Способ получения -(1-бисарилалкиламиноалкил)-аралкоксибензиловых спиртов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов - SU535899A3

Описание

щественно при применении реакционноспособных солей фенолов или аминов, например солей натрия или калия, низших триалкиламинов или пиридинов. Целевые продукты выделяют известными сиособами. Предлагаемые соединения получают в зависимости от условий реакции, либо в свободном виде, либо в виде их солей. Получаемые соли переводят общеизвестными приемами. например при помощи аммиака, щелочных металлов или ионнообменпиков, в свободные основания . Получаемые свободные основания превращают в соли обработкой кислотами. В качестве кислот применяют неорганические кислоты, например соляную, бромистоводородную , серную, фосфорную, азотную, или органические кислоты, например алифатические, муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную , гликолевую, молочную, яблочную, вииную , лимонную, малеиновую, оксималеиновую, пировипоградную или арохматические карбоновые или сульфокислоты. Целевые продукты, представляющие собой смеси изомеров, разделяют общеизвестными приемами, например фракционной перегонкой, кристаллизации и/или хроматографированием. на отдельные изомеры. Рацемат разделяют на оптические антиподы, например путем фракционной кристаллизации d- или /-тартратов. Полученные рецематы или оптические антиподы , например эритро-ряда, превращают в другие изомеры, например трео-ряда, этирификацией имеющейся оксигруппы в сложный эфир производными алкан- и аралканкарбоновых кислот, например галогенангидридами или ангидридами , с последующей заменой сложноэфирной группы оксигруппой, например путем обработки едким натром. Указанные реакции осуществляют известными методами без растворителей или в растворителях , преимущественно таких, которые являются инертными по отношению к исходным веществам и растворяют их в присутстВИИ катализаторов, средств конденсации или нейтрализующих средств и/или в инертной атмосфере , при охлаждении, при комнатной или повышенной температуре, Преимущественно при температуре кипения применяемого растворителя при нормальном или повышенном давлении. Пример 1. К раствору 15 г d, /-эритро-от 1 - (3,3-дифенилпропиламино) -этил -л-оксибензилового спирта в 150 мл диметилсульфоксида прибавляют 4 мл 10 н. раствора едкого натра и смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной темнературе. Затем к реакционной смеси прибавляют 8,2 г и-хлорбензилбромида, перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и вливают в 800 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь экстрагируют три раза по 200 мл этилацетата, экстракт высушивают и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл ацетона, прибавляют 4 мл коицентрироваиной соляной кислоты, раствор ооесцвечивают активированным углем, разбавляют 150 мл воды, охлаждают и полученный осадок отфильтровывают. Получают гидрохлорид d, /-эритро - а - 1-(3,3-дифенилпрониламипо) этил -я- {л1-хлорбензилокси) бензилового спирта , т. пл. 97-199°С. Аналогичным образом получают и; гидрохлориды ,/-эритро-а- 1 - (3,3-дифенилпропиламино )(о- и и-хлорбензилокси)бензилевых спиртов, т. пл. соответственно 206-209 или 198-201°С, d- или /-эритроантиподы трех указанных хлоризомеров получают подобным образом. Исходное вещество получают следующим образом. Смесь 6,68 г с,/-эритро-/г-оксинорэфедрина, 8,32 г 3,3-дифенилакролеина и 400 мл 2-метоксиэтанола гидрируют над 4 г 5% Pt/c при комнатной температуре и атмосферной давлении до прекращения поглощения водорода, Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Получают d, /-эритро-а 1- (3,3-дифенилпропиламино)этил 1-«-оксибензиловый спирт. Т. пл. ацетата 205-209°С. Смесь 2 г d-эритро-л-оксинорэфедрина, 2,1 г 3,3-дифенилакролеина и 100 мл 2-метоксиэтанола гидрируют над 1 г 10% Pt/c при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и фильтрат насыщают хлористым водородом. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси изопропанол-диэтиловый эфир. Получают гидрохлорид (а -эритро-а- 1 (3,3-дифенилпропиламино)этил -га-оксибензилового спирта, т. пл. 188-189°С. Пример 2. К раствору 3,85 г d-эритро-а 1- (3,3-дифеиилпропиламино)этил -/г-оксибензилового спирта, (который получают согласно примеру 3 выпариванием фильтрата, полученного после обработки активированным углем) в 25 мл диметилсульфоксида прибавляют 1,94 мл Юн. раствора гидроокси натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавляют 1,56 г ж-хлорбензилхлорида, перемешивают в течение 16 ч при ком.патной температуре и разбавляют 100 мл этилацетата и 200 мл воды. Органический слой отделяют и водный раствор экстрагируют этилацетатом . Объединенные органические вытяжки высушивают и выпаривают в вакууме, остаток растворяют в небольшом количестве диэтилового эфира. Раствор подкисляют хлористым водородом и смесь охлаждают в течение 18 ч. Перекристаллизовывают из изопропанола. Получают гидрохлорид й -эритро-а- 1-(3,3-дифенилпропиламино )этил - и-(ж-хлорбензилокси) бензилового спирта. Т. пл. 217- 19°С, 48° ( в метаноле).

