в течение 20 мин метилбромид п смесь затем оставляют стоять в течение 2,5 дней. Ее выпаривают прп пониженном давлении, остаток экстрагируют простым эфиром и перекристаллизовывают из пзопронапола. Образуется 1-(3-триметиламмонийпропилиден ) - 6 - метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин - 2 - спироциклопентап-бромид с т. пл. 223-224°С.

Пример 10. Смесь 60 г 1-окси-1 (3-дпметиламинопропил ) - 6 - метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-спироциклопентана , 41 мл ацетилхлорида и 300 мл хлороформа кипятят на паровой ванне с обратным холодильником в течение 80 мин и выиаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, смесь доводят до основной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют простым эфиром. Экстракт вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают при понил енном давлении. Остаток растворяют в .минимальном количестве этилацетата,

раствор сильно подкисляют .хлористым водоpoдo .i в этплацсгате, полученный осадок отфплыровывают , промывают этилацетатом и

перекристаллизовывают из 600 мл ацетона.

Образуется 1-(3-диметиламинопропилиден)-иметокси-1 ,2,3,4 - тетрагидронафталин-2-спироциклопентан-гпдрохлорид с т. пл. 164-166 С.

Продукт идентичен продукту примера 5.

Пример И. Смесь / г 1-окси-1-(3-диметила .мипопропил) - б - метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-спироциклопентана (т. пл. /б-УЬ С), 30 мл хлороформа и 5 мл ацетилхлорида кипятят в течение 70 мин с обратным холодильником и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде, раствор доводят до основной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют Д 1этиловым простым эфиром. Экстракт вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают в вакууме . Остаток растворяют в этилацетате, раствор доводят до кислой реакции Xviopnстым водородом в этилацетате, полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона. Образуется 1-(3-диметила; 1ииопропилиден ) - 6 - метокси-1,2,3,4-тетрагпдронафталин - 2 -сппроциклопентан - гидро .хлорид с т. пл. 164-165°С.

ирпмер 12. Горячий раствор 2 г 1-окспi- (3-диметиламинопропил) - 6 - метокси-1,2,3,

4-тетрагидронафталпн - 2 - спироциклопентана (т. пл. 76-78°С) в минимальном количестве этплацетата медленно доводят до кислой реакцип путем добавления по каплям хлористого водорода в этилацетате. Полученный поеле охлаждения осадо с отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона. Образуется 1-(3-диметиламинопропилиден) - 6-метокси-1 ,2,3,4 - тетрагидронафталин-2-спироциклопентан-гидрохлорид . Продукт идентичен

продукту примера И.

Пример 13. Смесь 6,2 г 1-(3-диметиламинопропилиден ) - 6 - метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталпп-2-спироциклогексана , 1 г окиси ;1латины п 100 мл этанола гидрируют при

комнатной температуре до растворения в ней 550 мл водорода. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом простом эфире, раствор вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают . Остаток дистиллируют и кппящую при 162-164°С (0,3 мм рт. ст.) фракцию собирают . Образуется 1-(3-дпметиламинопропил)-6метоксп - 1,2,3,4 - тетрагидронафталпн-2-спироцпклогексан .

Продукт растворяют в безводном диэтиловом простом эфире и раствор нейтрализуют хлористым водородом в этилацетате. Полученный осадок фильтруют и вымывают ди; )тиловым простым эфиром. Образуется соотсстствуюш ,ий гпдрохлорид с т. пл. 137-141°С. Пример 14. Методами, описанными в предыдущих примерах, получают следующие соединения:

1-ОКСИ-1-(3-диметиламинопропил) - 5 - метокси-1 ,2,3,4-тетрагидронафталин - 2 - сппро

Реферат

Формула