Способ получения 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензилокси)бензил]-тетразола - SU1516011A3
Код документа: SU1516011A3
Описание
Данное изобретение относится к . способу получения нового химического соединения, в частности к (4- ацетил-З-гидрокси-2-пропилбензилок- си)бензил -тетразола формулы
.N-N
сн,Ч
СзН7
Г
Ц
-N
который является антагонистом лейко- триена и может быть использован при лечении аллергических заболеваний, например астмы.
Цель изобретения - изыскание способа получения нового производного тетразола, который по сравнению с аналогом по структуре того же назна - чения имеет более высокую активность.
. ого - к-
N
-N
ко- ри ,
поо сть.
П р и м е р 1.6,9г (0,021 моль) 4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбен- зилокси)фенилацетонитрила и 13,2 г (0,084 моль) азида тетраметилгуани- динил растворяют в 50 мл диметилформамида в атмосфере аргона и смесь нагревают при 120-123 С в течение ночи. Смесь затем вливают в 1 л воды и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой.
Продукт экстрагируют этилацетатом, и этилацетатный раствор промывают три раза водой, после чего сушат сульфатом натрия. Полученный продукт восстанавливают из этого раствора посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии. Выход (А-ацетил-З-гидрокси-2-пропилбензилСП
О5
СМ
окси)бензил}тетразола составляет 55,8%, Т. пл. 155-157 с,
Найдено, %: С 65,54; Н 6,00j N 15,00,CaoHjaN Oj
Вычислено, %: С 65,56; Н 6,05; N 16,29.
Полученное соединение является антагонистом лейкотриенов,
Лейкотриеновый антагонизм был продемонстрирован следующим образом.
Пример 2. Самцов морских свинок Хартли весом 200-450 г убивают . Удаляют часть терминальной подвздошной кости, полость вычищают и ткань делят на сегменты по 2,5 см.
Подвоздушнуто кость устанавливают в 10 мл тканевых ваннах, содержа- щих бикарбонатный раствор Кребса, имеющий следующий состав, ммолях/л: КС1 4,6; CaCl, 1,2; 1,2; MgS04 7H O 1,2; NaCl 118,2; NaHCOj 24,8, декстроза 10,0.
Жидкость в ванночках поддерживают при 37°С и аэрируют смесью 95% кислорода и 5% СО. Кроме того, такой биффер содержит 1x10 М атропина с целью уменьшения подвздошной спонтанной активности. Изометрические измерения проводят с помощью преобразователя силового перемещения Грасса ТОЭС и записывают на полиграфе Грасса в виде изменения в гр.силы
К ткани прикладывают пассивную силу порядка 0,5 г. После соответствующего периода установления равновесия получают единичные субмаксимальные контрольные отк1шки на чис- тый ITD , Через 5 мин экспонирования подвздошной кости действию зкспе- риментального медикамента в тканевую ванночку вводят контрольную концентрацию ITD, Реакцию подвздошной кос- ти на ITD4 в присутствии медикамента сравнивают с реакцией в отсутст- ВИИ лекарства.
Пример 3, Проводят-эксперимент с целью более детального ана- лиза 1TD антагонизма.
В этих экспериментах получают ком . мулятивные кривые в координатах концентра1и1я - отклик на ITD подвздошной кости и трахеи морских свинок. Эти результаты получают после 30 мин инкубирования в присутствии различных концентраций экспериментальных лекарств. Затем кривую концентрация - отклик на ITD- повторно получают в присутствии дитд- гониста,,
Для одного образца ткани используют лишь одну концентрацию анто- рониета. Рассчитывают величину KB по методу Фюрхготта с использованием следующего уравнения:
L 2I§E22S lJ
дозовое соотношение-1
где антагонист - концентрация полученного соединения
Дозовое соотношение относится к концентрации антагониста, которая требуется для того, чтобы вызвать 50% от максимального отклика в присутствии антагониста, деленной на EDgj в отсутствии антагониста.
Расчеты проводят с помощью компьютера и построения кривых. Затем рассчитывают рА, как отрицательный log Kg, в том случае, когда наклон кривой шилда незначительно отличается от единицы.
Результаты испытаний представлены в таблице.
Полученное соединение является малотоксичиым,
Предлагаемое соединение имеет более высокий срок службы (период полураспада сыворотки морских свинок составляет 6ч, период полураспада для известного 7-(3-(А-ацетил-3-ок- си-2-пропш1фенокси)-2-оксипропоксил- 4-оксо-3-пропил-4с)1-бензопиран-2-кар- боновой кислоты составляет 0,6 мин,
Формула изобретения
Способ получения 5-СА-(4-ацетил- 3-гидгокси-2-протшбензилокси)бенг зил1-тетразола формулы
о тличающийся соединение формулы
тем, что
II
но
СН2О
CH2CN
подвергают взаимодействию с азидом тетраметилгуанидиния,
51516011
Концентрация
I 1x10 М 3x10 М 1x10 М 1 рА 9А 92 81 31 8,12
отрицательный логарифм ;
отрицательный логарифм концентрации, при которой осуществляется 50%-ное ингибирование.
Реферат
Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензилокси)-бензил]тетразола, используемого для лечения аллергических заболеваний, например астмы. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией азида тетраметилгуанидиния с 4-[4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензилокси]фенилацетонитрилом в среде диметилформамида в атмосфере аргона при 120-123°С. Выход 55,8%, т.пл. 155-157°С, брутто-ф-ла C20H22N4O3. Новое вещество малотоксично и имеет более высокий срок службы (6 ч, против 0,6 мин в известном случае). 1 табл.
Формула