Левовращающий антипод получают аналогичным образом. Т. пл. 219-221°С. -50° ( в метаноле).

Пример 3. К раствору 5,82 г /-эритро-и (ж-хлорбензилокси)норэфедрина в 120 мл толуола прибавляют нри перемешивании 5,5 г 3,3-дифенилпропилбромида и 2,8 г карбоната калия и смесь кипятят в течение 18 ч с обратным холодильпиком. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растирают со смесью гексан-атилацетат (15: 1) и растворяют в небольшом количестве метанола. Раствор подкисляют хлористым водородом и полученный осадок отделяют . Получают гидрохлорид ;-эритро-а- 1-(3,3дифенилпропиламино )(л1 -хлорбензилокси )беизилового спирта, т. ил. 219-22ГС.

Исходное вещество получают следующим образом.

К раствору 16,7 г /-эритро-п-оксинорэфедрина в 100 мл диметнлсульфоксида прибавляют при перемешивании сначала 10 мл 10 н. раствора гидроокиси натрия, а через 15 мин 16,1 г л-хлорбеизилхлорида. Смесь перемешивают в течение 30 ч при комнатной темнературе и выливают в 200 мл ледяной воды. Водный раствор декантируют и остаток растворяют в 200 мл этилацетата. Раствор промывают водой , высушивают и упаривают в вакууме до 50 мл. Концентрат разбавляют петролейным эфиром и отделяют полученный осадок. Получают /-эритро-л- (лг-хлорбензилокси) норэфедрин с т. пл. 91-93°С.

П р и Л1 е р 4. По методикам, описанным в 1-3 примерах, получают также перечисленные далее соединения.

Гидрохлорид - d,l - эритро-а- 1- (3,3-дифeнилпpoнилaминo )(л тpифтopмeтилбeнзилoкcи ) бензилового спирта, т. пл. 131,5-133,5°С.

й./-Эритро - а - 1 - (3,3-дифенилпропиламино) этил - п - пентафторбензилоксибензиловый спирт, т. пл. 100-104°С.

й,/-Эритро - ,3-дифенилпропиламино)этил -/г- (/г-фторбензилокси) бензиловый спирт, т. пл. 107-109°С.

d,l - Эритро-сбл 1-(3,3-дифенилпропиламино)метил - п - (я - хлорбензилокси) бензиловый спирт, т. пл. 104-107 С.

Метанолсульфонат й,/-эритро-а- 1- (2,2-дифенилэтиламино ) этил -п- (ж-хлорбензилокси) бензилового спирта, т. пл. 165-168°С.

Гидрохлорид d,l -эритро-а- 1-(4,4-дифенилбутиламино )(я - хлорбензилокси) бензилового спирта, т. пл. 156-161°С.

Гидрохлорид (,/-эритро-а- 1-(3,3-ди-п-фторфенилпропиламино ) д-{л4-хлорбензилокси )бензилового спирта, т. пл. 187-193°С.

d,l -Эритро-а- 1-(3.3-ди-п-метоксифенилпропиламино )этил -п- (/и-хлорбензилокси)бензиловый спирт, т. пл. 117-119°С.

Гидрохлорид d-эритро - а - 1 - (3,3-дифенилпропиламино ) этнл -п- (п - хлорбензилокси)бензилового снирта ,М 689 +55,2°.

Гпдрохлорид Д-эритро-а- 1-(3,3-дифенилпропиламино ) этил -п - бензилоксибензилового сипрта, т. пл. 219-22ГС.

Гидрохлорид й,/-эритро-а- 1- (3,3-дифеиилпрониламино )этил -п- (п-метилбепзилокси)бензилового спирта, т. пл. 223-224,5°С.

Гидрохлорид й,/-эритро-а- 1-(3,3-дифенилпрониламино )этил -п- (о - метоксибензилокси) бензилового спирта, т. пл. 217-219°С.

й,/-Эритро-а-: 1-(3,3 - дифенилпроииламиио)этил -я- (Р - фенплэтокси) беизиловый спирт, т. пл. 99-101°С.

й(,/-Эритро-а- 1 - (1 -метил-3,3-дпфенилпропиламино ) (уИ-хлорбензилокси) бензиловый

спирт, т. пл. 133-136°С.

Гидрохлорид й,/-эритро-а- 1-(3,3-дифенилпропиламино ) этил -м - бензилоксибензилового спирта, т. пл. 220-222 0.

Пример 5. 4,7 г гидрохлорида

с/-эритро-сс- 1-(3,3-дифенилиропилами ш) (м - хлорбензилокси) бензилацетата в 50 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия перемешивают в течение 30 мин при ко.мнатной температуре н экстрагируют этилацетатом. Экстракт

промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают и подкисляют хлористым водородом в этаноле. Полученный осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из этилацетата. Полдчают гидрохлоридмоногидрат /-трео - (3,3-дифенилпропиламино ) (лг-хлорбензилокси) бепзилового спирта, т. цл. 180-184°С -101,6 ( в метаиоле). Исходное вещество получают следующим

путем.

Смесь 13,1 г гидрохлорида й-эритро-а- 1 (3,3-дифенилпроппламино)(л -хлорбензилокси )бензилового спирта и 200 мл ацетилхлорида перемешивают в течение 6 дней без

доступа влаги при комнатной температуре. Раствор упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизоБывают из смеси ацетон-диэтиловый эфир. Получают гидрохлорид й-эритро-а 1- (3,3-дифенилпроииламино)этил - п - (мхлорбензилокси )бензилацетата.

Формула изобретения

1. Способ получения а-(1-бисарилатиламиноалкил )-аралкоксибензиловых спиртов общей формулы

Ari-С„,П2т-О -Ph-СПОП -СНС,гП2,г+1 -

-ЫНСрПар-СИ-Аг2-Агз,

55

где Лг), Ага, Агз - незамещенная или замещенная одной или несколькими низшими алкильными , низшими алкокси- или трифтормстильными группами или одним или несколькими атомами галогена фенильная группа, Ph-1,3- или 1,4-фениленовая группа, которая может быть замещена одним ,из указанных для остатка Ari заместителей, п-О-4, т и р каждый - целые числа 1-4 или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соединения общей формулы III или их соли подвергают взаимодействию с соединением IV или его солью Afj - С,„Н2,„ Т и - С,Н, - СН(Аг,Аг,) где Т и и - группа формулы V о-РЛ-(Н- 1111ЛпЛ2„н-1 Нн1 Н ИЛИ реакционноспособная этерифицироваиная в сложный эфир оксигруииа, и выделяют целевые продукты в виде свободного соединения или соли, в виде рацемата или оптически активного антииода.

Реферат

Формула